苯達(dá)莫司汀代謝相關(guān)基因的單核酸多態(tài)性研究進(jìn)展

徐輝 綜述，閻昭 審校

（天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院國(guó)家臨床藥物試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市“腫瘤防治”重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津300060）

綜述

苯達(dá)莫司汀代謝相關(guān)基因的單核酸多態(tài)性研究進(jìn)展

徐輝 綜述，閻昭 審校

（天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院國(guó)家臨床藥物試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市“腫瘤防治”重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津300060）

苯達(dá)莫司??；代謝；SNP；hOCT1；CYP1A2；GST

苯達(dá)莫司汀，4-{5-[雙-(2-氯乙基)氨基]-1-甲基-2-苯并咪唑基}-丁酸，1963年由德國(guó)科學(xué)家合成，是一種兼具烷化劑和抗代謝特性的低毒抗腫瘤藥。苯達(dá)莫司汀有3個(gè)基團(tuán)（烷基化基團(tuán)、苯并咪唑環(huán)和丁酸側(cè)鏈），烷基化基團(tuán)是功能基團(tuán)，發(fā)揮抗腫瘤活性；苯并咪唑環(huán)起嘌呤類似物作用，發(fā)揮抗代謝作用。在高濃度時(shí)，苯達(dá)莫司汀主要表現(xiàn)出烷基化藥物特性，引起脫氧核糖核酸（DNA）交聯(lián)作用，直接抑制DNA復(fù)制、修復(fù)和轉(zhuǎn)錄。相比其它烷化劑，例如美法侖、環(huán)磷酰胺、卡莫司汀，在相同給藥濃度時(shí)，苯達(dá)莫司汀可誘導(dǎo)更多DNA雙鏈交聯(lián)，而且，這些交聯(lián)作用比其它烷化劑作用更持久[1-2]。目前苯達(dá)莫司汀主要用于治療慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）、利妥昔單抗耐藥非霍奇金淋巴瘤（NHL），但其對(duì)多發(fā)性骨髓瘤、乳腺癌等腫瘤療效也顯著[3-8]。苯達(dá)莫司汀的藥代動(dòng)力學(xué)存在著明顯個(gè)體差異。文獻(xiàn)顯示，在相同的給藥劑量下，苯達(dá)莫司汀血漿峰濃度（Cmax）在3 494 ng/mL至9 137 ng/mL之間，藥時(shí)曲線下面積（AUC0～24）在5 322 ngh/mL至14 039 ngh/mL之間[9]。苯達(dá)莫司汀毒副作用（口干、疲勞、血小板減少、惡心等）尤其是惡心，與血藥濃度密切相關(guān)[10-11]。近年，藥物基因組學(xué)得到快速發(fā)展，為從基因角度尋找苯達(dá)莫司汀藥代動(dòng)力學(xué)個(gè)體差異提供了可能。藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)體以及藥物作用靶點(diǎn)的多態(tài)性可以影響藥物療效和不良反應(yīng)發(fā)生率，對(duì)其進(jìn)行研究希望達(dá)到藥物最佳療效，從而實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療目的[12]。本文旨在綜述人類有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（hOCT1）、細(xì)胞色素P4501A2（CYP1A2）、谷胱甘肽巰基轉(zhuǎn)移酶（GST）的單核酸基因多態(tài)性（SNP）研究進(jìn)展。

1 苯達(dá)莫司汀體內(nèi)代謝過(guò)程

臨床上使用的苯達(dá)莫司汀是其鹽酸鹽，其水溶液不穩(wěn)定，臨床上通?，F(xiàn)配現(xiàn)用，靜脈滴注給藥，同時(shí)該藥具有明顯的首過(guò)效應(yīng)[13]。苯達(dá)莫司汀進(jìn)入機(jī)體后，首先與血漿蛋白結(jié)合（大部分與白蛋白結(jié)合），血漿蛋白結(jié)合率大于95%，結(jié)合率不受年齡、低濃度血清白蛋白（＜31 g/L）的影響[14]。苯達(dá)莫司汀不會(huì)置換與血漿蛋白結(jié)合率高的藥物，也不容易被置換。在人全血中，苯達(dá)莫司汀的血液與血漿濃度比為0.84～0.86，表明藥物可以在人的紅細(xì)胞中自由分布[15]。在實(shí)體瘤中臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，苯達(dá)莫司汀表觀分布容積為18.3 L/m2，消除速率為265 mL/（min·m2），并且與給藥劑量無(wú)關(guān)[16]。

苯達(dá)莫司汀在體內(nèi)主要經(jīng)過(guò)hOCT1轉(zhuǎn)運(yùn)體轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞，代謝酶CYP1A2、GST催化代謝，最終排出體外。苯達(dá)莫司汀在體內(nèi)Ⅰ相代謝主要通過(guò)水解代謝，水解產(chǎn)物是兩種沒(méi)有活性的代謝產(chǎn)物（一羥基和二羥基苯達(dá)莫司汀）；另一途徑是經(jīng)CYP1A2酶代謝生成 γ-羥基苯達(dá)莫司?。é?hydroxybendamustine，M3）和N-去甲基苯達(dá)莫司汀（N-demethyl-bendamustine，M4），M3和M4血漿濃度分別相當(dāng)于苯達(dá)莫司汀的10%和1%，M3的活性與苯達(dá)莫司汀相近，M4的活性弱于苯達(dá)莫司汀[17]。在Ⅱ相反應(yīng)中，與谷胱甘肽形成共軛物是重要的途徑之一[18]。消除主要通過(guò)腎臟（大約50%）和糞便（大約25%）[19]。雖然苯達(dá)莫司汀是通過(guò)肝臟、腎臟代謝和消除的，但是輕度到中度肝損傷或腎損傷并不會(huì)影響苯達(dá)莫司汀的藥代動(dòng)力學(xué)[14]。

2 苯達(dá)莫司汀轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝相關(guān)的基因單核酸多態(tài)性研究進(jìn)展

2.1 hOCT1及其SNP 轉(zhuǎn)運(yùn)體是影響藥物藥代動(dòng)力學(xué)重要因素之一。有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體（OCT）是備受關(guān)注的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體，hOCT1是其家族中重要的成員，hOCT1主要分布于肝臟中、轉(zhuǎn)運(yùn)在生理pH環(huán)境下的陽(yáng)離子。hOCT1的編碼基因?yàn)镾LC22A1，位于染色體6q26上，全長(zhǎng)37 kb，有11個(gè)外顯子和10內(nèi)含子。

Kerb等[20]對(duì)57名北高加索人的SLC22A1基因進(jìn)行系統(tǒng)篩查，共篩查出25種基因突變，其中5種是引起氨基酸改變的錯(cuò)義突變，分別為Arg61Cys、Cys88Arg、Phe160Leu、G1y401Ser和 Met420de1，其突變頻率依次為9.1%、0.6%、22%、3.2%和16%。體外研究結(jié)果表明Arg6lCys、Cys88Arg和G1y401Ser這3種基因突變降低了OCT1的轉(zhuǎn)運(yùn)能力。繼續(xù)研究結(jié) 果 表 明 Arg61Cys、G1y220Va1、Pro341Leu、G1y401Ser和G1y465Arg這5種基因突變可以使轉(zhuǎn)運(yùn)能力降低或消失，Ser14Phe可以增強(qiáng)其轉(zhuǎn)運(yùn)能力。在日本和韓國(guó)人群中，發(fā)現(xiàn)兩個(gè)非同義SNP（P283L and P341L）會(huì)導(dǎo)致轉(zhuǎn)運(yùn)活性降低[21]。

SLC22A1的SNP能夠解釋以hOCT1為轉(zhuǎn)運(yùn)體的藥物療效和不良反應(yīng)的個(gè)體差異。伊馬替尼治療慢性粒細(xì)胞白血病（CML）具有很好的療效，但仍有30%～40%左右的耐藥發(fā)生,有報(bào)道，伊馬替尼治療M420del的CML患者療效差[21]；還有研究表明伊馬替尼的血藥濃度與療效是相關(guān)的[23]。在CML患者中，hOCT1 c.480C＞G顯著降低伊馬替尼清除速率，從而影響伊馬替尼血藥濃度[24]。

hOCT1是苯達(dá)莫司汀的轉(zhuǎn)運(yùn)體，體外培養(yǎng)原代CLL細(xì)胞，在人免疫球蛋白重鏈可變區(qū)（IGHV）未突變組中，苯達(dá)莫司汀對(duì)野生組殺傷作用比突變組（突變型對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)功能減弱）殺傷作用強(qiáng)[25]。

2.2 CYP1A2及其SNP 細(xì)胞色素P450（CYP）是體內(nèi)重要的Ⅰ相代謝酶，在藥物代謝中起著重要作用。CYP1A2是CYP超家族的重要成員之一，主要在肝臟表達(dá)，約占CYP的13%。其主要代謝芳香胺、N-雜環(huán)化合物，包括如咖啡因、氯丙咪嗪、氯氮平、利多卡因等藥物[26]。CYP1A2編碼基因位于染色體15q24.1上，長(zhǎng)度約為7.8 kb，包括7個(gè)外顯子和6個(gè)內(nèi)含子。不同物種的CYP1A2基因第2至第6外顯子DNA區(qū)域具有高度的保守性，提示該片段可能是CYP1A2的重要結(jié)構(gòu)功能氨基酸的編碼序列。

不同個(gè)體間CYP1A2酶的表達(dá)和活性存在10～200倍的差異，有研究證實(shí)，在人肝樣本中CYP1A2的mRNA水平存在15倍的差異。有人預(yù)測(cè)，這些個(gè)體差異的35%～75%是由基因造成的。至今為止，發(fā)現(xiàn)了至少16個(gè)等位基因，158個(gè)SNP突變，26個(gè)SNP突變?cè)斐砂被岣淖?。在這些等位基因中CYP1A2*1K顯著改變了酶的活性[27]。對(duì)于同義SNP而言，雖然同義SNP不影響氨基酸序列，但可以干預(yù)mRNA轉(zhuǎn)錄和穩(wěn)定性，從而影響蛋白的功能[28]。不同民族的SNPs頻率是不同的，在中國(guó)溫州漢族人群中檢測(cè)到2159G＞A、3613T＞C、5347C＞T位點(diǎn)有較大的突變頻率[29]。

CYP1A2的SNP是造成藥物藥代動(dòng)力學(xué)和療效差異原因之一。例如：在中國(guó)健康男性受試者中，不同的CYP1A2 SNP受試者的阿戈美拉汀藥代動(dòng)力學(xué)存在明顯的差異[30]；攜帶CYP1A2SNPs rs11636419和rs17861162人群對(duì)羅哌卡因更敏感，對(duì)于此類患者，采用羅哌卡因麻醉時(shí)，需要減少給藥劑量[31]。

CYP1A2是苯達(dá)莫司汀重要的Ⅰ相代謝酶，可以影響苯達(dá)莫司汀藥代動(dòng)力學(xué)[14]。目前，尚未明確不同的CYP1A2 SNPs患者苯達(dá)莫司汀藥代動(dòng)力學(xué)和療效是否存在差異。

2.3 GST及其SNP GST廣泛分布于哺乳動(dòng)物各組織中，是一個(gè)具有多功能的Ⅱ相代謝酶家族。GST是細(xì)胞抗損傷、抗癌變的重要解毒系統(tǒng)。GST催化GSH的巰基與一些親電子類物質(zhì)結(jié)合，保護(hù)DNA及一些蛋白質(zhì)免受損傷。

目前研究較多的有GSTM1、GSTT1、GSTP1的SNP。GSTM 1基因位于人類染色體 1p13.3, GSTMIA、GSTMIB、GSTMI null是GSTM1的3種多態(tài)性。純合子缺失型稱GSTM null型，可造成GSTM酶失活。GSTTI基因定位于人類染色體22 q 11.2，GSTT1多態(tài)性由整個(gè)基因的缺失或部分缺失組成，導(dǎo)致GSTTI酶活性降低。GSTP1基因定位于人類染色體11q13，含有6個(gè)內(nèi)含子和7個(gè)外顯子，其中外顯子5、外顯子6存在多態(tài)性，分別導(dǎo)致第105位密碼子由Ile→Val和第114位密碼子由Ala→Val。

GST的SNP能夠影響藥物療效和不良反應(yīng)。對(duì)于攜帶GSTP1 rs1138272骨肉瘤患者，接受順鉑化療后，無(wú)病生存率降低和總生存數(shù)減少[32]。一項(xiàng)關(guān)于急性髓性白血?。ˋML）meta分析研究表明：在亞洲人群中，GSTT1缺失型患者化療后療效差；GSTT1/ GSTM1雙缺失型患者在化療后療效也很差[33]。目前尚未明確GST SNP與苯達(dá)莫司汀的藥代動(dòng)力學(xué)和療效之間的關(guān)系。

3 結(jié)語(yǔ)及展望

苯達(dá)莫司汀已經(jīng)被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療CLL和惰性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤(http://www.cancer.gov/cancertopics/druginfo/fda benda mustine-hydrochloride)。美國(guó)CLL發(fā)病率在2.7/10萬(wàn)人[34]，中國(guó)的發(fā)病率低于美國(guó)，約為0.05/10萬(wàn)人[35]。在世界范圍內(nèi)，NHL是男性第8位、女性第10位常見(jiàn)腫瘤。在我國(guó)的淋巴瘤患者中85%～90%為NHL，遠(yuǎn)高于歐美國(guó)家[36]，我國(guó)患者中B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤占所有的淋巴瘤66.31%[37]。FCR（氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺+利妥昔單抗）是FDA推薦的標(biāo)準(zhǔn)治療CLL方案，BR（苯達(dá)莫司汀+利妥昔單抗）在療效方面不比FCR差，毒性反應(yīng)也更低[38]。RCHOPR是一線治療NHL方案，臨床上將該方案改為 RCOPR/ bendamustine，RCHOPR與RCOPR/bendamustine治療費(fèi)用分別為9 575歐元、8 014歐元，可見(jiàn)用苯達(dá)莫司汀治療NHL可以節(jié)約醫(yī)療費(fèi)用[39]。

雖然苯達(dá)莫司汀在治療CLL和耐藥NHL方面療效好、費(fèi)用低，但作為傳統(tǒng)的細(xì)胞毒藥物，毒性亦不容忽視。常見(jiàn)不良反應(yīng)包括血液系統(tǒng)毒性，如貧血癥、白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少；非血液系統(tǒng)毒性，如嘔吐、感染、頭痛等。本文綜述了影響苯達(dá)莫司汀代謝相關(guān)基因的單核酸多態(tài)性研究進(jìn)展，以期未來(lái)通過(guò)研究hOCT1、CYP1A2、GST的SNP對(duì)苯達(dá)莫司汀藥代動(dòng)力學(xué)、藥效、不良反應(yīng)影響，達(dá)到根據(jù)患者基因型制定最佳給藥方案，從而實(shí)現(xiàn)藥物治療的最大療效、最小毒副作用目的。

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（2015-08-28收稿）

R968

A

1006－8147（2016）02-0178-04

天津市衛(wèi)生行業(yè)重點(diǎn)攻關(guān)項(xiàng)目基金資助（14KG140）

徐輝（1989-），男，碩士在讀，研究方向：臨床藥學(xué)；通信作者：閻昭，E-mail：yanzhao@tjmuch.com。