熊去氧膽酸在原發(fā)性膽汁性肝硬化臨床治療中的進(jìn)展

樊雪強(qiáng)　王彩生劉金濤　薩茹拉　孫　婧　包雙寶內(nèi)蒙古呼和浩特市第二醫(yī)：，內(nèi)蒙古呼和浩特010031

熊去氧膽酸在原發(fā)性膽汁性肝硬化臨床治療中的進(jìn)展

樊雪強(qiáng)王彩生▲劉金濤薩茹拉孫婧包雙寶
內(nèi)蒙古呼和浩特市第二醫(yī)：，內(nèi)蒙古呼和浩特010031

本文回顧了熊去氧膽酸治療原發(fā)性膽汁性肝硬化在國內(nèi)外的研究現(xiàn)狀，簡述了熊去氧膽酸應(yīng)答不佳的原因、發(fā)生機(jī)制及臨床表現(xiàn)，介紹了國內(nèi)外學(xué)者對于熊去氧膽酸應(yīng)答不佳的主要處理方法。提出了隨著熊去氧膽酸在原發(fā)性膽汁性肝硬化中的廣泛應(yīng)用及越來越多應(yīng)答不佳患者的出現(xiàn)，替代治療或聯(lián)合治療成為未來發(fā)展趨勢及研究方向。

熊去氧膽酸；原發(fā)性膽汁性肝硬化；替代治療

［Avsteact］This article reviewed the research status of Ursodeoxycholic acid in the treatment of primary biliary cirrhosis at home and abroad，it expounds the cause of the poor response of Ursodeoxycholic acid，mechanism and clinical performance，this paper also introduced the main processing method by the domestic and foreign scholars for the poor response of Ursodeoxycholic acid.With the wide use of Ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis and more and more patients with poor response of Ursodeoxycholic acid are appeared，it puts forward that the replacement therapy or combination therapymay be the future development trend and research direction.

［Key woeds］Ursodeoxycholic acid；Primary biliary cirrhosis；Replacement therapy

原發(fā)性膽汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC）是一種和自身免疫因素相關(guān)的肝內(nèi)膽汁淤積性肝?。?］。早期病理改變主要為肝內(nèi)小膽管炎癥和破壞，致使膽汁排泄障礙，出現(xiàn)有淤膽特征的生化和臨床改變［2］，可進(jìn)展至肝纖維化、肝硬化甚至肝衰竭［3］。PBC的病因及發(fā)病機(jī)制現(xiàn)仍不明確［4］，有研究顯示PBC是遺傳與環(huán)境兩因素互相作用的結(jié)果，泌尿系感染、激素替代治療以及合并其他自身免疫相關(guān)性疾病等可能與PBC發(fā)病相關(guān)［5-6］。吸煙為PBC患者發(fā)生肝纖維化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且在PBC肝纖維化進(jìn)程中起促進(jìn)作用［7-8］。2012年流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，PBC發(fā)病率為每年0.33/100萬～5.8/100萬，而患病率為1.91/ 100萬～40.2/100萬，PBC在中老年女性中多見［9］，女∶男=9∶1［10］。PBC患者肝功能生化指標(biāo)異常以堿性磷酸酶（ALP）和谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）的升高為主，膽紅素升高、白蛋白下降、凝血酶原時(shí)間（PT）延長是疾病進(jìn)展的標(biāo)志，可伴有總膽固醇升高。臨床藥物治療的基本目標(biāo)就是使上述異常指標(biāo)恢復(fù)正常。PBC的診斷須符合以下3條標(biāo)準(zhǔn)中的2條以上：①膽汁淤積生化學(xué)表現(xiàn)，ALP水平升高為主。②特異性自身抗體中抗線粒體抗體（AMA）滴度＞1∶100（國內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)），陽性率90%以上；AMA在診斷PBC的特異性超過95%；M2型抗線粒體抗體（抗PDC-E2）；特異性抗核抗體（ANA）：抗Sp100或gp210抗體。③典型組織學(xué)改變?yōu)槠茐男苑腔撔阅懝苎缀托∪~間膽管破壞［11］。近年來，隨著人們生活習(xí)慣的變化以及對疾病認(rèn)知度的提高，PBC的診斷率有所升高［12］。

1　UDCA治療PBC研究現(xiàn)狀

20世紀(jì)90年代前后，激素、麥考酚酯、硫唑嘌呤、D-青霉胺、甲氨蝶呤及秋水仙堿等被證實(shí)對PBC的療效不佳或無效，甚至有可能出現(xiàn)機(jī)體嚴(yán)重不良反應(yīng)［13］。迄今為止，熊去氧膽酸（ursodeoxycholic acid，UDCA）是唯一被美國FDA批準(zhǔn)用于治療PBC、且對PBC具有確切療效的藥物［14］。UDCA治療PBC的作用機(jī)制為［15-16］：①增加膽汁酸向膽小管排泌，同時(shí)競爭性抑制回腸的膽汁酸重新吸收，進(jìn)而降低血清中疏水性膽汁酸的濃度，達(dá)到保護(hù)膽管細(xì)胞及肝細(xì)胞的目的；②經(jīng)過抑制外周血單核細(xì)胞等免疫細(xì)胞功能，減少膽管上皮細(xì)胞組織相容性抗原過度表達(dá)，遏制損傷性細(xì)胞因子產(chǎn)生；③抑制膽管細(xì)胞和肝細(xì)胞內(nèi)線粒體膜通透性，啟動(dòng)表皮生長因子受體，促使分裂原活化蛋白激酶。

UDCA 13～15mg/（kg·d）是治療PBC患者的標(biāo)準(zhǔn)劑量，PBC患者接受10～20年標(biāo)準(zhǔn)劑量UDCA治療后在長期生存率方面獲得了良好效果［11］。吳國萍等［17］將PBC患者分為對照組及觀察組，觀察組除保肝對癥治療之外加用UDCA，結(jié)果顯示觀察組患者在癥狀消失和ALT、AST等生化指標(biāo)降低情況上更優(yōu)于對照組。UDCA治療臨床Ⅱ～Ⅳ期的PBC均獲得良好的生化學(xué)應(yīng)答；對于Ⅰ～Ⅱ期的患者UDCA治療可使肝臟組織學(xué)恢復(fù)；Ⅲ～Ⅳ期患者治療后雖可見病理學(xué)進(jìn)展，但其炎癥細(xì)胞浸潤明顯減輕。提示早期診斷、早期應(yīng)用UDCA長期治療是治療該病的關(guān)鍵［18］。

張奉春等［19］研究顯示，PBC患者經(jīng)UDCA治療后的生化應(yīng)答是疾病長期預(yù)后的重要預(yù)測因子，可以將PBC患者UDCA治療后3、6個(gè)月作為評估UDCA應(yīng)答、預(yù)測PBC的長期預(yù)后以及決定是否需嘗試進(jìn)行其他治療的時(shí)間點(diǎn)。李潔等［20］研究發(fā)現(xiàn)，UDCA療程越長，肝功能恢復(fù)正常的可能性越大；長期口服UDCA有利于PBC病情的穩(wěn)定。

2　UDCA應(yīng)答不佳

現(xiàn)約有30%的PBC患者對于UDCA治療無應(yīng)答，他們處在肝臟疾病迅速進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)中，故亟需找到其他有效的治療方法［21］。目前常用判斷PBC患者對UDCA生化學(xué)應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)如下：①巴黎標(biāo)準(zhǔn)［22］：UDCA治療1年后膽紅素（TBiL）≤1 mg/dL（1 mg/dL= 17.1μmol/L），堿性磷酸酶（ALP）≤3倍正常值上限（upper limit of normal，ULN），谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）≤2×ULN；②巴塞羅那標(biāo)準(zhǔn)［23］：UDCA治療1年后ALP下降40%或降至正常。所有患者均排除合并酒精性肝炎、病毒性肝炎、藥物性肝損害、脂肪性肝炎及代謝性肝病等肝臟疾病。

有報(bào)道稱應(yīng)答欠佳的PBC患者通常以皮膚、鞏膜黃染為重要主訴，而應(yīng)答較好者則多以體檢發(fā)現(xiàn)肝功能異常為主；因肝病相關(guān)癥狀就診、肝臟生物化學(xué)指標(biāo)明顯異常以及自身免疫特征較多者，可能對UDCA應(yīng)答欠佳。對于UDCA應(yīng)答欠佳組PBC患者可能處在疾病的進(jìn)展期［24］。Corpechot等［22］研究發(fā)現(xiàn)，UDCA應(yīng)答欠佳組患者TBil、γ-GT和ALP水平及組織學(xué)Ⅲ～Ⅳ期膽管減少及界面炎的發(fā)生率均高于應(yīng)答較好組，且轉(zhuǎn)氨酶水平顯著上升，伴有高血清球蛋白血癥及IgG升高。上述特征均符合AIH的臨床表現(xiàn)，故對于UDCA應(yīng)答欠佳的PBC患者應(yīng)考慮是否重疊AIH的可能。Gastroenterology近期有學(xué)者發(fā)表文獻(xiàn)，提示年齡與性別可能是影響UDCA應(yīng)答的決定因素［25］。

3　UDCA應(yīng)答不佳的對策

對UDCA應(yīng)答欠佳PBC患者的治療對策仍在研究當(dāng)中。曾有學(xué)者試用嗎替麥考酚酯、阿托伐他汀、甲氨蝶呤及水飛薊素、莫西普利等進(jìn)行處理，但療效不能確定［11］。

3.1布地奈德

歐洲肝病學(xué)會(huì)2009年指南中建議：對于UDCA生學(xué)應(yīng)答欠佳的無肝硬化（組織學(xué)分期1～3期）患者，可以酌情予以UDCA聯(lián)合布地奈德（6～9 mg/d）［26］。布地奈德（budesonide）為第2代腎上腺糖皮質(zhì)激素，因其口服后有約90%在肝首關(guān)效應(yīng)中代謝，故與常規(guī)激素比較其不良反應(yīng)顯著減少。布地奈德不僅可運(yùn)用在UDCA應(yīng)答不佳患者的治療中，用于PBC-自身免疫性肝炎重疊綜合征或者PBC患者伴自身免疫性肝炎可能時(shí)布地奈德更具有顯著的優(yōu)勢［21］。

一項(xiàng)對于26例UDCA應(yīng)答不佳伴明顯黃疸和皮膚顯著瘙癢的PBC患者研究顯示，經(jīng)UDCA［15 mg/（kg·d）］聯(lián)合布地奈德（6 mg/d）治療90 d后，膽紅素濃度均值從110 mmol/L下降至36 mmol/L，皮膚瘙癢程度從2級(jí)降至0級(jí)，且無明顯副作用，但體型無明顯變化［27］。部分學(xué)者發(fā)現(xiàn)這種聯(lián)合方案對TBil、ALP等指標(biāo)改善是短暫的，且增加藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率［28］。

3.2貝特類藥物

PBC患者生化學(xué)檢查常見脂代謝異常，曾有研究者試驗(yàn)將降脂藥物聯(lián)合UDCA應(yīng)用于治療PBC，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合貝特類藥物治療后可以使部分UDCA應(yīng)答欠佳的PBC患者生化學(xué)指標(biāo)進(jìn)一步得到改善［29］。20世紀(jì)90年代，日本學(xué)者首次對PBC患者使用貝特類藥物的研究進(jìn)行報(bào)道。貝特類降脂藥是一類經(jīng)過人工合成的過氧化物增殖體激活受體的α配體，可通過激活過氧化物增殖體激活受體α誘導(dǎo)多藥耐藥糖蛋白-3的表達(dá)，有效降低血脂及升高高密度脂蛋白，使磷脂分泌到膽汁并與疏水膽汁酸形成膠團(tuán)，發(fā)揮保護(hù)膽管上皮細(xì)胞、減輕PBC患者膽道炎癥的作用。

非諾貝特聯(lián)合UDCA治療UDCA生化應(yīng)答欠佳的PBC患者，ALP水平約有45%恢復(fù)到正常范圍，而安慰劑組僅有18%恢復(fù)至正常［21］。另外一項(xiàng)多中心前瞻性研究顯示，與單獨(dú)使用熊去氧膽酸比較，PBC患者單獨(dú)使用苯扎貝特亦可改善生化指標(biāo)；UDCA與貝特類聯(lián)合可有效改善膽道酶類并使之維持正常水平［30］。

3.3TUDCA

TUDCA為?；撬崤cUDCA的結(jié)合形式，是UDCA的生理活性形式、參與“腸肝循環(huán)”過程。與UDCA相比，TUDCA能夠被人體更好地吸收并保護(hù)膽管細(xì)胞及肝臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞［31］。Setchell等［32］給予24例PBC患者TUDCA（500～1500 mg/d）口服，結(jié)果顯示在膽汁中UDCA含量可達(dá)到34%～41%，并伴有疏水性膽酸含量的下降。TUDCA服用后可促膽汁酸池更大程度地向親水性轉(zhuǎn)化，明顯提高PBC患者的生化學(xué)應(yīng)答；且給予患者TUDCA的最大劑量（1500 mg/d）亦不會(huì)招致對于人體有害膽汁酸水平上升。

3.4奧貝膽酸（OCA）

對UDCA應(yīng)答不佳的患者可進(jìn)行替代治療的藥物甚少［33］。OCA則正是在這個(gè)背景下被研發(fā)并應(yīng)用于PBC的治療中［34］。OCA發(fā)揮作用主要是通過活化FXR，間接抑制CYP7A1的基因表達(dá)，增強(qiáng)FGF-19表達(dá)，降低糖異生水平和三酰甘油循環(huán)速度，增強(qiáng)機(jī)體對胰島素敏感性，從而達(dá)到保護(hù)肝細(xì)胞的目的［35］。實(shí)驗(yàn)證實(shí)奧貝膽酸激活FXR的能力是鵝去氧膽酸的100倍［36］。Hirschfield等［37］的研究結(jié)果提示OCA與安慰劑相比可使UDCA治療反應(yīng)欠佳PBC患者生化學(xué)指標(biāo)如ALP、GGT及ALT水平明顯下降，有效劑量范圍10～50mg。嚴(yán)重瘙癢為OCA最常見之不良反應(yīng)，有文獻(xiàn)報(bào)道瘙癢的發(fā)生率可達(dá)到30%～94%，而且有伴隨著劑量加大瘙癢的發(fā)生率亦隨之上升的趨勢［38-40］。

3.5其他

根據(jù)目前已知的B淋巴細(xì)胞功能異常在PBC發(fā)病機(jī)制中所發(fā)揮的重要作用，耗竭體內(nèi)B細(xì)胞是一個(gè)極具潛力的新治療靶點(diǎn)，利妥昔單抗可以通過與B淋巴細(xì)胞表面CD20結(jié)合的方式清除B淋巴細(xì)胞，極有可能成為對UDCA應(yīng)答欠佳患者有前景的治療手段［41］。亦有熱點(diǎn)PBC小分子抑制劑正處于積極的臨床研究中，如CXCL10單克隆抗體、法尼酯X受體激動(dòng)劑、抗IL-12/IL-23及抗CD80等，有些試驗(yàn)已顯示出廣闊的臨床應(yīng)用前景［32］。

對于UDCA應(yīng)答欠佳者尚無統(tǒng)一的治療方案，上述多種藥物的療效均尚需經(jīng)大樣本隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)所證實(shí)。隨著UDCA在PBC患者中的廣泛使用及越來越多應(yīng)答不佳患者的出現(xiàn)，替代治療及聯(lián)合治療成為其未來發(fā)展趨勢及研究方向。

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Clinical teeatment peogeess of Uesodeoxycholic acid in Peimaey viliaey cieehosis

FAN Xueqiang WANG Caisheng▲LIU Jintao SA Rula SUN Jing BAO Shuangbao

The No.2 Hospital of Huhhot，the Inner Mongolia Autonomous Region，Huhhot 010031，China

R657.3

A

1674-4721（2016）08（c）-0058-04

2016-04-20本文編輯：趙魯楓）

內(nèi)蒙古自治區(qū)衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)科研項(xiàng)目（201303108）。