我國(guó)睡眠藥理學(xué)研究現(xiàn)狀與展望

崔翔宇，張永鶴

（北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系，北京 100191）

我國(guó)睡眠藥理學(xué)研究現(xiàn)狀與展望

崔翔宇，張永鶴

（北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系，北京 100191）

張永鶴，藥理學(xué)博士，教授，博士生導(dǎo)師，北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系副主任。長(zhǎng)期從事睡眠及其共病機(jī)制和催眠新藥研發(fā)等工作。在國(guó)內(nèi)外雜志發(fā)表論文80余篇，其中SCI收錄論文60余篇。先后主持了科技部“十一五”國(guó)家重大新藥創(chuàng)制項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金、教育部博士學(xué)科點(diǎn)專(zhuān)項(xiàng)基金-博導(dǎo)類(lèi)、留學(xué)回國(guó)人員啟動(dòng)基金、美國(guó)中華醫(yī)學(xué)基金-專(zhuān)項(xiàng)人才基金和北京大學(xué)“十五”211工程等科研項(xiàng)目。參編出版著作8部，包括八年制《藥理學(xué)》教材、《神經(jīng)精神藥理學(xué)進(jìn)展》、《神經(jīng)藥理學(xué)研究方法》、《神經(jīng)精神藥理學(xué)》和《新藥藥理學(xué)研究方法》等。已授權(quán)國(guó)際專(zhuān)利7項(xiàng)，國(guó)內(nèi)專(zhuān)利1項(xiàng)。擔(dān)任中國(guó)藥理學(xué)會(huì)副秘書(shū)長(zhǎng)等學(xué)術(shù)兼職。

睡眠異常與多種精神和軀體疾病有關(guān)，如抑郁癥、焦慮癥、記憶減退和高血壓等。經(jīng)過(guò)幾代人的努力，我國(guó)睡眠藥理學(xué)研究在學(xué)術(shù)領(lǐng)域已經(jīng)與國(guó)際接軌，在國(guó)際學(xué)術(shù)界具有了一定的影響力，尤其是在睡眠機(jī)制研究方面取得了進(jìn)展，并開(kāi)始參與到本領(lǐng)域熱點(diǎn)的研究，如睡眠障礙及其共病（包括創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、抑郁癥、高血壓、糖尿病及神經(jīng)退行性疾?。┲g相關(guān)性的研究，同時(shí)還積極參與催眠藥的研究。盡管我國(guó)的睡眠研究水平與世界先進(jìn)水平之間還存在一定的差距，但通過(guò)我國(guó)研究人員的共同努力，隨著對(duì)睡眠健康重視度的提高，我國(guó)的睡眠研究事業(yè)也必將迎來(lái)發(fā)展黃金期，并為更多的患者盡早帶來(lái)健康的睡眠。

睡眠藥理學(xué)；睡眠障礙；催眠藥

睡眠是人類(lèi)和高等動(dòng)物普遍的生理現(xiàn)象。在整個(gè)生命過(guò)程中，不同動(dòng)物睡眠所占據(jù)的時(shí)間各不相同，對(duì)于人類(lèi)約占生命的1/3時(shí)間。人類(lèi)需要通過(guò)睡眠得到體力和精力的恢復(fù)。如果睡眠的質(zhì)或量發(fā)生異常，如入睡困難、頻繁覺(jué)醒、睡眠減少或睡眠過(guò)多、睡行癥和不能恢復(fù)疲勞的睡眠等，將會(huì)影響到在生活和工作中的表現(xiàn)，甚至引發(fā)各種精神和軀體疾病，如抑郁癥、焦慮癥、記憶減退和高血壓等。據(jù)中國(guó)睡眠研究會(huì)調(diào)查問(wèn)卷統(tǒng)計(jì)顯示，高達(dá)38.2%的中國(guó)城市居民存在著不同程度的失眠。根據(jù)中國(guó)睡眠研究會(huì)《2016中國(guó)中產(chǎn)階層睡眠指數(shù)白皮書(shū)》披露，睡眠不佳對(duì)人們身心健康造成不同程度的傷害，被調(diào)查人群中有失眠癥狀的比例達(dá)46.58%，其中4.79%的人群需要長(zhǎng)期服用安眠藥才能入睡。

雖然經(jīng)過(guò)多年的研究，對(duì)睡眠的機(jī)制以及與疾病的關(guān)系等有了初步的認(rèn)識(shí)，但是對(duì)于睡眠這一現(xiàn)象的理解還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。在2005年美國(guó)Science專(zhuān)刊提出的125個(gè)科學(xué)前沿問(wèn)題中，“我們?yōu)槭裁此?？（Why do we sleep？）”和“為什么做夢(mèng)（Why do we dream？）”赫然在列，與“宇宙起源”、“時(shí)間維度”和“外星生命”等問(wèn)題并列，足見(jiàn)對(duì)睡眠問(wèn)題的重視。在10余年間，國(guó)內(nèi)研究人員進(jìn)行了大量的工作，取得了很多重要的成果，但是對(duì)于這2個(gè)問(wèn)題的解答還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。由于筆者常年從事睡眠機(jī)制及睡眠干預(yù)藥物的基礎(chǔ)研究，故本文對(duì)我國(guó)睡眠藥理學(xué)的研究歷史及現(xiàn)狀進(jìn)行簡(jiǎn)要介紹。

1 我國(guó)睡眠研究歷史和現(xiàn)狀

1.1 睡眠研究方法變遷

我國(guó)的睡眠研究發(fā)展史相當(dāng)于世界睡眠研究發(fā)展的一個(gè)縮影。在睡眠研究方法的選擇上，最初主要是以大體觀察為主，采用的實(shí)驗(yàn)方法是觀察給藥后動(dòng)物的自主活動(dòng)是否減少，以此判斷鎮(zhèn)靜和睡眠的程度，或者觀察能否增強(qiáng)苯巴比妥或戊巴比妥等藥物的麻醉作用，以動(dòng)物發(fā)生翻正反射消失的比例和消失的時(shí)間作為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。該方法在研究催眠機(jī)制時(shí)常常受限于麻醉作用的干擾，但目前仍在使用。其優(yōu)點(diǎn)在于實(shí)驗(yàn)條件要求低，操作簡(jiǎn)單，節(jié)省時(shí)間和空間，適合進(jìn)行鎮(zhèn)靜催眠藥物的快速篩選。

現(xiàn)今能夠查到的最早采用與巴比妥鈉協(xié)同作用評(píng)價(jià)催眠效應(yīng)的文獻(xiàn)，當(dāng)屬1957年胡崇家［1］發(fā)表在《武漢醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)》的“酸棗仁與茯神的鎮(zhèn)靜作用”一文。這篇文章也是國(guó)內(nèi)首篇在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中驗(yàn)證中藥酸棗仁和芙神鎮(zhèn)靜催眠作用的研究論文。而中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所金國(guó)章和鄒岡等［2］于1959年在《藥學(xué)學(xué)報(bào)》發(fā)表的“蘿芙甲素與蛇根堿中樞作用的比較研究”論文，則是新中國(guó)第一篇有關(guān)天然產(chǎn)物單體藥物催眠藥效考察的研究報(bào)告。研究比較了蘿芙甲素與蛇根堿對(duì)腹腔注射環(huán)己烯巴比妥鈉睡眠時(shí)間的影響，發(fā)現(xiàn)蛇根堿的作用比蘿芙甲素強(qiáng)10余倍。而1962年金國(guó)章等［3］發(fā)表“四氫小檗堿和延胡索乙素對(duì)家兔自發(fā)腦電波的影響”論文，在國(guó)內(nèi)開(kāi)啟了采用腦電記錄睡眠波的研究歷史。自此，中國(guó)催眠藥物研究，尤其是中藥與天然產(chǎn)物催眠藥理學(xué)的研究歷史步入了新的階段。

而新中國(guó)成立后最初的30年間，由于眾所周知的原因，有關(guān)睡眠生理和藥理學(xué)研究報(bào)告甚少。但所幸的是，當(dāng)時(shí)國(guó)內(nèi)的睡眠藥理學(xué)研究已經(jīng)達(dá)到了國(guó)際先進(jìn)水平。在此值得一提的是，20世紀(jì)60年代，中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所鄒岡等發(fā)現(xiàn)的γ-氨基丁酸（gamma aminobutyricacid，GABA）A受體拮抗劑荷包牡丹堿。GABAA受體是臨床上所使用的催眠藥的作用靶點(diǎn)。當(dāng)時(shí)由于缺乏可以調(diào)控該受體的拮抗劑，致使GABA受體相關(guān)生理和藥理學(xué)的研究陷于停頓狀態(tài)。而當(dāng)時(shí)，鄒岡先生向中國(guó)生理學(xué)會(huì)報(bào)告了研究發(fā)現(xiàn)，同時(shí)向《中國(guó)生理學(xué)雜志》投寄了一篇論文。遺憾的是，由于1966年所有的科學(xué)出版物停止發(fā)行，這篇論文沒(méi)有公開(kāi)發(fā)表。5年后，在堪培拉Curtis實(shí)驗(yàn)室工作的Johnston重復(fù)并延伸了鄒岡教授的研究，得到類(lèi)似的結(jié)果［4］。

自改革開(kāi)發(fā)以來(lái)，睡眠生理與藥理學(xué)研究也和其他領(lǐng)域的研究一樣，開(kāi)始了新的征程。20世紀(jì)80年代，國(guó)內(nèi)研究人員開(kāi)始用采集的動(dòng)物腦電波，進(jìn)行睡眠時(shí)相的初步分析。在之后的30多年中，從最初的記錄紙描記、格尺測(cè)量及目測(cè)法，把睡眠簡(jiǎn)單分為慢波睡眠和快波睡眠［5］，到如今的腦電記錄、攝像與電腦連接一體化技術(shù)平臺(tái)，以腦電不同頻譜段功能譜為依據(jù)的、以不同時(shí)相睡眠潛伏期、總時(shí)長(zhǎng)、發(fā)生次數(shù)、每次發(fā)生時(shí)長(zhǎng)、各時(shí)相所占百分率等作為指標(biāo)進(jìn)行分析。睡眠研究技術(shù)手段，也伴隨著國(guó)家經(jīng)濟(jì)實(shí)力的增強(qiáng)，逐步得到了改善，使得這一研究領(lǐng)域步入了與世界接軌的良性發(fā)展階段，目前已達(dá)到了國(guó)際先進(jìn)水平。

在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的選擇方面，也與國(guó)外的研究類(lèi)似，早期限于設(shè)備條件和技術(shù)，主要選擇比較大型的動(dòng)物進(jìn)行研究，如犬、貓和兔等［6］。目前，隨著腦電記錄設(shè)備的微型化和手術(shù)技術(shù)的提高，睡眠研究主流的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物已經(jīng)變成體積更小的嚙齒類(lèi)，如大鼠和小鼠等［7］，也便于后期的藥物干預(yù)、化學(xué)遺傳和光遺傳等操作。另外，除了常用的嚙齒類(lèi)動(dòng)物，還有果蠅和斑馬魚(yú)等用于睡眠的遺傳學(xué)研究。由于果蠅在遺傳和基因研究方面的便利性，對(duì)睡眠和晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)基因以及睡眠功能的研究得到了快速發(fā)展。

1.2 睡眠機(jī)制研究現(xiàn)狀

多種致炎細(xì)胞因子具有促進(jìn)睡眠的特性，促使人們對(duì)免疫系統(tǒng)與睡眠調(diào)節(jié)之間的關(guān)系進(jìn)行了研究。從20世紀(jì)90年代開(kāi)始，北京醫(yī)科大學(xué)（現(xiàn)北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部）庫(kù)寶善教授研究組［8-9］就已經(jīng)報(bào)道了免疫細(xì)胞因子對(duì)睡眠有一定的調(diào)控作用。研究發(fā)現(xiàn)，許多免疫增強(qiáng)劑及免疫調(diào)節(jié)劑具有調(diào)節(jié)睡眠時(shí)相，改善睡眠質(zhì)量的效應(yīng)，異丙肌苷、轉(zhuǎn)移因子和胞壁酰二肽等免疫增強(qiáng)劑在使腦內(nèi)白細(xì)胞介素1（inter?leukin-1，IL-1）和腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）增加的同時(shí)，也延長(zhǎng)了家兔的睡眠時(shí)間［8］。IL-1的水平與睡眠相關(guān)，在慢波睡眠（slow wave sleep，SWS）期間活性達(dá)峰值，在睡眠剝奪期間增多［10］。靜脈注射或者腦室內(nèi)注射IL-1，均可延長(zhǎng)家兔睡眠時(shí)間，其中以SWS為主。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)TNF的催眠作用與中樞5-羥色胺（serotonin，5-HT）有關(guān)，可以促進(jìn)腦內(nèi)5-HT的合成，提高5-HT及其代謝產(chǎn)物5-羥吲哚乙酸（5-hydroxyindoleace?tic acid，5-HIAA）的含量［11］。同時(shí)有國(guó)外報(bào)道了IL-1的催眠作用，發(fā)現(xiàn)當(dāng)IL-1灌流至前列腺素D2的睡眠促進(jìn)腦區(qū)（prostaglandin D2 sleep promoting zone，PGD2-SPZ）的蛛網(wǎng)膜下腔中時(shí)，SWS增加最為顯著，而環(huán)氧化酶2（cycloxygenase-2，COX-2）抑制劑可阻斷此作用，提示IL-1促進(jìn)SWS的作用可能是通過(guò)PGD2介導(dǎo)的［12］。然而，近來(lái)復(fù)旦大學(xué)黃志力教授研究組利用PGD2受體敲除小鼠研究發(fā)現(xiàn)，高選擇性COX-2抑制劑NS398并不能阻斷PGD2-SPZ或腹腔注射IL-1β的催眠作用，提示IL-1誘導(dǎo)的非快動(dòng)眼（non-rapid eye movement，NREM）睡眠可能與PGD2系統(tǒng)無(wú)關(guān)，同時(shí)IL-1β與PGD2誘導(dǎo)的睡眠模式也不相同，可能有著不同的機(jī)制［13］。

5-HT作為腦內(nèi)重要的神經(jīng)遞質(zhì)，與情緒、晝夜節(jié)律、疼痛和睡眠功能相關(guān)。北京大學(xué)靳照宇等［14］報(bào)道，腦內(nèi)5-HT1A受體和5-HT2受體與睡眠有密切關(guān)系，輕度激動(dòng)5-HT1A受體或拮抗5-HT2受體均可增加深睡眠，同時(shí)激動(dòng)和拮抗這兩種亞型受體在減少REM睡眠和增加深睡眠方面具有協(xié)同作用。同時(shí)期很多睡眠機(jī)制研究均與5-HT系統(tǒng)有關(guān)，安徽醫(yī)科大學(xué)張景行教授實(shí)驗(yàn)室研究了腦干5-HT能核團(tuán)中縫背核（dorsal raphe nucleus，DRN）對(duì)睡眠的影響［15］，還研究了杏仁核［16］、海馬［17］、腹外側(cè)視前區(qū)［18］以及外側(cè)韁核［19］等部位對(duì)睡眠的調(diào)節(jié)作用，主要關(guān)注了腦中5-HT能系統(tǒng)對(duì)睡眠的調(diào)控作用。吉林大學(xué)趙華研究組多年來(lái)關(guān)注韁核對(duì)睡眠的調(diào)控作用，報(bào)道了韁核通過(guò)5-HT和腺苷途徑對(duì)促睡眠的視前區(qū)-下丘腦前部發(fā)揮調(diào)節(jié)作用［20］。同時(shí)，通過(guò)睡眠剝奪研究發(fā)現(xiàn)，損毀外側(cè)韁核減弱睡眠剝奪后的反跳效應(yīng)，并且與外側(cè)韁核中的時(shí)鐘基因（per2）表達(dá)變化有關(guān)［21］。

腺苷是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制性神經(jīng)調(diào)質(zhì)，具有睡眠促進(jìn)作用，但是對(duì)其調(diào)節(jié)睡眠的機(jī)制尚不清楚。復(fù)旦大學(xué)黃志力教授等［22］在留學(xué)歸國(guó)之前就開(kāi)始了這方面的研究，利用選擇性敲除腺苷A1受體或者A2A受體的小鼠，最先報(bào)道了腺苷A1和A2A受體拮抗劑咖啡因發(fā)揮作用的機(jī)制是特異性的通過(guò)腺苷A2A受體介導(dǎo)的，而與A1受體的關(guān)系不大。隨后，利用局部RNA干擾技術(shù)選擇性沉默特定腦區(qū)的腺苷A2A受體基因，發(fā)現(xiàn)咖啡因的促覺(jué)醒作用與腦中伏核殼部的A2A受體最相關(guān)，而與基底節(jié)其他部位的A2A受體以及伏核核心部的A2A受體均無(wú)關(guān)［23］。最近又發(fā)現(xiàn)，大鼠嗅球處的腺苷A2A受體參與對(duì)REM睡眠的抑制［24］。

鈣離子（Ca2+）作為第二信使參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)多種功能的調(diào)控，如信號(hào)傳導(dǎo)、遞質(zhì)釋放和基因調(diào)控等，其對(duì)睡眠的調(diào)節(jié)作用也受到了關(guān)注。在21世紀(jì)初，北京大學(xué)張永鶴教授研究組就開(kāi)始對(duì)Ca2+通道在睡眠中的作用進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)L-型鈣通道阻斷劑如地爾硫、硝苯地平和維拉帕米，均能促進(jìn)戊巴比妥鈉誘導(dǎo)的催眠作用［25］，并且此作用與5-HT系統(tǒng)有關(guān)，作用涉及睡眠中樞下丘腦腹外側(cè)視前區(qū)和促覺(jué)醒核團(tuán)結(jié)節(jié)乳頭核［26］，其中腦干的5-HT能核團(tuán)中縫背核（DRN）中的Ca2+水平［27］以及5-HT1A和5-HT2A/2C受體［28］起重要作用。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，L-型鈣通道阻斷劑對(duì)戊巴比妥鈉誘導(dǎo)催眠的促進(jìn)作用與DRN神經(jīng)元Ca2+信號(hào)通路中的下游分子蛋白激酶C［29］和鈣調(diào)蛋白II［30］均有關(guān)系。最新的研究發(fā)現(xiàn)，DRN中的Ca2+可以通過(guò)內(nèi)源性的睡眠-覺(jué)醒調(diào)控機(jī)制促進(jìn)覺(jué)醒［31］，進(jìn)一步為特定腦區(qū)的Ca2+信號(hào)可以作為內(nèi)源性睡眠覺(jué)醒調(diào)節(jié)物質(zhì)提供了證據(jù)（圖1）。

圖1 中縫背核中鈣離子對(duì)睡眠時(shí)相的影響機(jī)制.中縫背核中Ca2+濃度減少，抑制覺(jué)醒，促進(jìn)睡眠，主要是慢波睡眠及非快動(dòng)眼睡眠增加，快動(dòng)眼睡眠不變；而當(dāng)中縫背核中Ca2+濃度增加，促進(jìn)覺(jué)醒，抑制睡眠，主要是淺睡眠及快動(dòng)眼睡眠減少，慢波睡眠不變.

1.3 睡眠障礙與共病之間關(guān)系的研究

有多種原因可能導(dǎo)致失眠，包括一些睡眠障礙和精神障礙。失眠也可能是許多疾病產(chǎn)生、惡化或者復(fù)發(fā)的誘因。因此，有必要研究建立與臨床癥狀特征相近或相類(lèi)似的伴發(fā)睡眠障礙的共病模型，如抑郁癥/睡眠障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙/睡眠障礙、癡呆/睡眠障礙、帕金森病/睡眠障礙和糖尿病/睡眠障礙、高血壓/睡眠障礙、癌癥/睡眠障礙等。

創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（post-traumatic stress disorder，PTSD）是指?jìng)€(gè)體在經(jīng)歷強(qiáng)烈的精神創(chuàng)傷性事件后出現(xiàn)的一種嚴(yán)重精神疾病，給健康和事件發(fā)生后的生活重建造成很大困難與阻礙，是嚴(yán)重?fù)p害勞動(dòng)能力的精神疾病。PTSD患者常常伴發(fā)夜間睡眠中的“噩夢(mèng)”驚醒，目前被認(rèn)為是PTSD的核心癥狀之一，反映了創(chuàng)傷記憶病理性提取和再現(xiàn)，甚至參與疾病的發(fā)展和維持。目前，對(duì)于PTSD的研究更多關(guān)注的是精神創(chuàng)傷事件的經(jīng)歷者，而對(duì)于創(chuàng)傷事件的目擊者所發(fā)生的PTSD的研究很少。

北京大學(xué)張永鶴教授課題組采用“交流箱”，首次探索了創(chuàng)傷應(yīng)激的經(jīng)歷者（軀體應(yīng)激）和目擊者（心理應(yīng)激）所發(fā)生的PTSD睡眠中驚醒癥狀的發(fā)生機(jī)制，發(fā)現(xiàn)：①兩種應(yīng)激所致的腦內(nèi)覺(jué)醒相關(guān)核團(tuán)活性變化不是完全相同的，比如藍(lán)斑核（去甲腎上腺素能）和穹窿周核（食欲素orexin能）神經(jīng)元活性均升高，而中縫背核（5-HT能）神經(jīng)元活性在軀體應(yīng)激組降低，在心理應(yīng)激組升高；②兩種應(yīng)激產(chǎn)生的創(chuàng)傷記憶在腦中的存儲(chǔ)部位不同，軀體應(yīng)激動(dòng)物的創(chuàng)傷記憶主要儲(chǔ)存在次級(jí)軀體感覺(jué)皮質(zhì)和初級(jí)聽(tīng)覺(jué)皮質(zhì)，而心理應(yīng)激動(dòng)物的創(chuàng)傷記憶主要儲(chǔ)存在顳葉聯(lián)合皮質(zhì)；而造成動(dòng)物驚醒的創(chuàng)傷記憶提取環(huán)路變化相同，均涉及到杏仁核的激活和下邊緣前額葉皮質(zhì)和腹側(cè)前扣帶回皮質(zhì)的失活。該研究深化了對(duì)PTSD伴發(fā)的睡眠驚醒機(jī)制的理解，同時(shí)提示對(duì)于不同類(lèi)型創(chuàng)傷所致的PTSD，應(yīng)采用不同的臨床治療方案［32-33］（圖2）。

北京大學(xué)第六醫(yī)院何佳等［34］報(bào)道，可以在睡眠過(guò)程中無(wú)痛苦地消除恐懼記憶，在監(jiān)測(cè)受試者睡眠時(shí)相的同時(shí)，對(duì)其痛苦記憶的鞏固過(guò)程進(jìn)行干預(yù)，在SWS狀態(tài)下進(jìn)行傷害性記憶相關(guān)線(xiàn)索的暴露，可以顯著降低受試者清醒后的恐懼反應(yīng)，從而消除痛苦的記憶，整個(gè)操作過(guò)程并不影響受試者的睡眠結(jié)構(gòu)與質(zhì)量，使得對(duì)PTSD的無(wú)創(chuàng)傷、無(wú)痛苦治療成為可能。

圖2 推測(cè)的軀體應(yīng)激（FS）和心理應(yīng)激（PS）大鼠驚醒的神經(jīng)解剖學(xué)環(huán)路［32］.FSN:生理性應(yīng)激創(chuàng)傷驚醒；PSN:心里性應(yīng)激創(chuàng)傷驚醒；Au1:初級(jí)聽(tīng)覺(jué)皮質(zhì)；S2:此機(jī)制體感覺(jué)皮質(zhì)；Te:顳葉聯(lián)合皮質(zhì)；amygdala:杏仁核；Cg2:前扣帶回腹側(cè)區(qū)；M1:初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)；IL:前額葉皮質(zhì)腹側(cè)區(qū)；DI：少顆粒島葉皮質(zhì)；GI:顆粒島葉皮質(zhì).

流行病學(xué)研究已證實(shí)睡眠障礙和抑郁癥關(guān)系密切，失眠主訴患者最常見(jiàn)的初步診斷是精神疾病，特別是抑郁癥。而抑郁癥也常伴有睡眠異常，如失眠和多夢(mèng)等等。抑郁癥等情緒障礙與睡眠之間的關(guān)系也是一個(gè)研究的熱點(diǎn)，國(guó)內(nèi)的基礎(chǔ)研究還比較少。近來(lái)北京大學(xué)王子君等［35］報(bào)道了在皮質(zhì)酮慢性給藥所致的抑郁癥動(dòng)物模型中，一些睡眠參數(shù)（如SWS和REM睡眠百分比等）早于動(dòng)物明顯抑郁行為的出現(xiàn)，并且與動(dòng)物抑郁行為之間存在相關(guān)性，提示在此模型中，睡眠障礙是抑郁癥的預(yù)測(cè)因子，抑郁癥的某些癥狀可能與特定的睡眠參數(shù)改變有關(guān)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，此動(dòng)物模型的睡眠障礙與腦干藍(lán)斑核（locus coeruleus，LC）中的糖皮質(zhì)激素受體有關(guān)［36］。

阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD）也常伴有睡眠模式改變，但是造成這種睡眠紊亂的機(jī)制尚不清楚。上海交通大學(xué)平勇研究組報(bào)道，果蠅Aβ42AD模型可出現(xiàn)睡眠減少，這與JNK激酶信號(hào)通路有關(guān)，抑制JNK活性可以恢復(fù)睡眠，減少Aβ42蓄積，減輕神經(jīng)退行性變［37］。中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)的趙章武研究組在果蠅模型中發(fā)現(xiàn)，果蠅類(lèi)胰島素樣肽（Drosophilia insulin-like peptides，DILP）可以調(diào)節(jié)睡眠，這些肽在突變?nèi)笔Ш笫沟盟邷p少，上調(diào)DILP及其受體DInR均可增加睡眠；還發(fā)現(xiàn)在果蠅禁食時(shí)DILP2水平會(huì)降低，提示饑餓引起的睡眠抑制可能與DILP系統(tǒng)有關(guān)［38］。此外，該研究組首次報(bào)道了神經(jīng)肽Y系統(tǒng)（在果蠅為神經(jīng)肽F）在果蠅中的睡眠調(diào)節(jié)作用，并且發(fā)現(xiàn)該系統(tǒng)對(duì)于果蠅睡眠的調(diào)節(jié)存在性別依賴(lài)性，即僅在雄性中有上述效果［39］。該研究組還報(bào)道了短神經(jīng)肽F（short neuro?peptide F，sNPF）對(duì)果蠅睡眠的調(diào)節(jié)作用，并且是通過(guò)調(diào)節(jié)環(huán)磷酸腺苷-磷酸激酶A-環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cyclic adenosine monophosphateprotein kinase A-cyclic adenosine monophos?phate response element binding protein，cAMPPKA-CREB）信號(hào)通路發(fā)揮作用的［40］。蘭州大學(xué)侯一平等［41］還報(bào)道了神經(jīng)肽S可以促進(jìn)覺(jué)醒，而其受體NPSR的單核苷酸多態(tài)性與人類(lèi)的生理性睡眠調(diào)節(jié)密切相關(guān)，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)這些作用與下丘腦結(jié)節(jié)乳頭核的促覺(jué)醒組胺能系統(tǒng)有關(guān)。

除了中樞系統(tǒng)疾病之外，睡眠紊亂與高血壓和過(guò)度肥胖關(guān)系密切。高血壓和過(guò)度肥胖患者可能會(huì)伴有睡眠障礙，而睡眠障礙也會(huì)加重病情［42］。華西醫(yī)院睡眠醫(yī)學(xué)中心唐向東教授團(tuán)隊(duì)與美國(guó)賓夕法尼亞州立大學(xué)醫(yī)學(xué)院合作，發(fā)現(xiàn)部分有生理性高覺(jué)醒特征的慢性失眠病人，如果入睡潛伏期>14 min，患高血壓的幾率是正常人的300%；>17 min，可達(dá)正常人的400%［43］。在基礎(chǔ)研究方面，北京大學(xué)張娟等［44］報(bào)道了高血壓模型自發(fā)性高血壓大鼠（spontaneous hypertensive rat，SHR）的睡眠障礙特征，并且發(fā)現(xiàn)非選擇性鈣通道拮抗劑粉防己堿可以改善SHR的睡眠并降低血壓。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，粉防己堿改善睡眠和降低血壓作用分別是通過(guò)不同的機(jī)制發(fā)揮的［45］。

還有一些研究表明，現(xiàn)代社會(huì)的快節(jié)奏和光污染會(huì)造成睡眠紊亂，除了與一些精神障礙有關(guān)之外，還與一些神經(jīng)疾病有關(guān)。我國(guó)研究者對(duì)睡眠與腦內(nèi)能量代謝以及記憶鞏固之間的關(guān)系進(jìn)行了研究，從分子和基因?qū)用娼沂玖怂哒系K與一些神經(jīng)退行病變等衰老性疾病如帕金森病、亨廷頓病和AD之間的聯(lián)系［46-47］。

1.4 催眠藥物藥效學(xué)研究

北京大學(xué)庫(kù)寶善教授［48］在1992年提出“催眠藥物開(kāi)發(fā)新構(gòu)想”，主張開(kāi)發(fā)既能夠選擇性增加SWS、同時(shí)能夠保證REM睡眠比例的藥物。而現(xiàn)有的催眠藥的特點(diǎn)是使失眠者入睡快，淺睡眠時(shí)間明顯延長(zhǎng)，中間不易醒，但是都會(huì)程度不同地縮短SWS和REM睡眠，導(dǎo)致患者主觀睡眠質(zhì)量不佳。

我國(guó)的天然藥物資源豐富，在傳統(tǒng)醫(yī)藥的寶庫(kù)中發(fā)現(xiàn)新型的、作用更好、副作用更少的催眠藥物是一條最合理的發(fā)展方向。我國(guó)的催眠藥物研究者們?cè)谘芯克吖δ?、機(jī)制以及調(diào)控環(huán)路的同時(shí)，也研究了中草藥成分或者復(fù)方制劑對(duì)睡眠的調(diào)節(jié)作用。

安徽醫(yī)科大學(xué)張景行教授課題組對(duì)酸棗仁有效成分的催眠作用進(jìn)行了研究［49］。北京大學(xué)藥理系張永鶴教授課題組進(jìn)一步研究了酸棗仁中的黃酮類(lèi)物質(zhì)斯皮諾素（spinosin）和總皂苷的催眠作用及其機(jī)制，發(fā)現(xiàn)酸棗仁黃酮和皂苷均具有催眠作用，作用機(jī)制與5-HT系統(tǒng)有關(guān)，并且這種5-HT系統(tǒng)的作用與突觸后膜的5-HT1A受體關(guān)系更為密切［50-52］。另外，在對(duì)傳統(tǒng)免疫調(diào)節(jié)劑靈芝的安神和睡眠調(diào)節(jié)作用研究過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)靈芝提取物的促眠作用與中樞TNFα有關(guān)，不僅延長(zhǎng)NREM持續(xù)時(shí)間，還增加NREM睡眠的深度［53］，而最終對(duì)睡眠的調(diào)節(jié)作用與中樞GABA系統(tǒng)有關(guān)［54］。近年來(lái)，還對(duì)中藥遠(yuǎn)志科植物遠(yuǎn)志中的主要皂苷成分tenuifolin的催眠作用及其機(jī)制進(jìn)行了探討，首次發(fā)現(xiàn)該化合物的催眠作用，其作用特征在于可以誘導(dǎo)近似生理性的睡眠，機(jī)制可能與激活中樞內(nèi)源性的GABA系統(tǒng)和抑制中樞的去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）能系統(tǒng)有關(guān)［55］。

盡管睡眠研究開(kāi)展得如火如荼，但在新藥開(kāi)發(fā)方面，我國(guó)從新靶點(diǎn)和新型催眠藥物的發(fā)現(xiàn)，到臨床前藥效學(xué)評(píng)價(jià)都缺乏創(chuàng)新性成果。而我國(guó)批準(zhǔn)上市的可改善睡眠的“創(chuàng)新”藥物只有安神類(lèi)中成藥，與發(fā)達(dá)國(guó)家相比還有較大差距。近年來(lái)的新型藥物絕大多數(shù)都是國(guó)外的研究成果，擁有我國(guó)自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)、獲得國(guó)際公認(rèn)的成果仍是空白。而臨床上正在使用的可以改善睡眠的中藥的藥效學(xué)資料，也多停留在與戊巴比妥鈉的協(xié)同作用的實(shí)驗(yàn)依據(jù)水平上，極少見(jiàn)到對(duì)睡眠時(shí)相的作用特征及其作用機(jī)制深入研究的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。如此，則極大地阻礙了這些藥物的正確使用。

2 展望

2.1 睡眠對(duì)人體健康的重要性將越來(lái)越受到關(guān)注

睡眠醫(yī)學(xué)是一門(mén)交叉學(xué)科，睡眠與人們的生活息息相關(guān)，睡眠障礙不但會(huì)嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，降低工作效率，還與各種神經(jīng)精神疾病的發(fā)生和加重有關(guān)，造成巨大的社會(huì)和健康負(fù)擔(dān)，睡眠衛(wèi)生作為最基本的健康指標(biāo)之一，已經(jīng)越來(lái)越受到人們所關(guān)注。

隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展和智能設(shè)備的普及，多種帶有睡眠監(jiān)測(cè)功能的隨身設(shè)備和可穿戴設(shè)備應(yīng)運(yùn)而生，可以對(duì)每夜的入睡時(shí)間、總睡眠時(shí)間甚至睡眠深度等參數(shù)進(jìn)行記錄。在對(duì)所記錄的睡眠參數(shù)進(jìn)行解讀并給出相應(yīng)建議的過(guò)程中，睡眠基礎(chǔ)研究的作用不可或缺。比如，可以根據(jù)已有的研究結(jié)果來(lái)設(shè)置合理的作息時(shí)間，最大限度的保證記憶的鞏固、生長(zhǎng)激素的分泌和突觸聯(lián)系的優(yōu)化，以更好的應(yīng)對(duì)競(jìng)爭(zhēng)日益激烈的環(huán)境。

可以期待的是，未來(lái)將可以通過(guò)某種睡眠成分或者腦電波能譜的變化，預(yù)測(cè)神經(jīng)精神疾病可能的加重或復(fù)發(fā)，例如對(duì)于學(xué)生和士兵，通過(guò)對(duì)其睡眠的監(jiān)測(cè)，可以檢測(cè)出情緒的波動(dòng)以及意志是否堅(jiān)定等等。此外，通過(guò)對(duì)睡眠與記憶鞏固機(jī)制的研究，期待不遠(yuǎn)的將來(lái)，學(xué)習(xí)將不再成為痛苦的事情，枯燥的公式和原理可以在睡夢(mèng)中進(jìn)行學(xué)習(xí)。通過(guò)對(duì)睡眠機(jī)制和功能的研究，終究會(huì)幫助我們更好的理解人類(lèi)大腦的工作方式，為人工智能的開(kāi)發(fā)提供幫助，也會(huì)使得未來(lái)的人機(jī)交互和人機(jī)對(duì)話(huà)成為可能。

2.2 我國(guó)睡眠科學(xué)研究能力亟待加強(qiáng)

未來(lái)的睡眠醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)研究，依然需要解決我們?yōu)槭裁此?、為什么做?mèng)等問(wèn)題，相關(guān)研究已經(jīng)有了很大進(jìn)展，感興趣的讀者可以閱讀被譽(yù)為睡眠醫(yī)學(xué)“圣經(jīng)”的《睡眠醫(yī)學(xué)——理論與實(shí)踐》［56］（第4版已有中文版）。在已有研究的基礎(chǔ)上，我們亟需對(duì)經(jīng)典睡眠調(diào)節(jié)環(huán)路、神經(jīng)遞質(zhì)和腦區(qū)進(jìn)行補(bǔ)充，比如陸俊課題組對(duì)腦橋臂旁核向視前區(qū)基底前腦以及外側(cè)下丘腦的投射對(duì)睡眠調(diào)節(jié)的研究［57］等。

按照已掌握的睡眠調(diào)控機(jī)制，開(kāi)發(fā)的新型催眠藥有中樞組胺受體拮抗劑和orexin受體拮抗劑等。然而，作用于GABA系統(tǒng)的藥物如唑吡坦和佐匹克隆等，還是最常用的催眠藥，雖然與傳統(tǒng)苯二氮類(lèi)催眠藥相比，已經(jīng)將記憶損害、REM睡眠抑制和停藥反跳等副作用大大減少，但是對(duì)于某些患者，特別是伴發(fā)精神障礙，如抑郁癥、焦慮癥、PTSD等患者的療效仍然不理想。未來(lái)更加需要根據(jù)患者睡眠障礙特點(diǎn)個(gè)體化用藥，發(fā)現(xiàn)新的作用靶點(diǎn)，并且開(kāi)發(fā)出可以同時(shí)作用于多個(gè)靶點(diǎn)，可同時(shí)治療睡眠障礙及其伴隨疾病的藥物，以達(dá)到更好的治療效果。比如新型抗抑郁藥阿戈美拉?。?8］，可激動(dòng)褪黑素1和2受體，同時(shí)拮抗5-HT2C受體，對(duì)抑郁癥及其伴發(fā)的睡眠障礙均有治療作用。

因此，在睡眠研究新技術(shù)的認(rèn)識(shí)和普及上，我們還有很長(zhǎng)一段路要走。由于研究深度不夠，大部分研究很難涉及到神經(jīng)環(huán)路和蛋白質(zhì)分子層面，導(dǎo)致整個(gè)研究的意義受限。

2.3 新技術(shù)的應(yīng)用

進(jìn)入21世紀(jì)以來(lái)，隨著一些新技術(shù)的引入，比如化學(xué)遺傳學(xué)（chemogenetics）和光遺傳學(xué)（opto?genetics）等，極大地推動(dòng)了神經(jīng)科學(xué)包括睡眠科學(xué)的研究?；瘜W(xué)遺傳學(xué)是指對(duì)一些大分子實(shí)行改造，如特定藥物專(zhuān)一性地激活特定受體（designer recep?tors exclusively activated by designer drugs，DREADD），使其能和先前無(wú)法識(shí)別的小分子進(jìn)行相互作用的過(guò)程，其作用是可控和可逆的，可以通過(guò)加入或去除化合物如n-氧化氯氮平（clozapine n-oxide），從而選擇性的作用于不同的GPCR級(jí)聯(lián)反應(yīng)（如Gq-DREADD和Gi-DREADD）［59］。

光遺傳學(xué)是通過(guò)將遺傳學(xué)技術(shù)與光學(xué)相結(jié)合，使受體細(xì)胞產(chǎn)生視蛋白，再對(duì)細(xì)胞進(jìn)行光學(xué)控制的技術(shù)，通過(guò)不同波長(zhǎng)或頻率的光刺激激活或沉默特定的神經(jīng)元，曾被Nature Method評(píng)為2010年年度技術(shù)，具有低損傷性和高時(shí)空分辨率等特點(diǎn)，適合研究自由活動(dòng)的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，可以在活體動(dòng)物中對(duì)特定神經(jīng)元的活性進(jìn)行精確的調(diào)控，非常適用于睡眠這種動(dòng)態(tài)變化生命現(xiàn)象的研究。

近年來(lái)，國(guó)內(nèi)采用化學(xué)遺傳學(xué)［60］和光遺傳學(xué)［61］進(jìn)行的睡眠研究還不是很多，二者相比，后者具有時(shí)間精度更高（可精準(zhǔn)到ms）及刺激強(qiáng)度可控性強(qiáng)的優(yōu)點(diǎn)，而缺點(diǎn)是設(shè)備和配件昂貴，在國(guó)內(nèi)還未普及。近年來(lái)，國(guó)外研究者利用光遺傳學(xué)技術(shù)對(duì)睡眠調(diào)控環(huán)路進(jìn)行了大量研究，涉及下丘腦外側(cè)orexin（又稱(chēng)下丘腦食欲素，hypocretin）能神經(jīng)元［62］、基底前腦［63］、腦干腦橋腳核和背外側(cè)被蓋核［64］、延髓腹側(cè)［65］、下丘腦［66］以及腹側(cè)被蓋區(qū)［67］等。

可喜的是，我國(guó)的研究人員也已開(kāi)始利用這些新技術(shù)進(jìn)行研究，比如浙江大學(xué)李曉明研究組在eLife報(bào)道了利用光遺傳學(xué)方法選擇性激動(dòng)從基底前腦和腦干投射至丘腦網(wǎng)狀核的膽堿能神經(jīng)纖維可以促進(jìn)睡眠，縮短入睡潛伏期，延長(zhǎng)NREM睡眠，此作用經(jīng)研究是通過(guò)調(diào)節(jié)丘腦網(wǎng)狀核中的GABA能神經(jīng)元實(shí)現(xiàn)的［68］，重新探討了基底前腦膽堿能神經(jīng)元對(duì)覺(jué)醒、NREM睡眠和REM睡眠調(diào)節(jié)的機(jī)制，為睡眠的機(jī)制研究做出了貢獻(xiàn)。

2.4 國(guó)家的重視和學(xué)術(shù)界的努力

我國(guó)的睡眠研究起步較晚，真正專(zhuān)業(yè)的睡眠研究學(xué)術(shù)組織成立也不過(guò)30余年。相比較而言，美國(guó)、日本和歐洲等西方國(guó)家都早已提出了包括睡眠研究在內(nèi)的腦科學(xué)計(jì)劃。以美國(guó)為例，美國(guó)睡眠協(xié)會(huì)于1987年成立，并于1999年在此基礎(chǔ)上成立了美國(guó)睡眠科學(xué)院，負(fù)責(zé)制定相應(yīng)的認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn)和執(zhí)業(yè)規(guī)范。1993年美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院在心肺血液病研究所下設(shè)了國(guó)家睡眠障礙研究中心，負(fù)責(zé)睡眠醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究、教育、臨床事務(wù)以及與其他相關(guān)部門(mén)關(guān)系的協(xié)調(diào)。尤其是在1996年、2003年和2015年3次發(fā)布國(guó)家睡眠研究計(jì)劃（Sleep Research Plan），闡述了睡眠醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)和臨床領(lǐng)域亟待解決的問(wèn)題并提出了研究建議。

而目前我國(guó)不論是在國(guó)家重視程度還是學(xué)術(shù)界的交流方面都還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。近年來(lái)，在中國(guó)睡眠研究會(huì)和相關(guān)專(zhuān)家的努力下，隨著每年“世界睡眠日”的宣傳和教育及整個(gè)社會(huì)對(duì)健康要求的提高，對(duì)睡眠問(wèn)題越來(lái)越重視。比如我國(guó)的多家醫(yī)院已經(jīng)成立了睡眠醫(yī)學(xué)中心，可以為患者進(jìn)行睡眠監(jiān)測(cè)，并診斷一些睡眠疾病等。盡管這些睡眠中心存在水平不一、專(zhuān)業(yè)人員不足等問(wèn)題，但也是睡眠醫(yī)學(xué)的重大進(jìn)步。另一方面，我國(guó)的睡眠醫(yī)學(xué)發(fā)展主要體現(xiàn)在臨床方面，對(duì)基礎(chǔ)研究的關(guān)注程度仍然不足，雖然總體上我國(guó)睡眠醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)研究水平逐年提高，但還處于比較初級(jí)的水平。從中文文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)中可見(jiàn)，每年有大量的重復(fù)工作，難以將工作做深做細(xì)，原創(chuàng)性的睡眠調(diào)控機(jī)制和環(huán)路研究成果少，只能引用國(guó)外的研究結(jié)論，大量的睡眠相關(guān)研究難在國(guó)外高水平期刊發(fā)表。

另外，專(zhuān)門(mén)從事睡眠醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)研究的人員比較短缺，大部分課題組也沒(méi)有以睡眠作為主要的研究方向，只是以睡眠作為一個(gè)藥效學(xué)的評(píng)價(jià)指標(biāo)，沒(méi)有長(zhǎng)遠(yuǎn)規(guī)劃和長(zhǎng)期目標(biāo)。對(duì)于這種局面，政府部門(mén)的號(hào)召與相應(yīng)資助當(dāng)然是一個(gè)重要的“指揮棒”，我國(guó)的睡眠研究專(zhuān)業(yè)團(tuán)體和機(jī)構(gòu)也必須肩負(fù)起振興中國(guó)睡眠研究的任務(wù)，要團(tuán)結(jié)起來(lái)，進(jìn)行更多的科普宣傳和經(jīng)驗(yàn)分享，讓更多的人認(rèn)識(shí)到睡眠醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)研究的重要性，讓我們的睡眠研究團(tuán)體能發(fā)出更大的聲音，在國(guó)內(nèi)和國(guó)外有更大的影響力。希望有一天，睡眠問(wèn)題與其他軀體疾病，如高血壓、腦卒中和腫瘤等重大疾病一樣，也得到應(yīng)有的重視，能得到更大的支持力度，讓更多的科研人員愿意投身到這項(xiàng)與人類(lèi)身心健康密切相關(guān)的睡眠醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中來(lái)。

3 結(jié)語(yǔ)

根據(jù)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院2011年發(fā)布的睡眠障礙研究計(jì)劃，睡眠研究將集中在以下4個(gè)方向：①探索睡眠及晝夜節(jié)律的功能和機(jī)制；②闡明遺傳、病理生理、環(huán)境、文化、生活方式、年齡和性別等方面的差異引起睡眠障礙的風(fēng)險(xiǎn)，以及這些風(fēng)險(xiǎn)因素在形成共病過(guò)程中的作用；③尋找預(yù)防、診斷和治療睡眠節(jié)律障礙和慢性失眠的更有效方法，并評(píng)估這些疾病對(duì)身心健康的影響；④加強(qiáng)研究成果從實(shí)驗(yàn)臺(tái)到臨床的轉(zhuǎn)化。我國(guó)的睡眠研究歷時(shí)數(shù)十載，然而睡眠仍是一道未解之謎，面向這一謎團(tuán)的研究充滿(mǎn)機(jī)會(huì)和挑戰(zhàn)，需要我們創(chuàng)新思維模式，改變固有觀念，為帶給人們健康的睡眠付出不懈的努力。

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Pharmacology of sleep in China：research and prospect

CUI Xiang-yu,ZHANG Yong-he
（Department of Pharmacology,School of Basic Medical Science,Peking University，Beijing 100191,China）

Sleep is a vital phenomenon of life，the disturbance of which could be associated with a wide range of diseases，such as depression，anxiety，memory loss and hypertension.After years of efforts，pharmacological research of sleep in China has been in line with the pace of international sleep study，especially in the mechanisms of sleep.Our research is beginning to involved in several hot spots of study，such as the relationship between sleep disorders and their comorbidities（PTSD，depression，hypertension，diabetes and neurodegenerative diseases）.Attention has also been paid to the research and discovery of novel hypnotic drugs.Despite the gap in sleep research between China and other developed countries，sleep study in China will definitely step into a gold period as well as solve sleep problems for more patients as soon as possible with the joint efforts of researchers and with the increasing attention to healthy sleep.

sleep pharmacology;sleep disorder;hypnotics

ZHANG Yong-he，E-mail：zhyh@hsc.pku.edu.cn，Tel：（010）82801112

R96，R971

A

1000-3002-（2016）12-1290-11

10.3867/j.issn.1000-3002.2016.12.008

Foundation item：The project supported by National Natural Science Foundation of China（81302746）；and National Natural Science Foundation of China（81573407）

2016-11-29接受日期：2016-12-19）

（本文編輯：齊春會(huì)）

國(guó)家自然科學(xué)基金（81302746）；國(guó)家自然科學(xué)基金（81573407）

張永鶴， E-mail:zhyh@hsc.pku.edu.cn，Tel: (010)82801112