職業(yè)性化學(xué)中毒預(yù)防控制的毒理學(xué)研究進(jìn)展

孫新

（中國(guó)疾病預(yù)防控制中心職業(yè)衛(wèi)生與中毒控制所，化學(xué)污染與健康安全重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100050）

職業(yè)性化學(xué)中毒預(yù)防控制的毒理學(xué)研究進(jìn)展

孫新

（中國(guó)疾病預(yù)防控制中心職業(yè)衛(wèi)生與中毒控制所，化學(xué)污染與健康安全重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100050）

孫 新，中國(guó)疾病預(yù)防控制中心職業(yè)衛(wèi)生與中毒控制所副所長(zhǎng)，研究員，WHO職業(yè)衛(wèi)生中國(guó)合作中心主任。主要從事化學(xué)致癌研究。主持國(guó)家“十二五”科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目、863“十一五”重點(diǎn)項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目和NIH R01項(xiàng)目。現(xiàn)任中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所/北京協(xié)和醫(yī)院基礎(chǔ)學(xué)院客座教授、科技部第二屆和第三屆中國(guó)人類遺傳資源管理專家組專家、中國(guó)毒理學(xué)會(huì)災(zāi)害與應(yīng)急毒理學(xué)專業(yè)委員會(huì)副主任委員、中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤預(yù)防控制專業(yè)委員會(huì)常委等。J Environ Sci Health，Part C-Environ Carcinoge Ecotoxicol Rev編委。在Int J Cancer，Chemosphere，Chem Res Toxicol，Environ Pollution，Biomarkers和Mutat Res等發(fā)表論文近50篇。

目前已有大量的化學(xué)品上市銷售，而且每年還以相當(dāng)?shù)臄?shù)量增加?；瘜W(xué)品的生產(chǎn)和使用極大地豐富了人類的物質(zhì)生活，但一些化學(xué)品對(duì)環(huán)境和人群健康造成了嚴(yán)重危害。傳統(tǒng)的化學(xué)品毒性測(cè)試方法以整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)為主要手段，已經(jīng)無法滿足目前的需求?；诨瘜W(xué)品傳統(tǒng)的毒性測(cè)試方法的局限性，化學(xué)品毒理學(xué)研究的模式正在發(fā)生深刻的轉(zhuǎn)變，一個(gè)里程碑式的進(jìn)展是美國(guó)國(guó)家科學(xué)研究委員會(huì)（NRC）發(fā)布的2個(gè)重要研究報(bào)告，即“21世紀(jì)毒性測(cè)試：愿景與策略（2007）”和“科學(xué)的決策：風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估進(jìn)展（2009）”。NRC的報(bào)告提出21世紀(jì)毒理學(xué)研究在危害因素甄別、毒性測(cè)試和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的新的體系框架。未來化學(xué)品毒理學(xué)研究以識(shí)別化學(xué)品毒性通路的生物學(xué)干擾為核心，通過一系列全面的體外測(cè)試識(shí)別化學(xué)品在機(jī)體細(xì)胞、分子等不同生物學(xué)水平的致病機(jī)制，預(yù)測(cè)其毒性。本文重點(diǎn)討論化學(xué)品毒理學(xué)研究面臨的挑戰(zhàn)和機(jī)遇。

化學(xué)品；職業(yè)中毒；毒性測(cè)試；風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

目前，世界上約有10萬種左右的化學(xué)品上市銷售，每年估計(jì)還有近1000種新的化學(xué)品問世?；瘜W(xué)品的生產(chǎn)和使用極大地豐富了人類的物質(zhì)生活。另一方面，一些化學(xué)品對(duì)環(huán)境和人群健康造成嚴(yán)重?fù)p害，如腫瘤、發(fā)育畸形、遺傳性疾病等與化學(xué)品暴露密切相關(guān)。

人類最早認(rèn)識(shí)化學(xué)品的危害是在生產(chǎn)活動(dòng)中。1775年，英國(guó)醫(yī)師Pott發(fā)現(xiàn)掃煙囪工人罹患陰囊癌，這是國(guó)際上最早的職業(yè)病報(bào)告之一。1700年，意大利醫(yī)學(xué)家博納第-拉馬茲尼出版《論手工業(yè)者的疾病》一書，記述了52種職業(yè)病，包括礦工、陶工、制玻璃工、油漆工和石工等不同職業(yè)工人的職業(yè)病和金屬中毒，詳細(xì)地論述了職業(yè)性有害因素與疾病的關(guān)系。1915年，美國(guó)哈佛大學(xué)教授愛麗絲-漢密爾頓在其《美國(guó)的工業(yè)中毒》一書中，系統(tǒng)地介紹了各種職業(yè)性化學(xué)中毒，如汞中毒、鉛中毒、磷中毒、古柯堿中毒、一氧化碳中毒和氧化硅中毒等。

我國(guó)的古代醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中對(duì)在生產(chǎn)活動(dòng)中接觸的毒物及對(duì)其毒性的認(rèn)識(shí)也進(jìn)行了系統(tǒng)的總結(jié)。隋代巢元方所著《諸病源候論》（三十六卷）中《雜毒病諸侯》（凡十四論）中記載“凡古井、冢及深坑井中，多有毒氣，不可輒入，五月、六月間最盛，以其郁氣盛故也，先下雞、鴨毛試之，若毛旋轉(zhuǎn)不下，既是有毒，便不可入。亦可內(nèi)生六畜等置中，若有毒其物即死”。這是我國(guó)古代醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中對(duì)一氧化碳中毒病因、癥候及預(yù)防措施最早最完整的記載。宋代孔仲平所著《孔氏談苑》（四卷）中記載“后苑銀作鍍金，為水銀所熏，頭首俱顫”；“賈谷山采石人，石末傷肺，肺焦多死”。分別記述了職業(yè)性汞中毒和塵肺的癥候。我國(guó)明代著名藥學(xué)家李時(shí)珍所著《本早綱目》（1593年）中記載“鉛生山穴石間，人攜油燈入至數(shù)里，隨礦脈上下曲折砍取之。若連月不出，則皮膚萎黃，腹脹不能食，多致疾而死”。詳細(xì)記述了采礦活動(dòng)和職業(yè)性鉛中毒。

隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，人們對(duì)化學(xué)品的毒性及對(duì)人群健康損害的認(rèn)識(shí)更加深入。特別是隨著生物科學(xué)技術(shù)和計(jì)算機(jī)技術(shù)的突破，推動(dòng)了以化學(xué)品危害識(shí)別、毒性測(cè)試和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估為核心的工業(yè)毒理學(xué)的發(fā)展，促進(jìn)了化學(xué)品生物接觸限值等衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)的制修訂，極大地提高了化學(xué)品管理的決策水平。

1 職業(yè)性化學(xué)中毒預(yù)防控制毒理學(xué)研究面臨的挑戰(zhàn)

傳統(tǒng)的化學(xué)品毒性測(cè)試方法主要通過整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)“黑箱”式的觀察與研究，評(píng)價(jià)和預(yù)測(cè)化學(xué)品暴露對(duì)人體健康的損害及其與疾病的關(guān)系，評(píng)估其毒性［1-4］。傳統(tǒng)的化學(xué)品毒性測(cè)試方法已經(jīng)無法滿足當(dāng)前所面臨的巨大挑戰(zhàn)。目前，已上市的化學(xué)品有8萬～10萬種，每年還以800～1000種的速度增加。這些數(shù)目巨大的、新的和現(xiàn)有的化學(xué)品尚沒有進(jìn)行充分的毒性評(píng)估。造成目前困境的一個(gè)主要原因是傳統(tǒng)的毒性測(cè)試方法成本昂貴、耗時(shí)。此外，傳統(tǒng)的化學(xué)品毒性測(cè)試方法以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)觀察為主要手段，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)給出的有關(guān)化學(xué)品毒性機(jī)制的信息十分有限，無法解釋大部分化學(xué)品如何作用于機(jī)體，對(duì)人群健康造成損害。另外，通常人群在自然環(huán)境中，包括職業(yè)環(huán)境中暴露化學(xué)品的劑量遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中整體動(dòng)物暴露的劑量，因此，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)難以回答化學(xué)品暴露與人的疾病之間的相關(guān)性，不能用于化學(xué)品人群暴露的毒性預(yù)測(cè)。

2 化學(xué)品毒理學(xué)研究的“新模式”

基于上述傳統(tǒng)的化學(xué)品毒性測(cè)試方法的局限性，化學(xué)品毒理學(xué)研究的模式正在發(fā)生深刻地轉(zhuǎn)變，一個(gè)里程碑式的進(jìn)展是美國(guó)國(guó)家科學(xué)研究委員會(huì)（National Research Council，NRC）分別在2007年和2009年發(fā)布的2個(gè)重要研究報(bào)告：“21世紀(jì)毒性測(cè)試：愿景與策略，2007（Toxicity Testing：a Vision and a Strategy，National Research Council，2007）”和“科學(xué)和決策：風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估進(jìn)展，2009（Science and Decisions：Advancing Risk Assessment，2009）”［5-6］。NRC在2個(gè)報(bào)告中提出了21世紀(jì)毒理學(xué)研究在危害因素甄別、毒性測(cè)試和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的新的體系框架，稱之為毒理學(xué)研究的“新模式”（new paradigm）。NRC提出的21世紀(jì)毒理學(xué)研究新模式的核心是化學(xué)品毒性測(cè)試以毒性通路（toxicity pathway）紊亂為觀察指標(biāo)，研究外源化學(xué)品干擾的關(guān)鍵分子結(jié)構(gòu)和調(diào)節(jié)通路（圖1）［7-12］。按照毒性測(cè)試新模式，只有數(shù)目有限的毒性通路如干擾鈣調(diào)節(jié)、促進(jìn)細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期紊亂等需要進(jìn)一步研究。通過識(shí)別毒性通路以及基于毒性通路的化學(xué)品毒性作用模式，預(yù)測(cè)化學(xué)品毒性。NRC提出的化學(xué)品毒性測(cè)試新模式與傳統(tǒng)的化學(xué)品毒性測(cè)試模式完全不同。傳統(tǒng)的化學(xué)品毒性測(cè)試基于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)“黑箱”觀察識(shí)別“問題”化學(xué)品。采用傳統(tǒng)的化學(xué)品毒性測(cè)試模式，只有很少的化學(xué)品如高價(jià)的化學(xué)品或高暴露的化學(xué)品可獲得可靠的毒性測(cè)試結(jié)果。NRC提出的化學(xué)品毒性測(cè)試新模式從化學(xué)品的理化特性入手，通過多種體外模型認(rèn)識(shí)其生物學(xué)特性。結(jié)合生物信息學(xué)技術(shù)，將化學(xué)品理化性質(zhì)和生物學(xué)特性等信息轉(zhuǎn)化用于化學(xué)品危害預(yù)測(cè)［13-20］。通過毒性數(shù)據(jù)了解為什么這些化學(xué)品具有毒性？毒效應(yīng)是否與人群的健康相關(guān)？與傳統(tǒng)的化學(xué)品毒性測(cè)試模式相比，采用NRC提出的化學(xué)品毒性測(cè)試新模式，只有很少量的化學(xué)品如化學(xué)品危害預(yù)測(cè)和生物動(dòng)力學(xué)預(yù)測(cè)不明確或高暴露的化學(xué)品需要進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)（圖2）。NRC提出的化學(xué)品毒性測(cè)試新模式省時(shí)、省力而且準(zhǔn)確性高，可用于數(shù)量龐大的、新的和現(xiàn)有的化學(xué)品和化學(xué)品混合物的毒性測(cè)試和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

圖1 傳統(tǒng)的化學(xué)品毒性測(cè)試模式（A，從上向下）與美國(guó)國(guó)家科學(xué)研究委員會(huì)（NRC）化學(xué)品毒性測(cè)試新模式（B，從下向上）比較.

最近，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）的美國(guó)國(guó)家毒理學(xué)項(xiàng)目（National Toxicology Program，NTP）和化學(xué)品基因組學(xué)中心（Chemical Genomics Center， NCGC）以及美國(guó)國(guó)家環(huán)保署的計(jì)算毒理學(xué)中心（Computation Toxicology Center，NCCT）組成聯(lián)盟，共同研究、測(cè)試和檢驗(yàn)NRC提出的化學(xué)品毒性測(cè)試新模式（圖3）。目前，已經(jīng)有許多研究計(jì)劃正向NRC提出的新模式和愿景邁進(jìn)，如美國(guó)國(guó)家環(huán)保署的“毒性預(yù)報(bào)”（TOXCast）計(jì)劃正在研發(fā)高通量和以細(xì)胞、分子為基礎(chǔ)的測(cè)試方法，對(duì)大量化學(xué)品進(jìn)行篩選。

我國(guó)正處于經(jīng)濟(jì)高速發(fā)展的重要階段，大量的化學(xué)品、藥品、化妝品和轉(zhuǎn)基因食品需要進(jìn)行全面的毒性測(cè)試和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，迫切需要建立新型、高通量、靈敏的化學(xué)品毒性測(cè)試和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的方法和技術(shù)體系，這是保障人群健康的重要基礎(chǔ)和公共衛(wèi)生決策的重要依據(jù)。

圖2 NRC化學(xué)品毒性測(cè)試新模式.NRC化學(xué)品毒性測(cè)試新模式以毒性通路為核心，結(jié)合通過多種體外模型認(rèn)識(shí)其生物學(xué)特性.結(jié)合生物信息學(xué)技術(shù)，轉(zhuǎn)化化學(xué)品理化性質(zhì)和生物學(xué)特性等信息用于化學(xué)品危害預(yù)測(cè).

圖3 NRC化學(xué)品毒性測(cè)試新模式的可行性研究.NRC化學(xué)品毒性測(cè)試新模式與傳統(tǒng)的化學(xué)品毒性測(cè)試模式相比預(yù)示根本性變化.美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院國(guó)家毒理學(xué)項(xiàng)目和化學(xué)品基因組學(xué)中心與美國(guó)國(guó)家環(huán)保署國(guó)家計(jì)算毒理學(xué)研究中心組成聯(lián)盟研究和測(cè)試NRC化學(xué)品毒性測(cè)試新模式的可行性.

3 NRC化學(xué)品毒性測(cè)試新模式對(duì)職業(yè)性化學(xué)中毒預(yù)防控制的影響

傳統(tǒng)的化學(xué)品毒性測(cè)試方法主要依賴整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，即通過觀察與疾病相關(guān)的臨床體征或病理變化評(píng)估化學(xué)品的毒性。由于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)成本昂貴、費(fèi)時(shí)，無法應(yīng)用評(píng)價(jià)大量的現(xiàn)有或新產(chǎn)生的化學(xué)品的毒性，無法評(píng)價(jià)不同生命階段的毒性效應(yīng)，無法評(píng)估多種不同的健康結(jié)局。NRC化學(xué)品毒性測(cè)試新模式，以識(shí)別化學(xué)品毒性通路的生物學(xué)干擾為核心，通過一系列全面的體外測(cè)試識(shí)別與人體生物學(xué)的細(xì)胞及分子體系有關(guān)的生物學(xué)干擾。這種新模式與傳統(tǒng)模式相比，成本低，效率更高。雖然體外測(cè)試數(shù)據(jù)無法提供動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)提供的整體動(dòng)物綜合信息，但隨著一些高通量測(cè)試方法的不斷發(fā)展，如毒理基因組學(xué)，包括暴露組學(xué)、代謝組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白組學(xué)和表觀遺傳組學(xué)等組學(xué)技術(shù)的發(fā)展，能夠可靠地識(shí)別化學(xué)品暴露對(duì)關(guān)鍵毒性通路干擾的生物學(xué)信息，為有效地、全面地評(píng)估化學(xué)品的毒性和毒作用模式提供可靠的信息。

NRC的化學(xué)品毒性測(cè)試新模式，對(duì)職業(yè)性化學(xué)中毒的預(yù)防控制研究的影響主要包括以下幾個(gè)方面：①快速、大量地測(cè)試現(xiàn)有的、新的化學(xué)品的毒性，基于毒性測(cè)試和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，開展不同行業(yè)有毒化學(xué)品接觸水平調(diào)查、危險(xiǎn)辨識(shí)、暴露評(píng)估、工程控制措施研究。制定、發(fā)布有毒化學(xué)品的衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)和指南。研發(fā)個(gè)體防護(hù)裝備，強(qiáng)化職業(yè)性化學(xué)中毒的預(yù)防控制能力。②NRC化學(xué)品毒性測(cè)試新模式，能夠提供較豐富的化學(xué)品毒效應(yīng)與毒性通路干擾之間的量化關(guān)系，提供化學(xué)品毒效應(yīng)作用模式，篩選反映毒性通路干擾和毒效應(yīng)作用模式的生物標(biāo)志物，通過“Bed to Bed”的模式，轉(zhuǎn)化到職業(yè)性化學(xué)中毒臨床研究。通過NRC化學(xué)品毒性測(cè)試和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估新模式的應(yīng)用，形成較為科學(xué)和完善職業(yè)性化學(xué)中毒的預(yù)防控制以及臨床救治研究的技術(shù)體系，提高職業(yè)性化學(xué)中毒預(yù)防控制和臨床救治工作的管理決策水平。

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Advances toxicological research on occupational health and poison control

SUN Xin
（National Institute of Occupational Health and Poison Control,Key Laboratory of Chemical Safety and Health,Chinese Center for Disease Control and Prevention,Beijing 100050,China）

The number of chemicals that are synthesized each year has been steadily increasing. Chemicals are of immense benefits to mankind，many of which，however，have a significant negative impact on the environment as well as human health primarily due to their inherent chemistry and toxici?ty.Human exposure to numerous toxic chemicals takes place not only in the environment and but also in the workplace.Therefore，new approaches to toxicology need to developed.A milestone in this regard is the versions of the US National Research Council″Toxicity Testing in the 21stCentury：a Vision and a Strategy″and″Science and Decisions：Advancing Risk Assessment″.The versions require a radical paradigm shift in the approach to safety assessment and in the traditional procedure where animal experiments used to be the dominating technology.The future of toxicology suggests a new conceptual framework within whichin vitroandin silicoapproaches based on human materials are used to under?stand disease pathways at multiple biological levels that are analogous to adverse outcome pathways in toxicology.This paper focuses on the many challenges and issues that need to be solved in this area.

chemicals;occupational poisoning;toxicity testing;risk assessment

SUN Xin，E-mail：sunxin@chinacdc.cn

R99,R135.1

A

1000-3002-（2016）12-1419-05

10.3867/j.issn.1000-3002.2016.12.020

Foundation item：The project supported by Special Research Funding from Ministry of Health of China(201402021)

2016-12-05接受日期：2016-12-19）

（本文編輯：齊春會(huì)）

衛(wèi)生行業(yè)科研專項(xiàng)課題資助（201402021）

孫 新，E-mail:sunxin@chinacdc.cn