• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    非磺酰脲類促胰島素分泌劑那格列奈的研究進(jìn)展

    2016-02-17 07:21:18朱余兵陶宜富南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)藥學(xué)部江蘇南京0006南京市藥品集中采購(gòu)?fù)泄苤行?/span>江蘇南京0006
    關(guān)鍵詞:多態(tài)性胰島素血糖

    朱余兵 陶宜富.南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī):藥學(xué)部,江蘇南京0006;.南京市藥品集中采購(gòu)?fù)泄苤行?,江蘇南京0006

    非磺酰脲類促胰島素分泌劑那格列奈的研究進(jìn)展

    朱余兵1陶宜富2
    1.南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī):藥學(xué)部,江蘇南京210006;2.南京市藥品集中采購(gòu)?fù)泄苤行?,江蘇南京210006

    那格列奈為口服非磺酰脲類促胰島素分泌劑,具有起效快、作用短的特點(diǎn),可模擬生理性早時(shí)相胰島素分泌,有效控制餐后高血糖,避免高胰島素血癥引起的低血糖傾向,同時(shí)胃腸道不良反應(yīng)輕,對(duì)體重幾無影響。本文就近幾年國(guó)內(nèi)外對(duì)那格列奈作用機(jī)制、藥動(dòng)及藥效學(xué)、臨床療效、影響個(gè)體藥動(dòng)藥效學(xué)差異的遺傳因素(藥物基因組學(xué))、改善其水溶性差、作用時(shí)效短等不足的新劑型研發(fā)等方面進(jìn)展進(jìn)行綜述,以期為臨床更加合理、安全地使用那格列奈提供借鑒。

    那格列奈;藥動(dòng)學(xué);藥效學(xué);藥物基因組學(xué);新劑型

    [Avsteact]Nateglinide,a nonsulphonylurea insulin secretagogue,has the characteristics of rapid onset and short efficacy,which can simulate physiologic early phase insulin secretion,control postprandial hyperglycemia effectively,avoid tendency of hypoglycaemia caused by hyperinsulinemia,and the gastrointestinal side effects are light,the body weight is almost stable.In this article,current researches of Nateglinide onmechanisms,pharmacokinetics,pharmacodynamics,clinical effects,genetic factor affecting the differences of individual pharmacokinetics and pharmacodynamics(pharmacogenomics)and new dosage forms for improving poor water solubility,short valid time are well discussed,in order to provide reference for clinical application of Nateglinidemore reasonably and safely.

    [Key woeds]Nateglinide;Pharmacokinetics;Pharmacodynamics;Pharmacogenomics;New dosage forms

    據(jù)2014年國(guó)際糖尿病聯(lián)盟統(tǒng)計(jì),世界糖尿病患者數(shù)量已達(dá)3.87億例,較去年增加了500萬例,其中我國(guó)患者最多,約為9625萬例,糖尿病已成為嚴(yán)重威脅人類健康的公共衛(wèi)生問題,其中2型糖尿病占糖尿病患者的90%以上,由胰島B細(xì)胞分泌胰島素不足或靶細(xì)胞對(duì)胰島素不敏感(胰島素抵抗)所致。中國(guó)2型糖尿病患者以餐后血糖升高為主,而胰島素早時(shí)相分泌缺陷是導(dǎo)致餐后血糖升高的重要原因[1]。那格列奈(Nateglinide)為非磺酰脲類促胰島素分泌劑,具有保護(hù)胰島B細(xì)胞功能、促進(jìn)早時(shí)相胰島素分泌、降低餐后血糖的作用,它克服了傳統(tǒng)2型糖尿病藥物會(huì)導(dǎo)致低血糖、乳酸中毒、胃腸道不良反應(yīng)等缺點(diǎn),為治療2型糖尿病提供更好的選擇。本文綜述了那格列奈的作用機(jī)制、藥動(dòng)和藥效學(xué)特征、臨床療效、藥物基因組學(xué)和新劑型研究等方面的進(jìn)展,以期為臨床更加合理、安全地使用那格列奈提供借鑒。

    1 那格列奈的作用機(jī)制

    那格列奈為苯丙氨酸衍生物,可直接作用于胰島B細(xì)胞,競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合細(xì)胞膜上的磺酰脲受體,使ATP敏感性K+通道關(guān)閉,導(dǎo)致細(xì)胞除極而激活電壓依賴性的L型Ca2+通道,促使Ca2+內(nèi)流,從而刺激胰島素快速分泌[2]。那格列奈為葡萄糖依賴性促胰島素分泌劑,可模擬生理性早時(shí)相胰島素分泌,餐前服用那格列奈,可快速促進(jìn)胰島素分泌,有效控制餐后高血糖,而空腹?fàn)顟B(tài)下服用,胰島素和葡萄糖水平僅發(fā)生輕微變化[3]。那格列奈促胰島素分泌作用具有“快開”和“快閉”的特點(diǎn)。“快開”作用即那格列奈可有效增強(qiáng)早時(shí)相胰島素分泌,而“快閉”作用不會(huì)導(dǎo)致基礎(chǔ)或第2相胰島素分泌升高,能夠預(yù)防高胰島素血癥引起的低血糖傾向。因此那格列奈具有起效快、作用時(shí)間短的特點(diǎn)。

    2 那格列奈的藥動(dòng)學(xué)特征

    那格列奈口服后可被小腸幾乎完全且快速吸收(≥90%),平均生物利用度約72%,存在一定首過效應(yīng)。血藥濃度隨給藥劑量(30~180 mg)呈比例性增加,峰濃度通常出現(xiàn)在服藥后的1 h內(nèi)。雖然餐后服用那格列奈對(duì)其吸收程度無影響,但會(huì)降低其吸收速度,表現(xiàn)為峰濃度降低和達(dá)峰時(shí)間延長(zhǎng)[4],因此推薦餐前服用那格列奈以獲得最大吸收速度。

    那格列奈在體內(nèi)主要以結(jié)合態(tài)形式存在,血漿蛋白結(jié)合率高達(dá)98%,高蛋白結(jié)合率限制了其在血漿外組織的分布,因此那格列奈穩(wěn)態(tài)分布容積較低。體外研究表明,那格列奈與許多藥物,如呋塞米、卡托普利、華法林、二甲雙胍等均無相互作用,合用這些藥物時(shí),無需調(diào)整給藥劑量。但CYP3A4酶抑制劑,如酮康唑和紅霉素可減弱那格列奈代謝,增加低血糖風(fēng)險(xiǎn),非甾體類抗炎藥、單胺氧化酶抑制劑也可能加重低血糖事件,CYP3A4誘導(dǎo)劑利福平可減弱那格列奈藥效[5],因此與這些藥物合用時(shí),應(yīng)注意調(diào)整劑量。

    那格列奈在肝臟中主要經(jīng)CYP2C9酶代謝,代謝物主要來自異丙基側(cè)鏈的羥化,產(chǎn)物幾乎無降糖活性,口服6 h內(nèi)那格列奈及其代謝產(chǎn)物就被徹底消除[6],8%~16%以原形在尿中排泄,大部分(約85%)代謝產(chǎn)物經(jīng)腎排泄,另有10%以糞便形式排泄。由于清除半衰期較短(約1.5 h),服用那格列奈后其原形及代謝產(chǎn)物在體內(nèi)均無明顯蓄積。

    3 那格列奈的藥效學(xué)特征

    那格列奈作用的組織特異性強(qiáng),對(duì)胰島B細(xì)胞K+通道的敏感性顯著高于對(duì)血管和心臟K+通道的敏感性,因此其干擾心臟功能的可能性較小[7]。一項(xiàng)中位隨訪時(shí)間長(zhǎng)達(dá)6.5年的研究證實(shí),那格列奈不會(huì)增加糖耐量受損患者的不良心血管事件,長(zhǎng)期使用那格列奈具有良好的心臟安全性[8]。

    那格列奈不但可以顯著降低2型糖尿病患者的餐后血糖和糖化血紅蛋白,還能提高胰島素敏感性,改善胰島素抵抗。Hazama[9]利用正糖高胰島素鉗夾實(shí)驗(yàn)考察那格列奈能否提高2型糖尿病患者的胰島素敏感性,結(jié)果表明2型糖尿病患者的M值(鉗夾使用最后半小時(shí)葡萄糖輸入速率的平均值)顯著低于正常受試者,但接受那格列奈治療1周后M值顯著上升,提示那格列奈可改善2型糖尿病患者的胰島素抵抗。

    2型糖尿病患者即使空腹三酰甘油水平正常,但餐后高血糖依然會(huì)增加冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。Mori等[10]報(bào)道,相比格列本脲,服用那格列奈可更明顯地降低餐后血脂水平,這種效應(yīng)與其抑制內(nèi)源性脂解、脂肪氧化和脂肪生成有關(guān)。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究將160例未曾用過降糖藥的中國(guó)2型糖尿病患者分為兩組,分別使用那格列奈和阿卡波糖,結(jié)果表明兩者均可有效降低血糖,但相比阿卡波糖,那格列奈能顯著減少游離脂肪酸的水平[11]。另外,那格列奈還可避免高血糖對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的損害,改善餐后內(nèi)皮功能障礙。Wang等[12]發(fā)現(xiàn)初診斷2型糖尿病的患者使用那格列奈治療4周后,一氧化氮、過氧化物歧化酶、血流介導(dǎo)的內(nèi)皮依賴的舒張功能等指標(biāo)顯著改善。Kataoka等[13]發(fā)現(xiàn)對(duì)早期糖尿病患者使用那格列奈1年,在有效控制血糖的同時(shí)可減少動(dòng)脈粥樣斑塊的形成,提示那格列奈可預(yù)防2型糖尿病患者動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。

    4 那格列奈的臨床療效

    我國(guó)2型糖尿病患者胰島B細(xì)胞功能減弱較胰島素敏感性下降更為明顯,新診斷的患者胰島素分泌功能隨空腹血糖升高而明顯惡化,中國(guó)患者宜選用可改善胰島分泌功能的藥物。那格列奈能恢復(fù)早時(shí)相胰島素分泌,不增加胰島B細(xì)胞負(fù)荷,低血糖發(fā)生頻率及程度均較磺酰脲類藥物輕[14],更適合中國(guó)2型糖尿病患者。

    Bellomo等[15]比較了每日三餐前服用120 mg那格列奈與早餐前服用5 mg格列本脲的降糖效果,結(jié)果表明那格列奈升胰島素和降血糖比格列本脲更迅速,餐后血糖控制更好。Zhou等[16]發(fā)現(xiàn),使用二甲雙胍且血糖控制不佳的2型糖尿病患者每日三餐前服用120mg那格列奈,12周后糖化血紅蛋白、空腹血糖及餐后2 h血糖均顯著下降。蔡曉凌等[17]對(duì)那格列奈在亞洲2型糖尿病患者中療效的薈萃分析顯示,在降低糖化血紅蛋白方面,那格列奈優(yōu)于α-糖苷酶抑制劑,與磺酰脲類相當(dāng)。衛(wèi)晉菲等[18]比較了瑞格列奈及那格列奈臨床療效及安全性,結(jié)果表明瑞格列奈降低患者空腹血糖及糖化血紅蛋白優(yōu)于那格列奈,但那格列奈發(fā)生低血糖及胃腸道不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)顯著低于瑞格列奈。吳曼等[19]對(duì)那格列奈及米格列奈療效的薈萃分析表明,兩者降糖效果、不良反應(yīng)的發(fā)生率均無顯著差異,且都能顯著提高胰島素敏感性,改善胰島B細(xì)胞功能。對(duì)那格列奈聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病療效及安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)表明,兩種藥物聯(lián)合使用對(duì)血糖的控制要優(yōu)于單用二甲雙胍或那格列奈,但低血糖及胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生率更高[20-21]。

    5 那格列奈的藥物基因組學(xué)

    目前研究表明,藥物代謝相關(guān)酶的基因多態(tài)性可影響那格列奈的藥動(dòng)及藥效學(xué)[22]。有機(jī)陰離子多肽轉(zhuǎn)運(yùn)體1B1(OATP1B1)是位于肝竇細(xì)胞膜上的一種攝入性轉(zhuǎn)運(yùn)體,血液中的那格列奈需由OATP1B1介導(dǎo)轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟[23],再經(jīng)CYP2C9和CYP2D6代謝消除,編碼OATP1B1的基因SLCO1B1,其多態(tài)性可影響OATP1B1的轉(zhuǎn)運(yùn)能力,進(jìn)而改變其底物的肝攝取量及血藥濃度。Zhang等[24]在中國(guó)健康人群中發(fā)現(xiàn),SLCO1B1c.521TC或SLCO1B1c.521CC型個(gè)體服用那格列奈后的半衰期、峰濃度和藥時(shí)曲線下面積均顯著高于SLCO1B1c.521TT型個(gè)體,但在Kalliokoski等[25]的研究中,SLCO1B1的基因多態(tài)性對(duì)那格列奈的肝攝入量并無顯著影響。

    除了轉(zhuǎn)運(yùn)體,代謝酶的基因多態(tài)性也可能導(dǎo)致那格列奈個(gè)體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)出現(xiàn)差異。Kirchheiner等[26]發(fā)現(xiàn),CYP2C9*3等位基因攜帶者服藥后那格列奈清除率顯著下降。一項(xiàng)群體藥動(dòng)/藥效學(xué)模型研究表明,CYP2C9*3*3型個(gè)體服用那格列奈出現(xiàn)低血糖的風(fēng)險(xiǎn)要略高于CYP2C9*1攜帶者,尤其是服藥量超過120mg時(shí),而CYP2C9*2等位基因和CYP2D6的多態(tài)性對(duì)那格列奈的清除率和其他藥動(dòng)參數(shù)無顯著影響。Cheng等[27]在中國(guó)健康男性中發(fā)現(xiàn),CYP2C9*1/*3-c. 521TT、CYP2C9*1/*1-c.521TC/CC和CYP2C9*1/*3-c. 521TC型攜帶者口服那格列奈后的藥時(shí)曲線下面積更高,總清除率更低,聯(lián)合考察CYP2C9*3等位基因和SLCO1B1c.521TC多態(tài)性可準(zhǔn)確預(yù)測(cè)那格列奈的藥時(shí)曲線下面積和總清除率。

    6 那格列奈的劑型研究

    那格列奈普通片劑存在作用時(shí)效短、異味、水溶性差等缺點(diǎn),因此研發(fā)新劑型有望改善普通片劑不足,提高生物利用度,延長(zhǎng)藥效[28]。

    那格列奈分散片可提高溶出度,縮短起效時(shí)間,更方便老人和兒童服用。程志等[29]對(duì)那格列奈分散片與進(jìn)口普通片的生物等效性研究結(jié)果表明,分散片的峰濃度略高于普通片,達(dá)峰時(shí)間顯著快于普通片,相對(duì)生物利用度高達(dá)94.7%。那格列奈由于水溶性差,釋放度顯著影響其在胃中的吸收,制備軟膠囊既可掩蓋異味,同時(shí)具有吸收快、穩(wěn)定性好、生物利用度高的特點(diǎn)。倪志偉等[30]通過制備那格列奈乳液軟膠囊改善了那格列奈的水溶性,他們以明膠甘油為囊材壓制軟膠囊,以pH 6.6磷酸鹽緩沖液為溶出介質(zhì),10min時(shí)溶出度可達(dá)90%以上,12個(gè)月后再次測(cè)定溶出效果仍不變。Makino等[31]以甲基丙烯酸共聚物為包衣材料,制得的緩釋片在pH 6.5時(shí)釋放70%,pH 6.8時(shí)釋放100%,多次給予犬那格列奈緩釋片,發(fā)現(xiàn)與給藥前相比,緩釋片可最大降低餐后血糖約78.7%,空腹血糖約73.9%。Kaleemuddin等[32]選用聚ε-聚己內(nèi)酯為載體材料,利用乳化蒸發(fā)法制備那格列奈緩釋高分子納米粒,可減少給藥頻率,降低不良反應(yīng),提高生物利用度。Vaghani等[33]制得的羧甲基殼聚糖為一種pH敏感型水凝膠,以其為載體制得的那格列奈結(jié)構(gòu)無變化,產(chǎn)率達(dá)82%,載藥率為75%,該水凝膠制劑可呈線性溶脹,pH 1.2時(shí)幾乎無溶脹,pH 6.8時(shí)迅速溶脹,pH 7.4時(shí)緩慢溶脹。

    7 小結(jié)

    2型糖尿病患者的早時(shí)相胰島素分泌不足或較為緩慢被認(rèn)為是造成餐后高血糖的主要原因??诜歉窳心慰赡M生理性早時(shí)相胰島素分泌,快速促進(jìn)胰島素釋放,有效控制餐后高血糖。在臨床應(yīng)用中,與其他降糖類藥物相比,那格列奈具有起效快、作用時(shí)間短、安全性高等特點(diǎn)。由于SLCO1B1基因的多態(tài)性可影響那格列奈的肝攝取量和血藥濃度,CYP2C9*3等位基因可影響那格列奈的藥動(dòng)學(xué)參數(shù),故聯(lián)合考察CYP2C9*3等位基因和SLCO1B1多態(tài)性可準(zhǔn)確預(yù)測(cè)那格列奈的藥時(shí)曲線下面積和總清除率,便于指導(dǎo)臨床個(gè)體化給藥。最后,那格列奈的新劑型研究可提高藥物溶出度、穩(wěn)定性和生物利用度,延長(zhǎng)那格列奈的降糖作用,為治療2型糖尿病帶來更廣闊的前景。

    [1]陳濤,田浩明.格列奈類藥物用于2型糖尿病患者的中國(guó)證據(jù)[J].藥物與臨床,2015,12(5):31-35.

    [2]Hu S,Wang S,F(xiàn)anelli B,et al.Pancereatic beta-cell K(ATP)channel activity and membrance-binding studies with nateglinide:a comparison with salfonylureas and repaglinide[J].JPharmacol Exp Ther,2000,293(2):444-452.

    [3]顧晨晨,徐朝暉,阮克鋒,等.2型糖尿病治療藥物那格列奈的研究進(jìn)展[J].中國(guó)新藥與臨床雜志,2014,33(2):81-85.

    [4]McLeod JF.Clinical pharmacokinetics of nateglinide:a rapidly absorbed,short-acting insulinotropic agent[J].Clin Pharmacokinet,2004,43(2):97-120.

    [5]Grunberger G.Quo vadis nateglinide?Ten-year perspective[J].Expert Opin Pharmacother,2011,12(13):2097-2106.

    [6]寧光,陳璐璐,陳名道,等.那格列奈臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志,2011,27(5):5a1-5a3.

    [7]Abdelmoneim AS,Hasenbank SE,Seubert JM,et al.Variations in tissue selectivity amongst insulin secretagogues:a systematic review[J].Diabetes Obes Metab,2012,14(2):130-138.

    [8]Group NS,Holman RR,Haffner SM,et al.Effect of nateglinide on the incidence of diabetes and cardiovascular events[J].New Engl JMed,2010,362(16):1463-1476.

    [9]Hazama Y,Matsuhisa M,Ohtoshi K,et al.Beneficial effects of nateglinide on insulin resistance in type 2 diabetes[J].Diabetes Res Clin Pract,2006,71(3):251-255.

    [10]Mori Y,Kuriyama G,Tajima N.Effects of nateglinide on the elevation of postprandial remnant-like particle triglyceride levels in Japanese patients with type 2 diabetes assessment by meal tolerance test[J].Endocrine,2004,25(3):203-206.

    [11]Ju-Ming L,Xiao-Hui G,Xiao-Feng L,et al.Effects of nateglinide on postprandial plasma glucose excursion and metabolism of lipids in Chinese patients with type 2 diabetes A 4-week,randomized,active-control,open-label,parallel-group,multicenter trial[J].CurrMed ResOpin,2012,2012:1-24

    [12]Wang L,Guo L,Zhang L,et al.Effects of glucose load and nateglinide intervention on endothelial function and oxidative stress[J].JDiabetes Res,2013,2013:849295.

    [13]Kataoka Y,Yasuda S,Miyamoto Y,et al.Effects of voglibose and nateglinide on glycemic status and coronary atherosclerosis in early-stage diabetic patients[J].Circ J,2012,76(3):712-720.

    [14]中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì).中國(guó)2型糖尿病防治指南(2013年版)[J].中華糖尿病雜志,2014,88(8):26-89.

    [15]Bellomo A,Stefanelu G,Lavola L,et al.Nateglinide provides tighter glycaemic control than glyburide in patients with type 2 diabetes with prevalent postprandiahyperglycaemia[J].DiabetMed,2011,28(5):560-566.

    [16]Zhou J,LiH,Zhang X,etal.Nateglinide and acarbose are comparably effective reducers of postprandial glycemic excursions in Chinese antihyperglycemic agent-naive subjectswith type 2 diabetes[J].Diabetes Technol Ther,2013,15(6):481-488.

    [17]蔡曉凌,羅櫻櫻,韓學(xué)堯,等.那格列奈在亞洲2型糖尿病患者中療效及安全性的薈萃分析[J].中國(guó)糖尿病雜志,2013,21(10):913-917.

    [18]衛(wèi)晉菲,周亮,張可,等.瑞格列奈和那格列奈治療2型糖尿病安全性的Meta分析[J].中國(guó)藥物應(yīng)用與監(jiān)測(cè),2014,11(6):340-345.

    [19]吳曼,馬建麗,劉皈陽(yáng),等.那格列奈治療2型糖尿病有效性與安全性的Meta分析[J].中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志,2014,14(8):984-990.

    [20]吳曼,馬建麗,王喆,等.那格列奈聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病療效和安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J].中國(guó)藥物應(yīng)用與監(jiān)測(cè),2015,12(1):5-8.

    [21]吳曼,馬建麗,王喆,等.那格列奈聯(lián)合二甲雙胍對(duì)比單用那格列奈治療2型糖尿病療效和安全性的Meta分析[J].中國(guó)藥房,2014,25(40):3756-3760.

    [22]Mian C,Cheng H,Weiping J.Pharmacogenomics of glinides[J].Pharmacogenomics,2015,16(1):45-60.

    [23]Klatt S,F(xiàn)romm MF,Kong J.The influence of oral antidiabetic drugs on cellular drug uptakemediated by hepatic OATP familymembers[J].Basic Clin Pharmacol Toxicol,2013,112(4):244-250.

    [24]Zhang W,He YJ,Han CT,et al.Effect of SLCO1B1 genetic polymorphism on the pharmacokinetics of nateglinide[J].Br JClin Pharmacol,2006,62(5):567-572.

    [25]Kalliokoski A,Neuvonen M,Neuvonen PJ,et al.Different effectsofSLCO1B1 polymorphism on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of repaglinide and nateglinide[J]. JClin Pharmacol,2008,48(3):311-321.

    [26]Kirchheiner J,Meineke I,Muller G,et al.Influence of CYP2C9 and CYP2D6 polymorphisms on the pharmacokineticsofnateglinide ingenotyped healthy volunteers[J]. Clin Pharmacokinet,2004,43(4):267-278.

    [27]Cheng Y,Wang G,Zhang W,et al.Effect of CYP2C9 and SLCO1B1 polymorphisms on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of nateglinide in healthy Chinese male volunteers[J].Eur JClin Pharmacol,2013,69(3):407-413.

    [28]任國(guó)飛.那格列奈新劑型研究進(jìn)展[J].中國(guó)藥業(yè),2014,23(16):127-128.

    [29]程志,于洋,胡玉欽,等.那格列奈分散片的人體生物等效性研究[J].中國(guó)藥業(yè),2012,21(15):24-26.

    [30]倪志偉,任培華,姜金曉.那格列奈納米濃乳液軟膠囊的研制[J].科技創(chuàng)新導(dǎo)報(bào),2012(2):7-8.

    [31]Makino C,Sakai H,Yabuki A.Nateglinide controlled release tablet containing compressionable enteric coated granules[J].Chem Pharm Bull,2010,58(9):1136-1141.

    [32]Kaleemuddin M,Srinivas P.Lyophilized oral sustained release polymeric nanoparticles of nateglinide[J].AAPS Pharm Sci Tech,2013,14(1):78-85.

    [33]Vaghani SS,Patel MM,Satish CS,et al.Synthesis and characterization of carboxymethyl chitosan hydrogel:application as pH-sensitive delivery for nateglinide[J]. Curr Drug Deliv,2012,9(6):628-636.

    Reseaech peogeess of Nateglinide acting as a nonsulphonylueea insulin seceetagogue

    ZHU Yubing1TAO Yifu2

    1.Department of Pharmacy,Nanjing First Hospital,Nanjing Medical University,Jiangsu Province,Nanjing 210006,China;2.the Centralized Procurement of Drugs Managed Center of Nanjing City,Jiangsu Province,Nanjing 210006,China

    R969.1;R977.1+5

    A

    1674-4721(2016)08(c)-0062-04

    2016-04-09本文編輯:張瑜杰)

    江蘇省藥學(xué)會(huì)百特生物藥學(xué)立項(xiàng)課題(百特009)。

    朱余兵(1974-),男,碩士,副主任藥師;研究方向:臨床藥理與醫(yī):藥學(xué)。

    陶宜富(1963-),男,碩士,主任藥師;研究方向:臨床藥學(xué)與藥事管理。

    猜你喜歡
    多態(tài)性胰島素血糖
    單核苷酸多態(tài)性與中醫(yī)證候相關(guān)性研究進(jìn)展
    細(xì)嚼慢咽,對(duì)減肥和控血糖有用么
    一吃餃子血糖就飆升,怎么辦?
    自己如何注射胰島素
    妊娠期血糖問題:輕視我后果嚴(yán)重!
    媽媽寶寶(2017年3期)2017-02-21 01:22:30
    豬的血糖與健康
    馬鈴薯cpDNA/mtDNA多態(tài)性的多重PCR檢測(cè)
    門冬胰島素30聯(lián)合二甲雙胍治療老年初診2型糖尿病療效觀察
    GlobalFiler~? PCR擴(kuò)增試劑盒驗(yàn)證及其STR遺傳多態(tài)性
    糖尿病的胰島素治療
    亚洲成人中文字幕在线播放| 色哟哟·www| 免费电影在线观看免费观看| av免费观看日本| av在线观看视频网站免费| 国产极品天堂在线| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区| av在线蜜桃| 午夜福利在线在线| 亚洲精品,欧美精品| 少妇丰满av| 丰满人妻一区二区三区视频av| 99热网站在线观看| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 精品午夜福利在线看| 欧美另类一区| 色播亚洲综合网| 乱系列少妇在线播放| 国产久久久一区二区三区| 97超碰精品成人国产| av.在线天堂| 亚洲国产精品专区欧美| videossex国产| 亚洲人成网站在线播| 国产精品99久久久久久久久| 五月伊人婷婷丁香| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 亚洲精品第二区| 午夜免费观看性视频| 麻豆久久精品国产亚洲av| 日本wwww免费看| 午夜亚洲福利在线播放| 国产亚洲av嫩草精品影院| 天天躁日日操中文字幕| 亚洲综合精品二区| 男人爽女人下面视频在线观看| 观看美女的网站| 91在线精品国自产拍蜜月| 国产精品久久视频播放| 久久久色成人| 欧美成人精品欧美一级黄| 日韩欧美国产在线观看| 韩国av在线不卡| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 搡老乐熟女国产| 中国国产av一级| 69av精品久久久久久| 国产黄色小视频在线观看| 国产欧美另类精品又又久久亚洲欧美| 亚洲精品色激情综合| 在线观看免费高清a一片| 国产精品蜜桃在线观看| 久久久久久久久久人人人人人人| 日日撸夜夜添| 禁无遮挡网站| 国产免费又黄又爽又色| 男女啪啪激烈高潮av片| 男女国产视频网站| 嘟嘟电影网在线观看| 欧美+日韩+精品| av播播在线观看一区| 成人漫画全彩无遮挡| 99热全是精品| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 国产黄频视频在线观看| 免费观看无遮挡的男女| 日韩欧美国产在线观看| 天堂中文最新版在线下载 | 国产三级在线视频| 青春草亚洲视频在线观看| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 亚洲精品一二三| 久久久午夜欧美精品| 丰满乱子伦码专区| 成人二区视频| 老司机影院毛片| 亚洲国产精品专区欧美| 国产精品熟女久久久久浪| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久 | 乱系列少妇在线播放| 成人午夜精彩视频在线观看| 日本与韩国留学比较| 深爱激情五月婷婷| 国产91av在线免费观看| 国产免费福利视频在线观看| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 水蜜桃什么品种好| 人人妻人人看人人澡| 日韩一本色道免费dvd| 男女国产视频网站| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 亚洲欧美日韩东京热| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 亚洲一区高清亚洲精品| 国产男女超爽视频在线观看| 久久久久久久久久黄片| 乱系列少妇在线播放| 在线播放无遮挡| 日本与韩国留学比较| 国产高清有码在线观看视频| 中文在线观看免费www的网站| 最近中文字幕2019免费版| 国产 亚洲一区二区三区 | 69av精品久久久久久| 久久精品国产亚洲av天美| 成人亚洲欧美一区二区av| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看 | 成年女人在线观看亚洲视频 | 亚洲精品色激情综合| 成人无遮挡网站| 免费少妇av软件| 中文天堂在线官网| 69人妻影院| 欧美成人午夜免费资源| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线 | 黄片无遮挡物在线观看| av国产久精品久网站免费入址| 极品少妇高潮喷水抽搐| 久久热精品热| 在线观看免费高清a一片| 国产大屁股一区二区在线视频| av.在线天堂| 国产精品三级大全| 亚洲国产成人一精品久久久| av.在线天堂| 亚洲国产欧美人成| 女人被狂操c到高潮| 国产成人精品福利久久| 久久久久久久久久黄片| 久久人人爽人人片av| 欧美人与善性xxx| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 一个人观看的视频www高清免费观看| 熟妇人妻不卡中文字幕| av.在线天堂| 色哟哟·www| 干丝袜人妻中文字幕| 黄色一级大片看看| 一边亲一边摸免费视频| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| 免费大片黄手机在线观看| 国产精品一及| 少妇人妻精品综合一区二区| 搞女人的毛片| 亚洲国产精品专区欧美| 三级国产精品片| 国产精品一区二区三区四区免费观看| 久久久久久久久久黄片| 国产亚洲一区二区精品| 免费观看在线日韩| 深爱激情五月婷婷| 久久久久久久亚洲中文字幕| 黄片无遮挡物在线观看| 好男人视频免费观看在线| 欧美97在线视频| 汤姆久久久久久久影院中文字幕 | 亚洲丝袜综合中文字幕| 国产极品天堂在线| 男插女下体视频免费在线播放| 一级爰片在线观看| 只有这里有精品99| 大片免费播放器 马上看| 国产色婷婷99| eeuss影院久久| 亚洲综合精品二区| 人人妻人人看人人澡| 亚洲国产精品sss在线观看| 一个人观看的视频www高清免费观看| 国产大屁股一区二区在线视频| 1000部很黄的大片| 在线观看免费高清a一片| 国产免费又黄又爽又色| 五月伊人婷婷丁香| 男人爽女人下面视频在线观看| 免费看不卡的av| 少妇丰满av| 一本一本综合久久| 亚洲在线观看片| 亚洲电影在线观看av| 亚洲精品视频女| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 免费观看的影片在线观看| 欧美 日韩 精品 国产| 色5月婷婷丁香| 神马国产精品三级电影在线观看| 亚洲精品乱久久久久久| 性插视频无遮挡在线免费观看| 久久精品久久久久久久性| 少妇的逼水好多| 日韩av不卡免费在线播放| 国产亚洲午夜精品一区二区久久 | 国产精品久久久久久精品电影小说 | 美女主播在线视频| 久久韩国三级中文字幕| 99热这里只有精品一区| 少妇高潮的动态图| 日韩不卡一区二区三区视频在线| 日本免费a在线| 国产单亲对白刺激| 尾随美女入室| 亚洲精品亚洲一区二区| 舔av片在线| 国产黄色视频一区二区在线观看| 免费黄频网站在线观看国产| h日本视频在线播放| 国产伦精品一区二区三区视频9| 免费观看无遮挡的男女| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 不卡视频在线观看欧美| 亚洲欧美日韩无卡精品| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 国产麻豆成人av免费视频| 免费观看精品视频网站| 亚洲av日韩在线播放| 亚洲18禁久久av| 能在线免费看毛片的网站| 观看免费一级毛片| 夫妻性生交免费视频一级片| 床上黄色一级片| 男人狂女人下面高潮的视频| 精品人妻偷拍中文字幕| 欧美成人a在线观看| 少妇的逼水好多| 免费av毛片视频| 久久精品夜色国产| 国产精品一区二区性色av| 搡老乐熟女国产| 国产v大片淫在线免费观看| www.av在线官网国产| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 久久人人爽人人爽人人片va| 免费观看的影片在线观看| 在线观看人妻少妇| 插逼视频在线观看| 国产成年人精品一区二区| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 亚洲天堂国产精品一区在线| 成人亚洲欧美一区二区av| 日韩欧美三级三区| 丰满少妇做爰视频| 直男gayav资源| 亚洲欧美一区二区三区黑人 | 亚洲欧美精品专区久久| 亚洲av一区综合| 国产91av在线免费观看| 亚洲成人av在线免费| 国产精品一及| 国产精品久久久久久av不卡| 国产大屁股一区二区在线视频| 国产有黄有色有爽视频| 国产精品一及| 免费观看的影片在线观看| 成人一区二区视频在线观看| 永久免费av网站大全| 男女边吃奶边做爰视频| 最近2019中文字幕mv第一页| 日韩成人伦理影院| 黄片无遮挡物在线观看| 卡戴珊不雅视频在线播放| 亚洲天堂国产精品一区在线| 国产有黄有色有爽视频| 国产精品一区二区三区四区久久| 国产老妇伦熟女老妇高清| 中文资源天堂在线| av国产免费在线观看| 一二三四中文在线观看免费高清| 男人狂女人下面高潮的视频| 国产av码专区亚洲av| 国产成人免费观看mmmm| 亚洲美女搞黄在线观看| 美女主播在线视频| 久久草成人影院| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 国产成人精品一,二区| 日韩伦理黄色片| 国产亚洲一区二区精品| 国产精品综合久久久久久久免费| 插阴视频在线观看视频| 免费av不卡在线播放| 深爱激情五月婷婷| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 亚洲精品一区蜜桃| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 一区二区三区乱码不卡18| 看免费成人av毛片| 免费观看性生交大片5| 人人妻人人看人人澡| 日韩大片免费观看网站| 亚洲国产精品国产精品| 日韩制服骚丝袜av| 亚洲久久久久久中文字幕| 国产一区二区三区av在线| 欧美xxxx性猛交bbbb| 欧美三级亚洲精品| 国模一区二区三区四区视频| 国产又色又爽无遮挡免| 国国产精品蜜臀av免费| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 99热网站在线观看| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 少妇丰满av| 啦啦啦啦在线视频资源| 亚洲欧美精品专区久久| 成人鲁丝片一二三区免费| 午夜福利高清视频| 亚洲精品国产av成人精品| 国产白丝娇喘喷水9色精品| av在线天堂中文字幕| 亚洲人成网站高清观看| 国产成人91sexporn| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 国产极品天堂在线| 乱系列少妇在线播放| 亚洲欧美一区二区三区黑人 | 精品一区二区三卡| 三级国产精品欧美在线观看| 欧美另类一区| 亚洲图色成人| 精品人妻偷拍中文字幕| 69人妻影院| 特大巨黑吊av在线直播| 日韩,欧美,国产一区二区三区| av免费观看日本| 国产乱来视频区| 日韩人妻高清精品专区| 97精品久久久久久久久久精品| 天堂中文最新版在线下载 | 国模一区二区三区四区视频| 久久久久久久久久人人人人人人| 在线观看免费高清a一片| 亚洲欧美日韩东京热| 搡老乐熟女国产| 波多野结衣巨乳人妻| 亚洲精品色激情综合| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 91aial.com中文字幕在线观看| 亚洲欧美一区二区三区国产| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 亚洲成人久久爱视频| 亚洲电影在线观看av| 国产精品久久久久久av不卡| 女人久久www免费人成看片| 两个人视频免费观看高清| 中国美白少妇内射xxxbb| 淫秽高清视频在线观看| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 国产精品三级大全| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 男女国产视频网站| 尾随美女入室| 免费观看性生交大片5| 一个人看视频在线观看www免费| 激情五月婷婷亚洲| 中国美白少妇内射xxxbb| 舔av片在线| 日韩欧美一区视频在线观看 | 久久这里有精品视频免费| 五月玫瑰六月丁香| 久久久a久久爽久久v久久| 我的女老师完整版在线观看| 久久久a久久爽久久v久久| 日韩大片免费观看网站| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 久久久久久伊人网av| 国产乱人偷精品视频| 亚洲怡红院男人天堂| 丝瓜视频免费看黄片| 久久这里只有精品中国| av线在线观看网站| 美女国产视频在线观看| 男女那种视频在线观看| 久久久久久久久久黄片| 亚洲av成人精品一区久久| 亚洲av.av天堂| 国产综合懂色| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 免费黄频网站在线观看国产| 亚洲av成人av| 午夜视频国产福利| 国产精品女同一区二区软件| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 午夜福利在线观看吧| 最近中文字幕2019免费版| 久久久久九九精品影院| 亚洲第一区二区三区不卡| 一本一本综合久久| 亚洲精品aⅴ在线观看| 亚洲国产色片| 国产乱人视频| 国产精品一二三区在线看| 国产黄频视频在线观看| 欧美极品一区二区三区四区| 搡女人真爽免费视频火全软件| 午夜精品国产一区二区电影 | 一级毛片 在线播放| 免费黄频网站在线观看国产| 777米奇影视久久| 欧美潮喷喷水| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 人妻一区二区av| 日本免费a在线| 欧美人与善性xxx| av在线播放精品| 国产黄片美女视频| 丰满少妇做爰视频| 两个人的视频大全免费| 简卡轻食公司| 亚洲乱码一区二区免费版| 日本黄色片子视频| 精品久久久久久久久亚洲| 18禁动态无遮挡网站| 日本wwww免费看| 国产 一区 欧美 日韩| av又黄又爽大尺度在线免费看| 99热这里只有是精品50| 国产成人精品婷婷| 免费看不卡的av| 综合色丁香网| 国产男女超爽视频在线观看| 久久久久网色| 亚洲精品,欧美精品| 欧美 日韩 精品 国产| 亚洲怡红院男人天堂| 真实男女啪啪啪动态图| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 成人欧美大片| 国产一区二区亚洲精品在线观看| 午夜视频国产福利| 搡老妇女老女人老熟妇| 久久久久国产网址| 最近手机中文字幕大全| 成人毛片a级毛片在线播放| 少妇人妻精品综合一区二区| 美女主播在线视频| 免费黄频网站在线观看国产| 一级毛片电影观看| 搞女人的毛片| 国产精品久久久久久av不卡| 大话2 男鬼变身卡| 青春草国产在线视频| 美女主播在线视频| 十八禁国产超污无遮挡网站| 91久久精品国产一区二区三区| 欧美日本视频| 91在线精品国自产拍蜜月| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 日本一二三区视频观看| 欧美精品一区二区大全| 亚洲欧美清纯卡通| 波野结衣二区三区在线| 青春草亚洲视频在线观看| 夫妻午夜视频| 欧美日韩亚洲高清精品| freevideosex欧美| 午夜福利视频1000在线观看| 亚洲在久久综合| 亚洲最大成人av| 别揉我奶头 嗯啊视频| 亚洲精品日韩av片在线观看| 国产精品国产三级国产专区5o| 大话2 男鬼变身卡| 天天躁日日操中文字幕| 国产成人freesex在线| 亚洲最大成人av| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 美女黄网站色视频| 亚洲精品国产av蜜桃| 国产真实伦视频高清在线观看| 久久久色成人| 亚洲第一区二区三区不卡| 一级毛片我不卡| 成人亚洲精品一区在线观看 | 国产精品蜜桃在线观看| 街头女战士在线观看网站| 国产精品伦人一区二区| 日韩大片免费观看网站| 欧美高清成人免费视频www| 午夜亚洲福利在线播放| 日本免费在线观看一区| 免费在线观看成人毛片| 少妇丰满av| 国产日韩欧美在线精品| 一级二级三级毛片免费看| 女人久久www免费人成看片| 男人和女人高潮做爰伦理| 2022亚洲国产成人精品| 国产在线一区二区三区精| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 国产亚洲精品av在线| av在线播放精品| 免费观看在线日韩| 好男人在线观看高清免费视频| 在线a可以看的网站| 91在线精品国自产拍蜜月| 久久6这里有精品| 秋霞伦理黄片| 91aial.com中文字幕在线观看| 一本一本综合久久| 亚洲成色77777| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频 | 亚洲精品一二三| 成人漫画全彩无遮挡| 亚洲,欧美,日韩| 日日干狠狠操夜夜爽| 欧美人与善性xxx| 视频中文字幕在线观看| 亚洲在久久综合| 国产高清有码在线观看视频| 精品酒店卫生间| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 在线a可以看的网站| 国产精品久久视频播放| 精品国产一区二区三区久久久樱花 | 99热全是精品| 国产黄色免费在线视频| 99热6这里只有精品| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 国产片特级美女逼逼视频| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 国产淫片久久久久久久久| 久久热精品热| 日韩一区二区三区影片| 中文欧美无线码| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 少妇被粗大猛烈的视频| 亚洲久久久久久中文字幕| 97超视频在线观看视频| 伦精品一区二区三区| 国产亚洲av嫩草精品影院| 国产极品天堂在线| 亚洲天堂国产精品一区在线| 91久久精品国产一区二区三区| 精品酒店卫生间| 精品人妻熟女av久视频| 久久这里只有精品中国| 欧美潮喷喷水| 日本av手机在线免费观看| 国内精品美女久久久久久| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| 天堂√8在线中文| 国产毛片a区久久久久| 人妻少妇偷人精品九色| 久久久久精品久久久久真实原创| 国产色婷婷99| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 亚洲欧美一区二区三区黑人 | 国产一区亚洲一区在线观看| 伊人久久精品亚洲午夜| 亚洲精品日本国产第一区| 精华霜和精华液先用哪个| 一级爰片在线观看| 两个人视频免费观看高清| 国产免费福利视频在线观看| 亚洲国产成人一精品久久久| 国产精品三级大全| 欧美最新免费一区二区三区| 国产视频内射| 免费av毛片视频| 免费看不卡的av| 一本久久精品| 国产 一区精品| 成人一区二区视频在线观看| 91在线精品国自产拍蜜月| 国产爱豆传媒在线观看| 伊人久久国产一区二区| 深爱激情五月婷婷| 三级国产精品欧美在线观看| 熟妇人妻不卡中文字幕| 搡老乐熟女国产| 免费观看在线日韩| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 欧美另类一区| 精品国产露脸久久av麻豆 | 永久网站在线| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 床上黄色一级片| 色综合色国产| 日韩一区二区三区影片| 亚洲18禁久久av| 午夜视频国产福利| 69人妻影院| 高清午夜精品一区二区三区| 久久草成人影院| 男女边吃奶边做爰视频| 日本熟妇午夜| 大片免费播放器 马上看| 午夜福利网站1000一区二区三区| 18禁动态无遮挡网站| 男女国产视频网站| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 婷婷色av中文字幕| 久久久国产一区二区| av福利片在线观看| 国产精品国产三级国产专区5o| 国产 亚洲一区二区三区 | 久久久欧美国产精品| 婷婷色综合www| 男女下面进入的视频免费午夜| 国产激情偷乱视频一区二区| av卡一久久| 国产精品无大码| 国产淫语在线视频| 午夜老司机福利剧场| 深夜a级毛片| 欧美变态另类bdsm刘玥| 免费观看的影片在线观看| 久久久久精品久久久久真实原创| 午夜视频国产福利| 日本一二三区视频观看| 免费观看a级毛片全部| 赤兔流量卡办理| 国内精品宾馆在线| 九九久久精品国产亚洲av麻豆|