鎮(zhèn)痛藥物在宮頸癌患者治療中的合理應(yīng)用

劉青 黃立▲ 王硯 趙前思 左小明 何興鴻 李贊 衛(wèi)曉曉

1.湖北省荊門市中醫(yī)醫(yī)院藥劑科，湖北荊門448000；2.甘肅省白銀市第一人民醫(yī)院藥劑科，甘肅白銀730900

鎮(zhèn)痛藥物在宮頸癌患者治療中的合理應(yīng)用

劉青1黃立1▲王硯1趙前思1左小明1何興鴻1李贊1衛(wèi)曉曉2

1.湖北省荊門市中醫(yī)醫(yī)院藥劑科，湖北荊門448000；2.甘肅省白銀市第一人民醫(yī)院藥劑科，甘肅白銀730900

為了探討臨床藥師在宮頸癌患者止痛治療中的作用，本課題組通過參與1例宮頸癌患者阿片類止痛藥物劑量滴定方案的制訂與調(diào)整，為患者提供個(gè)體化的藥學(xué)服務(wù)。通過干預(yù)患者的止痛藥物治療，患者疼痛得到有效控制，不良反應(yīng)有效緩解，降低了藥品費(fèi)用，提高了用藥依從性，從而為深入臨床直接為癌痛患者提供個(gè)體化的藥學(xué)服務(wù)，保證患者的用藥安全，提供有力保障。

癌痛藥物；規(guī)范化治療；臨床藥師；合理用藥

疼痛是宮頸癌晚期（Ⅱb或Ⅳ期）患者最常見并且最難以忍受的癥狀之一，70%～90%的癌痛患者未得到有效控制［1］。世界衛(wèi)生組織確立的癌痛指南雖然已經(jīng)被廣泛接受［2-3］，但是癌痛的處理遠(yuǎn)比“癌痛三階梯治療”建議復(fù)雜得多，合理應(yīng)用麻醉性鎮(zhèn)痛劑可以確切提高止痛療效［4］，而臨床藥師在治療過程中的參與程度對(duì)治療結(jié)果會(huì)產(chǎn)生怎樣的作用，本文就臨床藥師參與湖北省荊門市中醫(yī)醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）1例宮頸癌癌痛患者的治療實(shí)踐，探討臨床藥師在癌痛規(guī)范化治療中的作用。

1 病例資料

患者女，56歲，因“宮頸癌根治術(shù)后25 d”于2015年6月25日入住我院。入院前1個(gè)月患者因陰道有淡黃色液體流出、無(wú)異味，伴左下腹墜痛等不適，于2015年5月30日行宮頸癌根治術(shù)。術(shù)后第14天行順鉑85 mg+多西他賽85 mg靜脈滴注，化療1個(gè)療程?；熀笕杂懈雇?，給予鎮(zhèn)痛治療：鹽酸嗎啡緩釋片30 mg口服，每12小時(shí)1次，皮下注射鹽酸嗎啡注射液10mg。入院前疼痛加重1周，且進(jìn)食后加重，伴惡心、嘔吐。入院查體：體溫36.3℃，脈搏78次/min，呼吸20次/min，血壓100/70 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），腹壁見一長(zhǎng)約15 cm的縱行手術(shù)瘢痕。臨床診斷：宮頸癌綜合治療后晚期，多發(fā)轉(zhuǎn)移。疼痛數(shù)字評(píng)分法（Numerica1rating sca1e，NRS）評(píng)分3分。

患者為宮頸惡性腫瘤，行宮頸癌根治術(shù)及術(shù)后化療1個(gè)療程后，因腹痛給予鎮(zhèn)痛治療，入院前1周疼痛加重，考慮腫瘤直接侵犯壓迫局部組織，腫瘤轉(zhuǎn)移累及骨等組織所致。患者入院時(shí)NRS評(píng)分3分，繼續(xù)口服鹽酸嗎啡緩釋片、嗎啡注射液皮下注射緩解疼痛。入院第3天患者仍有嘔吐、惡心，出現(xiàn)抑郁、焦慮，右后腰部突出部位周圍麻木樣痛、灼痛等，無(wú)腹脹、便秘，NRS評(píng)分4分，給予甲氧氯普胺片止吐，10 mg餐前30 min口服，3次/d；舒樂安定片1 mg口服緩解焦慮癥狀，每晚1次；給予乳果糖、莫沙必利口服預(yù)防腹脹、便秘等不良反應(yīng)。調(diào)整用藥方案后患者疼痛有所緩解。入院第6天，嘔吐癥狀減輕，NRS評(píng)分4分，停用鹽酸嗎啡緩釋片，改鹽酸嗎啡注射液皮下注射10mg，每6小時(shí)1次。入院第12天，患者疼痛加重，NRS評(píng)分8分，仍伴有抑郁、焦慮，臨床藥師建議停用鹽酸嗎啡緩釋片，改鹽酸羥考酮緩釋片20 mg口服，每12小時(shí)1次，停用舒樂安定片，給予卡馬西平片0.1 g口服，3次/d；雙氯芬酸鈉緩釋膠囊50 mg口服輔助止痛，每12小時(shí)1次；昂丹司瓊注射液8 mg靜脈滴注用于止吐，1次/d。醫(yī)師采納意見，用藥1 h后患者NRS評(píng)分3分。入院第15天，患者疼痛再次加重，NRS評(píng)分8分，伴明顯的惡心、嘔吐，胸椎核磁提示有骨轉(zhuǎn)移。臨床藥師建議使用唑來(lái)膦酸緩解骨痛，醫(yī)師考慮到患者經(jīng)濟(jì)原因，認(rèn)為可暫時(shí)不用，再次調(diào)整止痛方案：增加鹽酸羥考酮單次劑量至40 mg，每12小時(shí)1次，1 h后NRS評(píng)分3分。入院第19天，患者凌晨1點(diǎn)服用鹽酸羥考酮緩釋片40 mg后1 h出現(xiàn)明顯腹痛、腰背部疼痛，伴惡心、嘔吐，吐出胃內(nèi)容物約100mL，即時(shí)給予消旋山莨菪堿注射液10 mg皮下注射解痙治療，患者疼痛有所減輕。2 h后再次出現(xiàn)腹痛難忍，予鹽酸嗎啡注射液10mg皮下注射，疼痛緩解。臨床藥師詢問患者服藥情況后得知，患者未按時(shí)服用止痛藥物，囑患者按時(shí)服藥。入院第20天，患者疼痛部位及性質(zhì)較前無(wú)明顯變化，NRS評(píng)分8分，臨床藥師建議再次調(diào)整止痛方案：增加鹽酸羥考酮緩釋片單次劑量至50mg口服，每12小時(shí)1次，給藥1 h后NRS評(píng)分3分。入院第23天，患者述腹部及腰部仍疼痛不適，惡心、嘔吐癥狀較前緩解，NRS評(píng)分5分，給予調(diào)整止痛方案：鹽酸羥考酮緩釋片30 mg口服，每8小時(shí)1次，1 h后NRS評(píng)分3分。入院第24天NRS評(píng)分2分，疼痛控制可。下午出現(xiàn)暴發(fā)性疼痛1次，給予鹽酸嗎啡片5mg即刻口服，1 h后NRS評(píng)分2分，疼痛控制可。入院第26天患者情況良好，疼痛得到控制，予出院。

2 分析與討論

2.1 臨床藥師參與阿片類藥物劑量的確定

2.1.1 患者入院時(shí)阿片類藥物劑量的確定患者入院前連續(xù)1周服用鹽酸嗎啡緩釋片，日劑量為60 mg/d，入院時(shí)NRS評(píng)分為3分，提示疼痛控制良好。根據(jù)《2010年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）成人癌痛臨床實(shí)踐指南》（以下簡(jiǎn)稱“NCCN指南”）以及美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局的規(guī)定，服用口服嗎啡60 mg/d或等效劑量其他阿片類藥物持續(xù)1周或更長(zhǎng)時(shí)間的患者為阿片類藥物耐受患者［5］，則該患者為阿片類藥物耐受患者。對(duì)于此類患者根據(jù)NCCN指南，疼痛評(píng)分降至1～3分時(shí)，可按照當(dāng)前有效劑量按需給藥［5］，因此該患者繼續(xù)入院時(shí)的給藥方案是合理的。另根據(jù)癌癥的三階梯疼痛治療方案，對(duì)于伴有失眠或焦慮聯(lián)用抗焦慮藥，可加用非阿片類鎮(zhèn)痛藥、輔助藥物［5］，則給予舒樂安定緩解患者的焦慮狀態(tài)，對(duì)疼痛的控制有利。

2.1.2 第1次鎮(zhèn)痛藥物治療方案調(diào)整患者入院第6天，嘔吐癥狀減輕，鎮(zhèn)痛效果良好，此時(shí)NRS評(píng)分為4分，因患者入院后持續(xù)惡心、嘔吐，要求減少口服藥物的使用，故停用鹽酸嗎啡緩釋片，增加鹽酸嗎啡注射液的用藥頻次。根據(jù)NCCN指南對(duì)阿片類藥物耐受患者的疼痛處理規(guī)范，該患者的疼痛評(píng)分降至4～6分，可重復(fù)給予相同的劑量［5］，計(jì)算患者使用的阿片類藥物總量相當(dāng)于口服嗎啡120 mg/d，經(jīng)過換算重復(fù)相同劑量需要增加嗎啡注射液皮下注射頻次為每6小時(shí)1次。

2.1.3 第2次鎮(zhèn)痛藥物治療方案調(diào)整患者入院第12天疼痛加重，NRS評(píng)分8分，疼痛評(píng)分增高，根據(jù)NCCN指南對(duì)阿片類藥物耐受患者的疼痛處理規(guī)范，此時(shí)應(yīng)增加劑量50%～100%［5］，故在皮下注射鹽酸嗎啡注射液10 mg，每6小時(shí)1次的情況下，應(yīng)加用鹽酸嗎啡緩釋片60mg/d。臨床藥師認(rèn)為，患者一直存在抑郁、焦慮的癥狀，考慮有神經(jīng)病理性的疼痛，嗎啡主要作用于阿片μ受體，而羥考酮對(duì)阿片κ受體的作用更強(qiáng)，κ受體與內(nèi)臟傷害感受性疼痛相關(guān)，因此羥考酮對(duì)內(nèi)臟傷害感受性疼痛的療效優(yōu)于其他阿片類藥物［6-7］。并且有文獻(xiàn)指出羥考酮緩釋片成分可使93.6%的患者在服藥后1 h內(nèi)控制疼痛［8］，顯示出很好的鎮(zhèn)痛效果。因此，臨床藥師建議使用鹽酸羥考酮緩釋片替代鹽酸嗎啡緩釋片，醫(yī)師采納此次建議。根據(jù)兩者之間的換算關(guān)系，鹽酸嗎啡緩釋片：鹽酸羥考酮緩釋片=2：1，確定調(diào)整用藥方案為鹽酸嗎啡注射液10mg，每6小時(shí)1次，聯(lián)用鹽酸羥考酮緩釋片20 mg，每12小時(shí)1次。NCCN指南中指出輔助鎮(zhèn)痛藥可用于輔助治療骨痛、神經(jīng)病理性疼痛、內(nèi)臟痛，可減少阿片類藥物的全身給藥量，對(duì)于阿片類藥物耐藥的神經(jīng)病理性疼痛尤為重要［5，7］。該患者為阿片類藥物耐受者，且考慮有神經(jīng)病理性疼痛，因此根據(jù)NCCN指南臨床藥師建議加用輔助用藥如抗驚厥藥物卡馬西平0.1 g口服，3次/d，非甾體類抗炎藥雙氯芬酸鈉緩釋膠囊50mg口服，每12小時(shí)1次，加強(qiáng)對(duì)神經(jīng)病理性疼痛的鎮(zhèn)痛作用。醫(yī)生采納意見，1 h后NRS評(píng)分3分，說明該鎮(zhèn)痛方案有效，24 h可按該劑量按需給藥。

2.1.4 第3次鎮(zhèn)痛藥物治療方案調(diào)整入院第15天患者疼痛再次加重，NRS評(píng)分8分，惡心、嘔吐明顯，胸椎核磁共振檢查提示有骨轉(zhuǎn)移，臨床藥師建議使用唑來(lái)膦酸緩解骨痛。美國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)ASCO推薦為治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移疼痛的藥物治療的一線藥物為唑來(lái)膦酸。唑來(lái)膦酸是一種特異性地作用于骨的雙膦酸化合物，是第三代膦酸鹽，它能抑制因破骨活性增加而導(dǎo)致的骨吸收，其對(duì)骨組織的選擇性作用依賴于其對(duì)礦化骨的高親和性，抗骨吸收活性是伊班膦酸鈉的44倍，帕米磷酸鈉的850倍，且使用劑量更小，給藥更方便，不良反應(yīng)少［9］。鑒于唑來(lái)膦酸較為昂貴，醫(yī)師未采納該意見。因此再次根據(jù)NCCN指南對(duì)阿片類藥物耐受患者的疼痛處理規(guī)范調(diào)整藥物劑量，此時(shí)疼痛評(píng)分≥7分，劑量可增加50%～100%［5］，給予鹽酸羥考酮緩釋片40mg口服，每12小時(shí)1次，并給予輔助鎮(zhèn)痛藥物卡馬西平、雙氯芬酸鈉等，增加鎮(zhèn)痛效果，1 h后NRS評(píng)分3分，鎮(zhèn)痛有效。

2.1.5 第4次鎮(zhèn)痛藥物治療方案調(diào)整入院第20天患者疼痛再次加重，NRS評(píng)分升至8分，且前一天出現(xiàn)爆發(fā)性疼痛且超過2次。根據(jù)NCCN指南每次爆發(fā)性疼痛以日劑量的10%處理［5，10-11］，得出應(yīng)給予鹽酸羥考酮緩釋片50 mg口服，每8小時(shí)1次。臨床藥師認(rèn)為爆發(fā)性疼痛指阿片鎮(zhèn)痛治療按時(shí)給藥，甚至增加阿片緩釋片的用藥劑量，也不能控制突發(fā)性疼痛［12］，鹽酸羥考酮緩釋片單次劑量過大會(huì)加重患者的惡心、嘔吐等不良反應(yīng)，且患者同時(shí)在使用卡馬西平、雙氯芬酸等藥物輔助鎮(zhèn)痛，可暫時(shí)給予鹽酸羥考酮緩釋片50mg口服，每12小時(shí)1次，觀察鎮(zhèn)痛效果后再做劑量調(diào)整。醫(yī)師采納臨床藥師意見，臨床藥師于給藥后1 h做NRS評(píng)分為3分，說明此時(shí)鹽酸羥考酮的劑量可控制患者的疼痛，無(wú)需繼續(xù)加量。

2.2 阿片類藥物不良反應(yīng)的處理與監(jiān)護(hù)

NCCN指南中指出，對(duì)于既往使用阿片類藥物出現(xiàn)惡心的患者，強(qiáng)烈推薦預(yù)防性使用止吐藥物［5］。該患者發(fā)病后一直存在惡心的癥狀，入院后給予甲氧氯普胺片對(duì)癥治療，但效果欠佳。NCCN指南提出如果使用甲氧氯普胺片惡心無(wú)好轉(zhuǎn)，應(yīng)按時(shí)給止吐藥，考慮加用5-羥色胺拮抗劑［5］，所以建議醫(yī)師加用5-羥色胺拮抗劑昂丹司瓊，加強(qiáng)對(duì)阿片類藥物不良反應(yīng)的對(duì)抗。便秘是長(zhǎng)期服用阿片類藥物最常見且長(zhǎng)期存在的不良反應(yīng)［10-13］，不宜耐受［10］。阿片類藥物其他的不良反應(yīng)均會(huì)隨著時(shí)間逐漸減輕，而便秘的不良反應(yīng)會(huì)一直存在，其重點(diǎn)在于預(yù)防［14］，臨床藥師提醒醫(yī)師預(yù)防性給予止瀉藥，可顯著降低阿片類藥物導(dǎo)致便秘的發(fā)生率［14］，如乳果糖、麻仁丸、番瀉葉、聚乙二醇等，也可配合胃腸動(dòng)力藥如多潘立酮、莫沙必利等。該患者入院時(shí)即開始預(yù)防性給予口服乳果糖、莫沙必利符合NCCN指南推薦。有文獻(xiàn)報(bào)道，慢性疼痛患者接受用藥教育后，疼痛評(píng)分平均降低0.5分，不良反應(yīng)的發(fā)生降低50%［15］。在整個(gè)治療過程中臨床藥師與患者進(jìn)行多次的溝通交流，囑患者在按時(shí)服用鎮(zhèn)痛藥物的同時(shí)遵照醫(yī)囑服用輔助用藥，以減少不良反應(yīng)的發(fā)生，并囑咐患者維持足夠的液體攝入，多飲水，高膳食纖維飲食，身體狀況允許的情況下適當(dāng)鍛煉，有效地防止和減輕了便秘的發(fā)生，患者的治療依從性有了明顯提高?？梢?，臨床藥師對(duì)癌痛患者及其家屬進(jìn)行阿片類藥物的用藥教育可推動(dòng)癌痛的有效治療［16］。

3 小結(jié)

慢性癌痛是可以控制的［4］，在癌痛的藥物治療中遵守WHO的三階梯止痛原則，可以確切提高止痛療效。強(qiáng)阿片類藥物止痛時(shí)，需分兩個(gè)階段：開始止痛治療時(shí)，應(yīng)先選擇使用即釋型阿片類藥物，按時(shí)給藥，爭(zhēng)取在較短時(shí)間內(nèi)控制疼痛，該階段多被稱為阿片類藥物的“短效滴定階段”；一旦疼痛控制滿意，每日所需止痛劑量相對(duì)穩(wěn)定時(shí)，應(yīng)及早換用控、緩釋劑型，以方便患者，該階段也稱“長(zhǎng)效維持階段”。癌痛病因復(fù)雜，病情不斷變化，所以在選擇控、緩釋劑型時(shí)，考慮到方便患者的同時(shí)應(yīng)盡量選擇作用時(shí)間相對(duì)較短的控、緩釋劑型藥物，以便及時(shí)調(diào)整止痛藥物劑量［17］。

癌性神經(jīng)病理性疼痛的治療：其治療依據(jù)多源于非癌性神經(jīng)痛的研究結(jié)果，各指南明確推薦治療癌性神經(jīng)病理性疼痛的一線治療藥物包括：阿片類藥物、抗驚厥類藥物、抗抑郁藥物、局部止痛劑（如利多卡因貼劑、辣椒素等）。與非癌性神經(jīng)痛有所區(qū)別的是，多數(shù)指南均把阿片類藥物列為癌性神經(jīng)病理性疼痛的一線治療藥物，主要是考慮到癌性神經(jīng)病理性疼痛程度多比非癌性神經(jīng)痛重、可能同時(shí)合并其他機(jī)制的疼痛等。使用上述非阿片類藥物止痛時(shí)，同樣應(yīng)逐漸調(diào)整劑量，以達(dá)到最佳止痛效果［17-19］。

數(shù)據(jù)支持強(qiáng)證據(jù)級(jí)別推薦［20］：當(dāng)阿片類藥物治療不能完全控制癌性神經(jīng)病理性疼痛時(shí)，應(yīng)考慮聯(lián)合阿米替林或加巴噴丁聯(lián)合治療，雖然容易增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)，但可以通過藥物的緩慢滴定來(lái)控制。

癌性爆發(fā)痛的藥物治療目前尚無(wú)明確標(biāo)準(zhǔn)，但可以根據(jù)癌痛三階梯止痛原則和NCCN指南對(duì)基礎(chǔ)疼痛進(jìn)行規(guī)范治療后出現(xiàn)癌性爆發(fā)痛，則在基礎(chǔ)上再進(jìn)行解救治療。阿片類藥物是癌性爆發(fā)痛應(yīng)用最多的解救藥物，尤以口服即釋阿片制劑的使用最為普遍。雖然非阿片類藥物和輔助藥物廣泛應(yīng)用于爆發(fā)痛的解救治療，但其釋放慢、起效時(shí)間長(zhǎng)、劑量限制，臨床使用受到限制。該患者為宮頸癌綜合治療后晚期，多發(fā)轉(zhuǎn)移。入院前口服鹽酸嗎啡緩釋片疼痛控制差，入院后經(jīng)過阿片類止痛藥物劑量滴定方案的制訂與調(diào)整使用鹽酸羥考酮緩釋片，又經(jīng)多次爆發(fā)痛、4次滴定方案的制訂與調(diào)整，疼痛控制良好?；仡櫿麄€(gè)治療過程，發(fā)現(xiàn)癌痛相關(guān)知識(shí)缺乏是影響癌痛控制的重要因素之一［21］。患者對(duì)癌痛及阿片類鎮(zhèn)痛藥沒有足夠的認(rèn)識(shí)，對(duì)疼痛治療存在顧慮，導(dǎo)致其治療的依從性下降，開展患者教育是提高依從性的重要手段［18］。臨床藥師在癌痛管理中最基本、最重要的職責(zé)是提供專業(yè)化的鎮(zhèn)痛藥建議，參與制訂個(gè)體化的鎮(zhèn)痛方案，發(fā)現(xiàn)潛在的用藥風(fēng)險(xiǎn)和避免用藥錯(cuò)誤［22］。實(shí)踐表明，由臨床藥師承擔(dān)患者教育工作，有利于充分發(fā)揮藥師的專業(yè)優(yōu)勢(shì)，為患者提供最佳的藥學(xué)支持；便于藥師與患者之間建立直接聯(lián)系，提高藥學(xué)干預(yù)的成功率［23］。臨床藥師要充分了解患者的病史、用藥方案、治療效果、不良反應(yīng)以及依從性等情況，溝通起來(lái)才能有的放矢［24］，通過干預(yù)患者的止痛藥物治療，對(duì)不良反應(yīng)的處理與監(jiān)護(hù)，患者疼痛得到有效控制，不良反應(yīng)有效緩解，降低了藥品費(fèi)用，提高了患者用藥依從性，保證了患者的用藥安全，體現(xiàn)了臨床藥師在治療過程中的價(jià)值。

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Reasonable app lication of analgesic drugs in patientsw ith cervical cancer

LIUQing1HUANG LI1▲WANG Yan1ZHAOQiansi1ZUO Xiaoming1HE Xinghong1LIZan1WEIXiaoxiao2
1.Department of Pharmacy，Jingmen Traditiona1Chinese Medicine Hospita1，Hubei Province，Jingmen 448000，China；
2.Department of Pharmacy，the First Peop1e's Hospita1of Baiyin City，Gansu Province，Baiyin 730900，China

In order to investigate the c1inica1 pharmacists in the treatment of cervica1 cancer，individua1ized pharmaceutica1care for patients been carried out in 1 case of cervica1cancer patientswith opioid ana1gesic drug dose titration so1ution design and adjusted.Through the c1inica1pharmacists by intervening in the patient's pain medication，the pain has been effective1y contro11ed，the adverse reactions have re1ieved，the drug expense has reduced，themedication comp1iance has increased.The research has provided individua1ized pharmaceutica1care，ensured the drug safety and provided a strong guarantee of cancer patients.

Ana1gesic drugs；Standardized treatment；C1inica1pharmacists；Reasonab1e administration

R979.1

A

1673-7210（2016）07（a）-0064-04

2016-04-01本文編輯：任念）

（本欄目主編：王庚）

湖北省荊門市科技引導(dǎo)性項(xiàng)目（YDKY2015021）。

▲通訊作者