與疾病相關(guān)的EPCR基因多態(tài)性研究進(jìn)展

梁燕冰，覃月秋，廖品琥△

與疾病相關(guān)的EPCR基因多態(tài)性研究進(jìn)展

梁燕冰1，覃月秋2，廖品琥1△

內(nèi)皮細(xì)胞蛋白C受體（EPCR）是新發(fā)現(xiàn)的蛋白C抗凝系統(tǒng)中的重要一員，在抗凝、抗炎過程中發(fā)揮作用。由于EPCR單核苷酸多態(tài)性（SNP）的存在，引起可溶性內(nèi)皮細(xì)胞蛋白C受體（sEPCR）表達(dá)水平的改變，影響多種疾病的易感性。本文就EPCR基因多態(tài)性與血栓性疾病、瘧疾、膿毒癥及其他疾病的關(guān)系進(jìn)行綜述。

瘧疾；膿毒癥；腫瘤；內(nèi)皮細(xì)胞蛋白C受體；多態(tài)性，單核苷酸；血栓性疾??；綜述

內(nèi)皮細(xì)胞蛋白C受體（endothelial protein C receptor，EPCR）是蛋白C系統(tǒng)中蛋白C（protein C，PC）及活化蛋白C（actived protein C，APC）的受體，通過PC途徑發(fā)揮細(xì)胞保護(hù)、抗炎、抗凝等作用。PC在凝血酶-血栓調(diào)節(jié)蛋白復(fù)合物存在的條件下，在血管內(nèi)皮細(xì)胞表面被激活形成APC，APC則抑制活化的凝血因子Ⅴ和Ⅷ（FⅤa和FⅧa），從而下調(diào)凝血酶的生成。正常情況下，APC的生成與EPCR、凝血酶、血栓調(diào)節(jié)蛋白、PC等密切相關(guān)。任一環(huán)節(jié)的改變均會引起APC的生成增加或減少，從而引發(fā)各種疾病。隨著人類全基因組計劃的完成，學(xué)者們逐漸認(rèn)識到單核苷酸多態(tài)性（SNP）對疾病的表型、易感性以及藥物敏感性等的重要影響。近年研究發(fā)現(xiàn)，EPCR基因多態(tài)性與血栓性疾病、瘧疾、膿毒癥、腫瘤、不良妊娠等有關(guān)。深入研究EPCR基因多態(tài)性將有助于篩查疾病易感的患者，從而實施真正意義上的“個體化”治療。本文簡述了EPCR基因多態(tài)性與多種疾病的關(guān)系，為從遺傳學(xué)方面探討疾病的發(fā)生、發(fā)展提供理論基礎(chǔ)。

1 EPCR的一般性質(zhì)

1.1 EPCR基因（PROCR）EPCR位于20號染色體q11.2，全長約8 kb，包含4個外顯子和3個內(nèi)含子［1］。外顯子1編碼5′-非編碼區(qū)（UTR）和信號肽，外顯子2和3編碼大部分的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域，外顯子4則編碼蛋白質(zhì)其余部分和3′-UTR［2］。目前已有多項關(guān)于EPCR基因變異從而影響EPCR分子表達(dá)及功能的研究，這些基因改變主要包括外顯子3（6367位點）23 bp嵌入［3］，內(nèi)含子2 6333C/T的多態(tài)性，5′-UTR 1651C/G的多態(tài)性［4］，外顯子4 6936A/G的多態(tài)性（內(nèi)皮細(xì)胞受體跨膜區(qū)域Ser219Gly的轉(zhuǎn)變）［5］等?；谶@些發(fā)現(xiàn)，人類EPCR基因型可分為4種，即H1、H2、H3和極其罕見的H4，其中H1、H3、H4包含1個或多個特殊單體型單核苷酸多態(tài)性（htSNPs），H2則包含所有SNPs常見的等位基因［6-7］。

1.2 EPCR蛋白由PROCR編碼的EPCR蛋白與CD1/主要組織相容性復(fù)合物（MHC）Ⅰ蛋白家族受體具有同源性［2］，EPCR對PC/APC具有高親和力，參與PC的活化，并通過谷氨酸（Glutamic acid，GLA）結(jié)構(gòu)域與APC結(jié)合，促發(fā)細(xì)胞內(nèi)抗炎和細(xì)胞信號的傳導(dǎo)［8-10］。在金屬蛋白酶的作用下，EPCR從內(nèi)皮細(xì)胞表面脫落，形成可溶性EPCR（sEPCR），脫落后形成的sEPCR仍保持與PC/APC相結(jié)合的能力，但與膜型EPCR（mEPCR）作用相反，sEPCR則抑制APC的作用［11］。

2 EPCR基因多態(tài)性與血栓形成

研究表明，EPCR基因多態(tài)性與血栓形成有關(guān)，EPCR基因變異使PC與EPCR之間的相互作用發(fā)生改變，從而增加或降低靜脈血栓形成的風(fēng)險［12］。一項對下肢靜脈血栓患者的研究發(fā)現(xiàn)，EPCR rs86718的基因多態(tài)性與下肢靜脈血栓風(fēng)險相關(guān)［13］。EPCR rs867186 A/G（H3基因型）位點AG、GG基因型和G等位基因攜帶者可通過升高血漿sEPCR水平，進(jìn)而增加靜脈血栓栓塞癥（VTE）發(fā)病風(fēng)險；而rs9574 C/G（H1基因型）位點CC基因型及C等位基因卻是VTE的保護(hù)因素，并不影響血漿sEPCR水平［14-15］。在人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞，H1基因型能提高mEPCR水平，促進(jìn)PC的活化，但對EPCR mRNA的表達(dá)水平?jīng)]有影響；H3基因型能降低mEPCR水平，降低PC活化率，并增加培養(yǎng)基中sEPCR的水平［16］。在兒童卒中風(fēng)險的研究中也發(fā)現(xiàn)，無論患兒攜帶的是純合子或是雜合子型的EPCR H3單倍體（rs2069940C/G），他們的sEPCR水平均大于100 ng/mL，說明了H3單倍體與sEPCR水平具有強(qiáng)相關(guān)性，并可以增加兒童卒中的風(fēng)險［17］，與Pintao等［18］研究結(jié)果一致，其他的研究也表明了EPCR基因多態(tài)性與血栓形成的易感性有關(guān)［14，19-20］。但也有學(xué)者認(rèn)為sEPCR的水平和（或）EPCR基因多態(tài)性與VTE易感性無關(guān)［21-22］。

3 EPCR基因多態(tài)性與瘧疾

EPCR的表達(dá)及其功能的改變，可能影響瘧疾的表型及發(fā)病易感性［23］。微脈管系統(tǒng)的EPCR可以隔離被惡性瘧原蟲感染了的紅細(xì)胞，腦內(nèi)皮細(xì)胞EPCR表達(dá)減少可以導(dǎo)致腦型瘧疾微血管血栓形成［24-25］。相對于其他表型的重癥瘧疾，非洲貝寧地區(qū)的腦型瘧疾患兒sEPCR水平較高［26］；而馬拉維地區(qū)的腦型瘧疾患兒sEPCR水平較低［24］；但坦桑尼亞及加納的重癥瘧疾患兒sEPCR水平與重癥瘧疾無關(guān)［27-28］。不同地區(qū)EPCR基因變異對瘧疾發(fā)生、發(fā)展的影響不同。來自泰國的一項研究結(jié)果認(rèn)為EPCR rs867186-GG基因型是重癥瘧疾的保護(hù)因素［29］，然而坦桑尼亞地區(qū)研究發(fā)現(xiàn)EPCR rs867186 A/G和rs2069948 C/T位點雖然可以引起血漿sEPCR水平升高，但不影響瘧疾發(fā)病的易感性［27］，與加納地區(qū)的研究結(jié)果一致［28］。

4 EPCR基因多態(tài)性與膿毒癥

研究發(fā)現(xiàn)，多種炎癥因子如白細(xì)胞介素（IL）-6［30］、IL-8［31］、IL-10［32］等的基因多態(tài)性在不同地區(qū)、種族間的分布頻率存在差異。膿毒癥的臨床治療效果個體差異性較大，可能與遺傳因素有關(guān)。研究表明基因多態(tài)性影響著膿毒癥的發(fā)生發(fā)展過程，如TLR4基因rs11536889位點和CD14基因rs2563298位點均可增加膿毒癥發(fā)病的易感性［33］；膿毒癥患者常合并凝血功能紊亂，PC血清水平顯著降低，使用重組人APC（rhAPC）治療后，患者的預(yù)后得到明顯改善［9］。一項膿毒癥動物模型的研究發(fā)現(xiàn)，降低EPCR表達(dá)或阻斷APC與EPCR的結(jié)合可以導(dǎo)致宿主對脂多糖（LPS）的炎癥反應(yīng)過度，導(dǎo)致動物的死亡率增加［34］，提示EPCR通過調(diào)節(jié)APC及其下游細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞保護(hù)和抗凝血作用，參與了嚴(yán)重膿毒癥和膿毒癥休克（SS/SS）的發(fā)展［35］。已有研究表明SS/SS患者EPCR基因rs867186 A/G、rs2069940 C/G、rs2069952 C/T位點的多態(tài)性與膿毒癥相關(guān)，同時攜帶H1和H3的等位基因可能降低危重患者發(fā)生SS/SS的風(fēng)險［36］。EPCR基因多態(tài)性可影響兒童膿毒癥的發(fā)展過程［37-38］。然而國內(nèi)關(guān)于EPCR基因多態(tài)性與膿毒癥關(guān)系的研究鮮有報道。從分子水平深入探討膿毒癥的發(fā)病機(jī)制，將有助于對疾病的早發(fā)現(xiàn)和早治療。

5 EPCR基因多態(tài)性與其他疾病

惡性血液病患者血漿sEPCR水平與血栓形成有關(guān)［39］。EPCR rs867186 A/G基因型可作為急性髓性白血病患者發(fā)生血栓形成的風(fēng)險基因型［5］。EPCR rs2069948位點基因多態(tài)性增加了乳腺癌發(fā)病的易感性［40］。而特定的EPCR基因變異可增加孕期深部靜脈血栓的風(fēng)險或通過改變sEPCR的水平導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局［3-4，41］。攜帶EPCR rs867186 A/G變異的腦梗死患者，其血栓形成的風(fēng)險增高［42］。肺癌患者血漿sEPCR水平升高和（或）rs867186 A/G基因型變異與腫瘤并發(fā)血栓事件之間可能相關(guān)［43］。但也有研究發(fā)現(xiàn)冠心病患者循環(huán)sEPCR水平、rs867186 A/G變異均與心血管事件發(fā)生易感性無關(guān)［44］。

6 結(jié)語

EPCR基因多態(tài)性與部分疾病的易感性有關(guān)，參與了血栓性疾病、瘧疾、膿毒癥、腫瘤、不良妊娠結(jié)局等疾病的發(fā)生發(fā)展。

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（2016-08-25收稿2016-09-20修回）

（本文編輯李鵬）

Research progress in the disease-related EPCR gene polymorphisms

LIANG Yanbing1,QIN Yueqiu2,LIAO Pinhu1△
1 Department of Critical Medicine,2 Department of Gastroenterology,Affiliated Hospital of Youjiang Medical College for Nationalities,Baise 533000,China△RevisorE-mail：liaopinhu@163.com

As an important part of the protein C anticoagulant system,endothelial protein C receptor(EPCR)plays a critical role in the process of anti-coagulation and anti-inflammation.The presence of EPCR single nucleotide polymorphism(SNP)affects the levels of soluble endothelial protein C receptor(sEPCR),and susceptibility to varieties of diseases.This article reviews the relationship between EPCR gene polymorphisms and thrombotic diseases，malaria，sepsis and other diseases.

malaria;sepsis;neoplasms;endothelial protein C receptor;polymorphism,single nucleotide;thrombotic disease;review

R446

A

10.11958/20160849

國家自然科學(xué)基金資助項目（81560321）；2014年廣西醫(yī)學(xué)高層次骨干人才培養(yǎng)“139”計劃培養(yǎng)人選項目；廣西高校急重癥分子免疫研究重點實驗室項目（yy2015ky002）；廣西研究生教育創(chuàng)新計劃項目（YCSZ2015222）

1右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科（郵編533000），2消化內(nèi)科

梁燕冰（1993），女，研究生在讀，主要從事膿毒癥基因?qū)W機(jī)制的研究

△審校者E-mail：liaopinhu@163.com