肺損傷劑的毒理學(xué)機(jī)制及中毒救治

葉俏

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院，北京呼吸疾病研究所職業(yè)病與中毒醫(yī)學(xué)科，北京 100020）

肺損傷劑的毒理學(xué)機(jī)制及中毒救治

葉俏

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院，北京呼吸疾病研究所職業(yè)病與中毒醫(yī)學(xué)科，北京 100020）

葉 俏，主任醫(yī)師，教授，北京呼吸疾病研究所職業(yè)病與中毒醫(yī)學(xué)科主任。從事間質(zhì)性肺疾病，包括職業(yè)、環(huán)境因素和化學(xué)品中毒所致呼吸疾病的醫(yī)教研工作。發(fā)表論文50余篇，編寫專著16部，主持國家自然科學(xué)基金等科研項(xiàng)目11項(xiàng)。兼任中國毒理學(xué)會災(zāi)害與應(yīng)急專委會常務(wù)委員、中華醫(yī)學(xué)會呼吸分會肺間質(zhì)病學(xué)組委員、國家衛(wèi)計(jì)委環(huán)境和職業(yè)衛(wèi)生專家委員會委員、北京預(yù)防醫(yī)學(xué)會職業(yè)病專業(yè)委員會委員、北京市職業(yè)病診斷質(zhì)控中心主任、北京市塵肺病鑒定專家和學(xué)術(shù)期刊編委。

肺是化學(xué)品中毒的重要靶器官?；瘜W(xué)毒物通過肺的血液循環(huán)直接吸收進(jìn)入人體，造成系統(tǒng)性損傷；或作為化學(xué)毒物的靶器官，直接使肺本身受到損傷。肺損傷往往較全身其他器官損傷更為迅速甚至危及生命。本文系統(tǒng)介紹了以肺為靶器官，以不同接觸方式直接或間接地導(dǎo)致肺損傷的化學(xué)毒物，即肺損傷劑的毒理學(xué)機(jī)制與中毒救治策略。

化學(xué)毒物；肺；中毒；治療

肺是環(huán)境中有害物質(zhì)侵入人體的最重要的門戶，化學(xué)毒物通過肺豐富的血液循環(huán)直接吸收進(jìn)入人體，造成系統(tǒng)性損傷；或作為化學(xué)毒物的靶器官，直接使肺本身受到損傷。這種直接的損傷往往較全身其他器官損傷更為迅速和嚴(yán)重。以職業(yè)危害因素為例，2016年國家衛(wèi)生計(jì)生委、安全監(jiān)管總局、人力資源社會保障部和全國總工會聯(lián)合印發(fā)新修訂的《職業(yè)病危害因素分類目錄》，將職業(yè)病危害因素分為6類，即粉塵、化學(xué)因素、物理因素、放射性因素、生物因素和其他因素，涵蓋455種職業(yè)病危害因素，其中化學(xué)因素有374種，并設(shè)置開放條款。肺是職業(yè)病危害因素重要的靶器官之一，可以導(dǎo)致肺損傷的職業(yè)病危害因素超過70%。其中以肺為靶器官，以不同接觸方式直接或間接地導(dǎo)致肺損傷的化學(xué)毒物，稱為肺損傷劑（或肺損傷性毒劑）［1-2］。

1 常見肺損傷劑

1.1 刺激性氣體

刺激性氣體是指由于本身的理化特性，對氣道及肺泡上皮細(xì)胞具有直接刺激作用的氣態(tài)化合物，是工業(yè)生產(chǎn)，甚至軍事行動中最常遇到的一類有害氣體。高濃度刺激性氣體吸入后，可以對上呼吸道、氣管-支氣管造成直接的刺激腐蝕作用，還可以引起肺實(shí)質(zhì)和肺間質(zhì)的損傷，造成肺水腫和急性肺損傷。

根據(jù)不同的化學(xué)性質(zhì)，刺激性氣體分為酸性物質(zhì)（如無機(jī)酸和有機(jī)酸）、成酸氧化物（酸酐）、成酸氫化物（如氯化氫）、鹵族元素（如氯）、鹵化物（如光氣）、氨和胺類（如氨和甲胺）、酯類（如硫酸二甲酯）、醚類（如氯甲基甲醚）、醛類（如甲醛）、強(qiáng)氧化劑（如臭氧）、金屬化合物（如氧化鎘）以及失火煙霧（如氮氧化物）等［3-4］。

1.2 農(nóng)藥

農(nóng)藥是指用來殺滅或控制危害農(nóng)作物生長和農(nóng)產(chǎn)品儲存的病、蟲、草、鼠和其他有害生物的一類化合物。農(nóng)藥由化學(xué)合成或來源于某種天然物質(zhì)，可以是一種化學(xué)物質(zhì)，也可以是幾種物質(zhì)的混合物。部分農(nóng)藥具有呼吸系統(tǒng)毒性，如磷化氫、鹵代烴、殺蟲雙、有機(jī)磷、氨基甲酸酯和百草枯（聯(lián)吡啶）等。接觸較高劑量上述農(nóng)藥可以引起化學(xué)性肺損傷和肺水腫，特別是百草枯可以引起急性肺損傷，導(dǎo)致肺間質(zhì)纖維化［5］。

1.3 藥物

臨床上藥物引起的肺損傷較為常見。藥物引起的全身性不良反應(yīng)為10%～20%，其中藥物性肺病占5%～8%［6］。已知有超過300種藥物能引起肺損傷，包括抗微生物、抗炎、腫瘤化療、心血管和違禁藥物等。近年來發(fā)現(xiàn)，一些生物制劑可能引起彌漫性肺損傷，例如干擾素可以引起結(jié)節(jié)病和閉塞性細(xì)支氣管炎（bronchiolitis obliterans，BO），免疫球蛋白和抗胸腺球蛋白可能導(dǎo)致肺水腫，抗腫瘤分子靶向藥物吉非替尼可以引起急性間質(zhì)性肺炎，生長因子能夠?qū)е录毙院粑狡染C合征和嚴(yán)重的間質(zhì)性肺疾病等［7］。

2 肺損傷劑的毒理學(xué)機(jī)制

肺損傷劑攝入人體的方式包括經(jīng)呼吸道、皮膚、口服或注射。其中刺激性氣體可能對吸入者的肺產(chǎn)生直接的毒性作用。

2.1 刺激性氣體

刺激性氣體易于損傷上呼吸道，嚴(yán)重者引起喉水腫、上氣道梗阻；使氣管-支氣管樹受損，導(dǎo)致氣管-支氣管上皮細(xì)胞壞死、脫落，局部血管通透性增加，引起氣管-支氣管壁水腫、氣道痙攣；進(jìn)而損傷肺泡上皮細(xì)胞及其周圍的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞，使得血漿和細(xì)胞漏入肺間質(zhì)和肺泡腔內(nèi)，導(dǎo)致肺損傷和肺水腫。以光氣為例，其相對分子質(zhì)量為99，沸點(diǎn)7.6°C，凝固點(diǎn)-128°C，有新切干草味。光氣用于多種工藝流程，一些常見的化學(xué)品，包括四氯化碳、過氯乙烯、二氯甲烷和泡沫塑料等，在受熱或燃燒時，會分解形成光氣。光氣的半數(shù)致死濃度（LC50）是3200 mg·min·m-3），其毒性是氯氣的2倍。光氣通過呼吸道吸入可以擴(kuò)散到肺的遠(yuǎn)端，損傷終末細(xì)支氣管和肺泡上皮細(xì)胞，并與肺泡-毛細(xì)血管膜的蛋白質(zhì)和酶反應(yīng)，損傷肺的血?dú)馄琳?，使血漿滲透入肺間質(zhì)和肺泡，引起肺水腫，造成氣體交換障礙，導(dǎo)致低氧血癥［8-9］。其他的刺激性氣體致肺損傷的作用與此相似［10］。

刺激性氣體的溶解度與作用部位有關(guān)，高溶解度的氣體如氨氣和氯化氫，以及中等溶解度的氣體如氯氣和二氧化硫，易引起上呼吸道刺激癥狀，并造成中央氣道的損傷；低溶解度的氣體如氮氧化物、光氣和臭氧，易引起肺損傷，通常癥狀滯后12 h，表現(xiàn)為延遲效應(yīng)。刺激性氣體濃度決定毒性作用的程度，如表現(xiàn)為頭痛和頭暈的急性癥狀，流淚、畏光、鼻和咽喉部的燒灼感，在接觸時出現(xiàn)、脫離接觸后24 h內(nèi)自行緩解，稱為接觸反應(yīng)。隨著刺激性氣體濃度的增高，中毒癥狀加重，包括喉水腫、聲帶水腫、氣道損傷以及肺水腫和肺損傷，呈劑量效應(yīng)關(guān)系。

值得注意的是，刺激性氣體經(jīng)常伴有窒息性氣體，造成混合吸入中毒。合并吸入窒息性氣體，引起細(xì)胞氧利用障礙，如氰化氫氣體接觸，氰離子與氧化型細(xì)胞色素氧化酶中的三價鐵結(jié)合，阻斷呼吸鏈，導(dǎo)致組織缺氧。一氧化碳暴露時，與氧氣分子競爭血紅蛋白結(jié)合形成碳氧血紅蛋白，導(dǎo)致組織缺氧。窒息性氣體如甲烷和二氧化碳等，取代氧造成氧不足。組織缺氧引起神經(jīng)系統(tǒng)障礙，可能增加刺激性氣體暴露時間，加重刺激性氣體所致肺損傷。混合氣體中毒增加了中毒的靶器官，使機(jī)體中毒程度加重。

一次高濃度暴露引起反應(yīng)性氣道功能紊亂綜合征（reactive airway dysfunction syndrome，RADS）和支氣管哮喘，重者出現(xiàn)肺水腫包括肺間質(zhì)水腫和肺泡水腫，急性肺損傷或急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）。一次高濃度暴露，通常在2周后可以引起氣道或肺泡上皮細(xì)胞損傷后的重塑，出現(xiàn)肺臟后遺癥，包括支氣管哮喘、支氣管擴(kuò)張、BO和氣道中心性肺纖維化［11］。

反復(fù)低濃度暴露導(dǎo)致支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）、BO等［12-13］。粉塵和低濃度的化學(xué)物的低濃度暴露，引起咳嗽癥狀，參與世貿(mào)中心現(xiàn)場救援的消防人員，1%～8%出現(xiàn)咳嗽癥狀和氣道高反應(yīng)，咳嗽患病率與火災(zāi)煙霧接觸濃度有關(guān)［14］。20 834例納入醫(yī)療監(jiān)測和治療計(jì)劃的世貿(mào)中心救援人員，2000年時統(tǒng)計(jì)哮喘患病率為3%，2007年哮喘患病率顯著增加至19%［15］。反復(fù)低濃度暴露導(dǎo)致氣道高反應(yīng)，暴露人群哮喘患病率增高。粉塵、氣體和煙霧的暴露，使煤礦工人、礦山工人和混凝土制造工人易患COPD［16］。雙乙酰（2，3-丁二酮，C4H6O2）存在于茴香油和奶油中，用于配制奶油、干酪發(fā)酵風(fēng)味和咖啡等型香精。20家不同的香料生產(chǎn)企業(yè)的數(shù)據(jù)顯示，677名從業(yè)工人中23%肺容積和（或）氣流速度測定異常，4.9%有氣流受限，9.6%的工人肺功能指標(biāo)下降速度過快［17］。暴露于雙乙?？梢詫?dǎo)致氣道組織損傷和壞死，肺功能呈阻塞性通氣障礙，氣道可逆試驗(yàn)陰性［18］。胸部高分辨率計(jì)算機(jī)斷層掃描顯示支氣管壁增厚和氣體陷閉。動物模型肺組織病理顯示BO和小氣道炎癥伴瘢痕形成［19］。

2.2 農(nóng)藥和藥物

農(nóng)藥或藥物導(dǎo)致肺損傷，既可以是其本身對肺直接的毒性作用，也可以是藥物引起特異性反應(yīng)對肺間接的損傷。農(nóng)藥或藥物性肺損傷可能的機(jī)制有4種：①氧化損傷，如長期服用呋喃妥因；②對肺泡上皮細(xì)胞直接的細(xì)胞毒性作用，如百草枯和細(xì)胞毒性藥物所致的肺損傷；③導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)的磷脂沉積，如胺碘酮的毒性作用；④免疫介導(dǎo)的損傷，如藥物所致的紅斑狼瘡。

百草枯的化學(xué)名稱為1-1-二甲基-4-4-聯(lián)吡啶陽離子鹽，是全球農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中廣泛使用的一種非選擇性觸殺型除草劑，其使用量僅次于草甘膦而位居世界第二［5］。誤服或皮膚接觸引起中毒，對包括皮膚、黏膜、肝、腎、心肌及肺在內(nèi)的全身各臟器均有損傷作用。百草枯幾乎不與血漿蛋白結(jié)合，肺泡上皮細(xì)胞存在多胺攝取系統(tǒng)，對百草枯有主動攝取和蓄積的特性。因此，百草枯在體內(nèi)分布主要集中在肺，蓄積于肺泡的Ⅰ型和Ⅱ型上皮細(xì)胞，造成持續(xù)損傷［5］。早期出現(xiàn)嚴(yán)重的呼吸困難、急性肺水腫和ARDS，后期遺留快速進(jìn)展的肺纖維化，即使早期經(jīng)積極搶救治療存活者，因不可逆的肺纖維化損傷，遠(yuǎn)期預(yù)后仍較差。

百草枯中毒所致急性肺損傷涉及多個靶點(diǎn)和不同作用機(jī)制。百草枯在細(xì)胞內(nèi)發(fā)生氧化還原反應(yīng)，可產(chǎn)生大量活性氧類物質(zhì)，從而誘導(dǎo)脂質(zhì)過氧化，使線粒體功能障礙；激活NF-кB；消耗氧化還原型輔酶NADPH，導(dǎo)致抗氧化物還原型谷胱甘肽減少；刺激內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)，引發(fā)一系列連鎖反應(yīng)，產(chǎn)生氧化性損傷［5，20-22］。在這一過程中，炎癥細(xì)胞產(chǎn)生促炎因子和促纖維化因子，參與肺損傷過程［23］。百草枯中毒誘導(dǎo)機(jī)體的多種基因異常表達(dá)，通過膜轉(zhuǎn)運(yùn)、氧化應(yīng)激、肺泡上皮細(xì)胞分化、轉(zhuǎn)化生長因子β信號通路和凋亡多途徑參與肺損傷的發(fā)生和發(fā)展［24］。百草枯動物模型研究發(fā)現(xiàn)，選擇性磷酸酶抑制劑salubrinal通過降低細(xì)胞自噬和抗細(xì)胞凋亡，發(fā)揮治療百草枯中毒所致急性肺損傷的作用［25］。

不同藥物可以引起相同組織病理改變的肺損傷，具有類似的臨床表現(xiàn)；一種藥物也可以導(dǎo)致具有多種病理類型的肺損傷，如胺碘酮的毒性可以表現(xiàn)為非特異性間質(zhì)性肺炎（細(xì)胞型或纖維化型）、機(jī)化性肺炎、肺泡巨噬細(xì)胞充填肺泡腔類似脫屑性間質(zhì)性肺炎樣改變、普通型間質(zhì)性肺炎和彌漫性肺泡損傷。呋喃妥因可以引起慢性或急性間質(zhì)性肺炎、肺出血、支氣管縮窄、過敏反應(yīng)和胸腔積液［6］。某些藥物性肺損傷還可能是藥物所致全身性副作用的一部分，如β阻滯劑和非甾體類抗炎藥等所致紅斑狼瘡樣綜合征。藥物所致的過敏性綜合征，除肺損傷外，還伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和血液系統(tǒng)等器官系統(tǒng)受累。

3 肺損傷劑中毒的救治

3.1 中毒病情分級與評估

根據(jù)1988年歐洲中毒中心和臨床毒理學(xué)家協(xié)會聯(lián)合國際化學(xué)安全計(jì)劃和歐盟委員會推薦的中毒嚴(yán)重度評分［26］，中毒嚴(yán)重程度評分標(biāo)準(zhǔn)分5級。無癥狀（0分）：沒有中毒的癥狀體征；輕度（1分）：一過性、自限性癥狀或體征；中度（2分）：明顯、持續(xù)性癥狀或體征，出現(xiàn)器官功能障礙；重度（3分）：嚴(yán)重威脅生命的癥狀或體征，出現(xiàn)器官功能嚴(yán)重障礙；死亡（4分）：死亡。對于呼吸系統(tǒng)分級，輕度（1分）：咳嗽，輕度支氣管痙攣，胸部X線片輕度異?；驘o異常；中度（2分）：持續(xù)性咳嗽，支氣管痙攣，胸部X線片出現(xiàn)異常伴有中度癥狀；重度（3分）：明顯呼吸功能障礙，低氧需要持續(xù)供氧（如嚴(yán)重支氣管痙攣、呼吸道阻塞、聲門水腫、肺水腫、ARDS、肺炎和氣胸），胸部X線片出現(xiàn)異常伴有嚴(yán)重癥狀［26］。

對于接觸刺激性氣體后12 h以內(nèi)者：出現(xiàn)肺水腫，需要入重癥監(jiān)護(hù)立即處置；有呼吸困難癥狀且胸片正常者，每1 h密切觀察；無癥狀且胸片正常者，每2 h觀察病情，如果24 h仍無癥狀，可以出院。接觸刺激性氣體后超過12 h者：出現(xiàn)肺水腫，需要入重癥監(jiān)護(hù)立即處置；有紫紺和低血壓且胸片正常者，每2 h觀察病情，如果24 h后恢復(fù)，可以出院；無癥狀且胸片正常者，每2 h觀察病情，如果24 h仍無癥狀，可以出院［27］。

3.2 一般治療

3.2.1 停止接觸是首要措施

將染毒者移出污染區(qū)或者提供防毒面具，隔絕污染環(huán)境。清洗皮膚沾染的液態(tài)毒劑，去除染毒衣物，完全終止接觸?？诜緞┱撸o予洗胃或?qū)?，促使排出毒物。?yīng)用治療藥物中毒者，首先應(yīng)該停藥。

3.2.2 急救措施

監(jiān)測中毒患者的呼吸道癥狀和生命體征。出現(xiàn)聲音嘶啞或喘鳴、可能發(fā)生喉水腫和喉痙攣者，需要建立人工氣道，進(jìn)行氣管插管或氣管切開。

3.2.3 醫(yī)學(xué)觀察

刺激性氣體接觸者，需要強(qiáng)制休息，進(jìn)行醫(yī)學(xué)觀察中毒者可能出現(xiàn)氣道痙攣或肺水腫、肺損傷，活動使氧耗量增加，可能加重呼吸困難或缺氧。

3.2.4 氧療

氧療目的是糾正缺氧，通過提高吸入氣中氧濃度，提高肺泡氧分壓，加大肺泡膜兩側(cè)分壓差，促進(jìn)氧在肺內(nèi)的彌散，提高動脈血氧分壓和血氧飽和度，糾正或緩解缺氧狀態(tài)。對于低氧血癥的患者，氧療可以改善患者的缺氧狀況。氧療的同時應(yīng)當(dāng)檢測血氧飽和度，控制氧流量。

COPD、BO以及慢性肺纖維化伴低氧血癥的患者，需要長程氧療。目前沒有直接證據(jù)證明氧療可以影響伴有低氧血癥中毒患者的預(yù)后，但從COPD得出的間接證據(jù)表明，長程氧療對預(yù)后有顯著地改善作用。推薦參照COPD氧療指證，靜息狀態(tài)低氧血癥（PaO2e55 mmHg或SaO2e88%），伴或不伴高碳酸血癥；PaO255～60 mmHg或SaO288%，伴有肺動脈高壓、充血性心力衰竭或紅細(xì)胞增多癥（紅細(xì)胞壓積＞55%）者，接受長程氧療，氧療＞15 h·d-1［13］。

3.2.5 機(jī)械通氣

出現(xiàn)呼吸困難或大量分泌物，以及氧合障礙的患者，在建立人工氣道的同時，需要機(jī)械通氣治療。對于急性肺損傷，無大量分泌物、神志清楚可以配合的患者，應(yīng)用無創(chuàng)正壓通氣治療，并嚴(yán)密監(jiān)測病情變化。如果呼吸困難加重，及時建立人工氣道進(jìn)行機(jī)械通氣。對于發(fā)生ARDS的患者，采取小潮氣量允許性高碳酸血癥的通氣策略，可以選擇雙水平氣道正壓通氣模式，高頻通氣，以及俯臥位通氣的方法進(jìn)行治療。重癥患者，也可以采用體外膜氧合技術(shù)進(jìn)行呼吸支持［28］。及時有效的呼吸支持是治療呼吸衰竭、挽救生命并降低病死率的重要手段。對于口服百草枯所致肺損傷的重癥患者，機(jī)械通氣治療不能提高患者的生存率，可以作為患者進(jìn)行肺移植的過渡治療。對于這類患者，氧療和無創(chuàng)正壓通氣，也可能一定程度緩解呼吸困難的癥狀，作為姑息治療。

3.2.6 血液凈化技術(shù)

血液凈化是指把患者血液引出體外并通過一種凈化裝置，清除某些致病物或毒物達(dá)到治療目的的一種醫(yī)療技術(shù)，常用方法有血液透析、血液濾過、血液灌流和血漿置換。我國以血液灌流為最常用，有條件并有適應(yīng)癥時應(yīng)盡早進(jìn)行。血液凈化技術(shù)適用于口服或靜脈注射肺損傷劑的急救治療，盡早實(shí)施血液凈化有助于毒物從體內(nèi)排出，減少對毒物對器官的損傷。關(guān)于各種毒（藥）物中毒血液凈化治療及其模式選擇，由于缺乏有價值的循證醫(yī)學(xué)研究證據(jù)，臨床醫(yī)師應(yīng)結(jié)合毒（藥）物分子質(zhì)量大小、溶解度、半衰期、分布容積、蛋白結(jié)合率、內(nèi)源性清除率（包括腎、肝等）、藥（毒）代動力學(xué)及臨床經(jīng)驗(yàn)等因素，結(jié)合中毒嚴(yán)重程度和并發(fā)癥，決定是否進(jìn)行血液凈化治療及其模式選擇。對于口服百草枯的患者，根據(jù)毒物在體內(nèi)代謝的過程，應(yīng)在30 min～2 h內(nèi)及早進(jìn)行血液灌流，可根據(jù)血液毒物濃度或口服量決定一次使用一個或多個灌流器，以后根據(jù)血液百草枯濃度決定是否再行血液灌流等相關(guān)血液凈化治療，能夠部分清除血液中的百草枯［29-30］。口服毒物時間超過8～12 h，百草枯毒物主要聚集在肺組織，血液凈化技術(shù)將難以起到清除毒物的作用［29-30］。

3.3 藥物治療

3.3.1 液體復(fù)蘇

肺水腫患者的氣道可涌出大量漿液性分泌物，有出現(xiàn)低血壓甚至低血容量休克的風(fēng)險，在監(jiān)測生命體征的同時，應(yīng)盡快建立靜脈通道，即監(jiān)測中心靜脈壓力和肺毛細(xì)血管楔壓，補(bǔ)充液體，維持血壓，糾正休克。必要時持續(xù)泵入血管活性藥物，如腎上腺素、異丙腎上腺素和多巴胺等。

3.3.2 糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素（以下簡稱激素）具有抗炎、抗過敏、抗休克和抑制免疫反應(yīng)等多種藥理作用。應(yīng)用激素要注意給藥途徑和劑量，提高療效，減少不良反應(yīng)。在刺激性氣體導(dǎo)致ARDS時，往往需要全身性靜脈應(yīng)用激素，減輕全身和肺的炎癥反應(yīng)，例如中效激素甲潑尼龍，作用時間為12～36 h，根據(jù)病情初始劑量為1～2 mg·kg-1，并逐漸減量，維持2～4周。在百草枯所致肺損傷中，應(yīng)用激素和環(huán)磷酰胺聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療，有助于減輕炎癥反應(yīng)，尚不能延緩肺纖維化的進(jìn)展和病死率［31］。在應(yīng)用激素的過程中，要密切觀察激素相關(guān)副作用，包括呼吸道繼發(fā)感染。在醫(yī)學(xué)觀察期，吸入刺激性氣體沒有明顯支氣管-肺損傷的患者，不建議全身性激素治療。

吸入激素（inhaled corticosteroids，ICS）是最強(qiáng)的氣道局部抗炎藥物，藥物直接作用于呼吸道，所需劑量小。通過消化道和呼吸道進(jìn)入血液的藥物大部分在肝滅活，全身不良反應(yīng)少。ICS給藥方式包括定量氣霧劑、干粉劑和溶液霧化吸入，吸入裝置不同、藥物顆粒的性狀與直徑不同，其肺部沉積量不同。ICS通過對炎癥反應(yīng)所必需的細(xì)胞和分子產(chǎn)生影響而發(fā)揮抗炎作用。ICS的抗炎機(jī)制可分為經(jīng)典途徑（基因途徑）和非經(jīng)典途徑（非基因途徑）［32］。經(jīng)典途徑是指激素與胞質(zhì)內(nèi)的激素受體結(jié)合，轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞核后影響核酸的轉(zhuǎn)錄而發(fā)揮抗炎作用；非經(jīng)典途徑是指激素與細(xì)胞膜激素受體結(jié)合，在數(shù)分鐘內(nèi)生效；高劑量的ICS能夠有效啟動數(shù)量少、親合力弱的膜受體快速通道。ICS與靜脈激素聯(lián)合用于一次高劑量的刺激性氣體吸入所致的支氣管-肺損傷，ICS是支氣管哮喘的首選治療藥物，COPD的C級和D級患者需要吸入長效抗膽堿能拮抗劑（long-acting antimuscarinic antagonist，LAMA），以及ICS聯(lián)合長效β2激動劑（long-acting β2agonist，LABA）治療［12-13］。

3.3.3 支氣管擴(kuò)張劑

刺激性氣體吸入引起氣道高反應(yīng)，發(fā)生氣道痙攣。β2受體激動劑通過對氣道平滑肌和肥大細(xì)胞表面的β2受體的興奮作用，舒張支氣管平滑肌、減少肥大細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞脫顆粒和介質(zhì)釋放、降低微血管通透性并增加氣道上皮細(xì)胞纖毛的擺動，緩解支氣管痙攣。根據(jù)其起效和持續(xù)時間的長短，β2受體激動劑分為短效β2激動劑（short-acting β2agonist，SABA）和LABA 2種。SABA制劑的共同特點(diǎn)是起效迅速、維持時間短，代表藥物有特布他林（terbutalin）和沙丁胺醇（salbutamol），通常在5～ 10 min內(nèi)起效，療效維持4～6 min，可以迅速緩解急性期支氣管痙攣［32］。LABA能夠產(chǎn)生長久的支氣管擴(kuò)張作用，對β2受體的選擇性高于SABA，對心血管不良作用小，如吸入劑沙美特羅（salmeterol）和福莫特羅（formoterol），可以用于刺激性氣體所致支氣管哮喘、COPD的治療藥物［12-13］。沙美特羅經(jīng)吸入裝置給藥后30 min起效，支氣管擴(kuò)張作用維持12 h以上。推薦劑量50 μg，每日2次。福莫特羅經(jīng)吸入裝置給藥后5 min起效，支氣管擴(kuò)張作用維持8～ 12 h以上，其支氣管擴(kuò)張作用具有劑量效應(yīng)關(guān)系，推薦劑量4.5～9.0 μg，每日2次。福莫特羅因起效迅速，也可以按需用于氣道痙攣急性發(fā)作的癥狀控制。

膽堿能拮抗劑與氣道上皮細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和纖維細(xì)胞上的膽堿M受體（主要是M1和M3）競爭性地結(jié)合，阻滯乙酰膽堿的效應(yīng)，發(fā)揮支氣管擴(kuò)張、抑制腺體分泌等作用。根據(jù)起效時間和持續(xù)時間的不同可分為短效抗膽堿能拮抗劑（short-acting antimuscarinic antagonist，SAMA）和LAMA2種。SAMA代表藥物是異丙托溴銨（ipratropium bromide），是一種非選擇性膽堿M受體拮抗劑，對支氣管平滑肌具有較強(qiáng)的擴(kuò)張作用，呼吸道腺體和心血管副作用較小，15～30 min起效，作用維持4～6 h，可以與SABA聯(lián)合用于急性支氣管痙攣的治療［32］。LAMA代表藥物是噻托溴胺（tiotropium bromide），是一種對M1和M3高選擇性的長效抗膽堿藥物，與異丙托溴銨相比，其對支氣管平滑肌的舒張作用更強(qiáng)，維持時間更長，一次吸入后作用持續(xù)15 h以上。定量吸入，每次18 μg，每日1次，可以作為COPD和支氣管哮喘的緩解藥物［12-13］。吸入膽堿受體拮抗劑的全身副作用小，青光眼和前列腺肥大患者應(yīng)用時，需要密切觀察。

茶堿類的支氣管擴(kuò)張作用顯著地弱于選擇性β2受體激動劑，副作用大，有效治療劑量與中毒劑量較為接近，其臨床應(yīng)用受到一定限制。茶堿類除了具有相對較弱的支氣管擴(kuò)張，還能夠興奮呼吸中樞、增強(qiáng)膈肌收縮力、強(qiáng)心利尿、降低肺血管張力和減少肺血管滲出，以及通過抑制某些炎癥介質(zhì)，發(fā)揮非特異性抗氣道炎癥和免疫調(diào)節(jié)作用。茶堿緩釋或控釋劑能夠持續(xù)釋放12 h或24 h，胃腸道反應(yīng)明顯降低。在臨床應(yīng)用上，茶堿不作為哮喘的一線控制藥物，可以作為ICS聯(lián)合吸入選擇性β2激動劑和抗膽堿能拮抗劑后，支氣管痙攣仍未控制患者的附加治療。對于COPD患者，在沒有長效支氣管擴(kuò)張劑時，茶堿類可以作為治療選擇［13］。茶堿類也用于刺激性氣體中毒所致的支氣管痙攣，同時可以作為肺水腫的輔助治療藥物。

3.3.4 抗肺纖維化治療藥物

目前尚無針對肺損傷劑所致肺纖維化有效的抗肺纖維化藥物。近年來，抗肺纖維化藥物的研發(fā)取得了一定的進(jìn)展，使肺纖維化的治療進(jìn)入了新階段。吡非尼酮是一種多效性的吡啶化合物，其化學(xué)名稱是5-甲基-1-苯基-2-（1氫）-吡啶酮，通過下調(diào)促纖維化和促炎細(xì)胞因子，抑制成纖維細(xì)胞增殖和膠原沉積，發(fā)揮抗炎和抗纖維化作用；同時吡非尼酮能夠清除自由基、抑制脂質(zhì)過氧化和減輕氧化應(yīng)激，發(fā)揮抗氧化作用［33］。在博來霉素和百草枯所致的化學(xué)性肺損傷動物模型中，吡非尼酮可以減輕肺炎癥和纖維化［34-35］。臨床試驗(yàn)和真實(shí)世界研究均表明，吡非尼酮可以減少特發(fā)性肺纖維化患者的肺功能下降，延緩疾病進(jìn)展［36］。

尼達(dá)尼布是一種多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，能夠抑制血小板衍生化生長因子受體、血管內(nèi)皮生長因子受體以及成纖維細(xì)胞生長因子受體。在博來霉素所致的化學(xué)性肺損傷動物模型中，尼達(dá)尼布也可以減輕肺炎癥和纖維化［37］。與吡非尼酮類似，臨床試驗(yàn)顯示，它能夠減少特發(fā)性肺纖維化患者的肺功能下降，延緩疾病進(jìn)展，并降低特發(fā)性肺纖維化患者急性加重的風(fēng)險［37］?？狗卫w維化藥物在肺損傷劑中毒中的作用需要臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

4 結(jié)語

肺損傷劑可以不同接觸方式對呼吸系統(tǒng)產(chǎn)生急性和慢性損傷，甚至導(dǎo)致呼吸衰竭而死亡，其對人群帶來的健康危害應(yīng)予以重視。肺損傷劑目前缺乏有針對性的抗毒藥物。亟需加強(qiáng)基礎(chǔ)-臨床研究，深入探索肺損傷劑的毒理學(xué)機(jī)制，采取有效的防護(hù)措施，尋找呼吸系統(tǒng)損害的早期預(yù)警標(biāo)志物，及時進(jìn)行中毒人員的分類和病情評估，早期診斷并及時采取綜合治療措施，不斷探索抗肺纖維化治療藥物，毒理學(xué)基礎(chǔ)研究與臨床工作者肩負(fù)著重任。

［1］Zhao J，F(xiàn)u XL.Lung injury agents in toxic industri?al chemicals［J］.Occup Health Emerg Rescue（職業(yè)衛(wèi)生與應(yīng)急救援），2014，32（1）：45-47.

［2］Walker PF，Buehner MF，Wood LA，Boyer NL，Driscoll IR，Lundy JB，et al.Diagnosis and manage?ment of inhalation injury：an updated review［J］.Crit Care，2015；19：351.

［3］Ye Q.Occupation related interstitial lung disease［J］.Chin J Tuberc Respir Dis（中華結(jié)核和呼吸雜志），2016，39（6）：421-426.

［4］A Chinese Societyof Toxicology Poisoning and Treatment of Specialized Committee.Chinese expert consensuson diagnosis and treatment of acute poisoning Chinese MedicalDoctorAssociation Emergency Medical Branch［J］.Chin J Crit Care Med（中國急救醫(yī)學(xué)），2016，36（11）：961-974.

［5］Dinis-Oliveira RJ，Duarte JA，Sánchez-Navarro A，Remi?o F，Bastos ML，Carvalho F.Paraquat poisonings：mechanisms of lung toxicity，clinical features，and treatment［J］.Crit Rev Toxicol，2008，38（1）：13-71.

［6］Ozkan M，Dweik A，Ahmad M.Drug-induced lung disease［J］.Cleve Clin J Med，2001，68（9）：782-785，789-795.

［7］Taylor AC，Verma N，Slater R，Mohammed TH. Bad for breathing：a pictorial of drug-induced pulmonary disease［J］.Curr Probl Diagn Radiol，2016，45（6）：429-432.

［8］Sciuto M，Phillips S，Orzolek D，Hege I，Moran S，Dillman F.Genomic analysis of murine pulmonary tissue following carbonyl chloride inhalation［J］.Chem Res Toxicol，2005，18（11）：1654-1660.

［9］Pauluhn J，Hai CX.Attempts to counteract phos?gene-induced acute lung injury by instant high-dose aerosolexposure to hexamethylenetetramine，cysteine or glutathione［J］.Inhal Toxicol，2011，23（1）：58-64.

［10］Jurkuvenaite A，Benavides GA，Komarova S，Doran SF，Johnson M，Aggarwal S，et al.Upregu?lation of autophagy decreases chlorine-induced mitochondrial injury and lung inflammation［J］.Free Radic Biol Med，2015，85：83-94.

［11］Chen YQ，Zhai XL，Zhu XL，Du XQ，Ye Q.Serere ammonia poisoning induced acute and chronic lung injury［J］.Chin J Ind Hyg Occup Dis（中華勞動衛(wèi)生職業(yè)病雜志），2016，34（7）：538-540.

［12］ 2016 GINA Report.Global Strategy for Asthma management and Prevention［R/OL］.［2016-11-20］. http://ginasthma.org/2016-gina-report-global-strategyfor-asthma-management-and-prevention/.

［13］Global strategy for diagnosis，management，and prevention of COPD-2017.［2016-11-20］.http:// goldcopd.org/gold-2017-global-strategy-diagnosismanagement-prevention-copd/.

［14］Hanson BL，Sztern B.Cough and bronchial respon?siveness in firefighters at the World Trade Center site［J］.N Engl J Med，2003，348（1）：76-77

［15］Guidotti TL，Prezant D，de la Hoz RE，Miller A. The evolving spectrum of pulmonary disease in responders to the World Trade Center tragedy［J］.Am J Ind Med，2011，54（9）：649-660.

［16］Balmes J，Becklake M，Blanc P，Henneberger P，Kreiss K，Mapp C，et al.American Thoracic Society Statement：occupational contribution to the burden of airway disease［J］.Am J Respir Crit Care Med，2003，167（5）：787-797.

［17］Kreiss K， Gomaa A， Kullman G， Fedan K，Simoes EJ，Enright PL.Clinical bronchiolitis oblit?erans in workers at a microwave-popcorn plant［J］.N Engl J Med，2002，347（5）：330-338.

［18］Kreiss K，F(xiàn)edan KB， Nasrullah M， Kim TJ，Materna BL，Prudhomme JC，et al.Longitudinal lung function declines among California flavoring manufacturing workers［J］.Am J Ind Med，2012，55（8）：657-668.

［19］Morgan L，F(xiàn)lake P，Kirby J，Palmer M.Respiratory toxicity of diacetyl in C57BL/6 mice［J］.Toxicol Sci，2008，103（1）：169-180.

［20］Qian J，Liu L，Chen L，Lu X，Zhu C.Increased toll-like receptor 9 expression is associated with the severity of paraquat-induced lung injury in mice［J］.Hum Exp Toxicol，2015，34（4）：430-438.

［21］Yoon SC.Clinical outcome of paraquat poisoning［J］.Korean J Intern Med，2009，24（2）：93-94.

［22］Osorio F，Lambrecht B，Janssens S.The UPR and lung disease［J］.SeminImmunopathol，2013，35（3）：293-306.

［23］Toygar M，Aydin I，Agilli M，Aydin N，Oztosun M，Gul H，et al.The relation between oxidative stress，inflammation，and neopterin in the para-quat-induced lung toxicity［J］.Hum Exp Toxicol，2015，34（2）：198-204.

［24］Satomi Y，Tsuchiya W，Miura D，Kasahara Y，Akahori F.DNA microarray analysis of pulmonary fibrosis three months after exposure to paraquat in rats［J］.J Toxicol Sci，2006，31（4）：345-355.

［25］Li HF，Xing BP，Quan YL，Sun ML.The effect of selective phosphatase inhibitors salubrinalon autophagy and apoptosis in the lung tissue of rats with acute paraquat poisoning［J］.Chin Crit Care Med（中華危重病急救醫(yī)學(xué)），2014，26（9）：671-675.

［26］Persson HE，Sj?berg GK，Haines JA，Pronczuk de Garbino J.Poisoning severity score.grading of acute poisoning［J］.J Toxicol Clin Toxicol，1998，36（3）：205-213.

［27］U S Army Medical Research Institute of Chemical Defense.Medical Management of Chemical Casu?alties Handbook［M］.Washington DC：The US Government Printing Office，2007.

［28］Asmussen S，Maybauer DM，F(xiàn)raser JF，Jennings K，George S，Keiralla A，et al.Extracorporeal mem?brane oxygenation in burn and smoke inhalation injury［J］.Burns，2013，39（3）：429-435.

［29］Emergency Physician Branch of Chinese Medical Doctor Association.Consensus on diagnosis and treatment of acute paraquat poisoning（2013）［J］.Chin J Crit Care Med（中國急救醫(yī)學(xué)），2013，33（6）：484-489.

［30］Li A，Li WX，Hao FT，Wang HS.Early stage blood purification for paraquat poisoning：a multicenter ret? rospective study［J］.Blood Purif，2016，42（2）：93-99.

［31］Li LR，Sydenham E，Chaudhary B，You C.Gluco?corticoid with cyclophosphamide forparaquatinduced lung fibrosis［J］.Cochrane Database Syst Rev，2010，（6）：CD008084.

［32］ Expert Committee，Respiratory Society，Chinese Medical Association.Expert consensus on applica?tion of aerosol inhalation therapy in respiratory dis?eases［J］.Natl Med J China（中華醫(yī)學(xué)雜志），2016，96（34）：2696-2708.

［33］Chen YQ，YAN YJ，Qiu MH，Ye Q.Research progress on antifibrotic effect of pirfenidone［J］.Clin Med J（臨床藥物治療雜志），2016，14（5）：1-7.

［34］Iyer N，Gurujeyalakshmi G，Giri N.Effects of pirfenidone on procollagen gene expression at the transcriptional level in bleomycin hamster model of lung fibrosis［J］.J Pharmacol Exp Ther，1999，289（1）：211-218.

［35］Seifirad S， Keshavarz A， Taslimi S， Aran S，Abbasi H，Ghaffari A.Effect of pirfenidone on pulmonary fibrosis due to paraquat poisoning in rats［J］.Clin Toxicol（Phila），2012，50（8）：754-758.

［36］Chen YQ，Yan YJ，Qiu MH，Ye Q.Efficacy and safety of pirfenidone for pulmonary fibrosis：a meta-analysis［J］.Clin Med J（臨床藥物治療雜志），2016，14（4）：13-22.

［37］Wollin L， Wex E， Pautsch A， Schnapp G，Hostettler KE，Stowasser S，et al.Mode of action of nintedanib in the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis［J］.Eur Respir J，2015，45（5）：1434-1445.

Toxicological mechanisms of lung injurant and poisoning management

YE Qiao
（Department of Occupational Medicine and Toxicology,Beijing Institute of Respiratory Medicine, Beijing Chaoyang Hospital,Capital Medical University,Beijing 100020,China）

The lung is one of the important target organs of chemical poisoning.Chemical toxins may be absorbed into body through blood circulation of the lungs，inducing systemic damage.Mean?while，they may also directly damage the lungs themselves.Lung injury is usually rapid and life-threatening. This review systematically introduced the toxicological mechanisms and poisoning management of lung injury agents.

chemical toxins;lung;poisoning;treatment

YE Qiao，E-mail：yeqiao_chaoyang@sina.com

R99，R995

A

1000-3002-（2016）12-1424-07

10.3867/j.issn.1000-3002.2016.12.021

Foundation item：The project supported by National Science and Technology Major Projectof China（2014ZX09J15104）；and State Key Laboratory of Toxicology and Medical Countermeasures（Academy of Military Medical Science）（TMC201503）

2016-12-05接受日期：2016-12-22）

（本文編輯：齊春會）

國家科技重大專項(xiàng)（2014ZX09J15104）；抗毒藥物與毒理學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開放課題（TMC201503）

葉 俏，E-mail：yeqiao_chaoyang@sina.com