應(yīng)激與糖尿病的研究進(jìn)展

張 鑫 綜述，王錦波 審校

應(yīng)激與糖尿病的研究進(jìn)展

張 鑫1綜述，王錦波2審校

機(jī)體在應(yīng)激狀態(tài)下會(huì)發(fā)生一系列的生理生化反應(yīng)，應(yīng)激性糖尿病對(duì)機(jī)體的影響尤為嚴(yán)重。應(yīng)激根據(jù)其來(lái)源、性質(zhì)等的不同而分類不同。筆者就近年來(lái)國(guó)內(nèi)外關(guān)于不同分類的應(yīng)激引起的糖尿病，以及發(fā)生應(yīng)激性糖尿病時(shí)的相關(guān)指標(biāo)與治療方法等作一綜述，為臨床工作提供一定的參考。

應(yīng)激；糖尿病

近年來(lái)，我國(guó)糖尿病患者的數(shù)量快速增長(zhǎng)，據(jù)2010年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》公布的結(jié)果顯示，我國(guó)成年人糖尿病的患病率為9.7%，前期患病率高達(dá)15.5%[1]。應(yīng)激（stress）是指機(jī)體受到強(qiáng)烈刺激后出現(xiàn)的一系列神經(jīng)內(nèi)分泌免疫反應(yīng)和各種機(jī)能與代謝的改變[2]。適度的應(yīng)激反應(yīng)可以增強(qiáng)機(jī)體的準(zhǔn)備狀態(tài)，提高機(jī)體對(duì)內(nèi)外環(huán)境的適應(yīng)能力，維持自身的穩(wěn)態(tài)，而過(guò)度的應(yīng)激反應(yīng)可導(dǎo)致疾病甚至死亡。應(yīng)激性高血糖癥（stress hyperglycemia），又稱“應(yīng)激性糖尿病”，自1877年首次提出以來(lái)，大量研究表明，應(yīng)激性高血糖不僅能夠?qū)е聶C(jī)體的分解代謝增加、負(fù)氮平衡、創(chuàng)口的愈合不良以及感染率的升高，還可嚴(yán)重影響機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，使患者病死率顯著增高，是死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3]?，F(xiàn)就應(yīng)激與糖尿病的相關(guān)研究進(jìn)展做一綜述。

1 應(yīng)激性高血糖與各臨床疾病

1.1 心理應(yīng)激與糖尿病 能夠使機(jī)體產(chǎn)生應(yīng)激的刺激因素稱為應(yīng)激源，應(yīng)激源分為機(jī)體的內(nèi)在因素、社會(huì)心理因素及環(huán)境因素。在這些因素當(dāng)中，普遍認(rèn)為社會(huì)心理因素對(duì)糖尿病的進(jìn)程影響最大，最直接受到影響的就是患者血糖水平[4]。心理應(yīng)激對(duì)糖尿病的影響主要體現(xiàn)在其發(fā)病與發(fā)病后的病理生理上，當(dāng)機(jī)體處于抑郁、緊張、憤怒、焦慮和恐懼等不良心理環(huán)境時(shí)，對(duì)于無(wú)糖尿病病史者，可直接導(dǎo)致糖尿病的發(fā)病，如“高考生應(yīng)激糖尿病”等[5]；而糖尿病患者，心理應(yīng)激可進(jìn)一步加重其病情。楊崴等[6]通過(guò)建立心理應(yīng)激大鼠模型實(shí)驗(yàn)，證明心理社會(huì)因素對(duì)糖尿病的發(fā)生發(fā)展與治療的影響較大。因此在糖尿病的臨床治療中，不僅要制定科學(xué)合理的用藥方案，更要重視患者的心理問(wèn)題，同時(shí)加強(qiáng)糖尿病相關(guān)知識(shí)的宣教以及正確的心理引導(dǎo)，減緩糖尿病的進(jìn)程，提高患者的生活質(zhì)量。

1.2 疾病應(yīng)激與糖尿病

1.2.1 燒傷與糖尿病 無(wú)糖尿病患者由燒傷應(yīng)激源引起的兩次及以上空腹血糖值≥7.0 mmo/L或隨機(jī)血糖值≥11.0 mmol/L可考慮診斷為燒傷應(yīng)激性糖尿病。大面積燒傷患者易并發(fā)應(yīng)激性糖尿病也已得到證實(shí)[7，8]。燒傷后，機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)，交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)和下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)興奮增強(qiáng)，啟動(dòng)一系列的全身代謝反應(yīng)，使得葡萄糖的合成增多、利用減少，代謝發(fā)生改變，進(jìn)而導(dǎo)致機(jī)體對(duì)感染的易感性增加，燒傷后的休克期不能平穩(wěn)過(guò)渡或病程延長(zhǎng)、創(chuàng)面愈合緩慢。大面積燒傷合并應(yīng)激性糖尿病者，治愈率低、病死率高、愈合差。因此，大面積燒傷后，要加強(qiáng)對(duì)患者血糖的控制，注意糾正酸堿失衡與電解質(zhì)紊亂，早期處理創(chuàng)面，預(yù)防多種并發(fā)癥的發(fā)生[9]。

1.2.2 手術(shù)與糖尿病 外科手術(shù)后，絕大多數(shù)的患者會(huì)發(fā)生糖代謝紊亂，主要表現(xiàn)為高血糖、糖耐量下降以及胰島素抵抗，其中50%以上可以診斷為應(yīng)激性高血糖，尤其是腹腔鏡手術(shù)，人工CO2氣腹能夠加重手術(shù)中應(yīng)激反應(yīng)的程度，且術(shù)后血糖恢復(fù)至正常水平的時(shí)間與手術(shù)的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[10-13]。外科手術(shù)后發(fā)生應(yīng)激性高血糖的機(jī)制十分復(fù)雜，相關(guān)研究認(rèn)為主要機(jī)制包括：術(shù)后糖皮質(zhì)激素升高和兒茶酚胺類激素的釋放，交感神經(jīng)興奮，生長(zhǎng)激素的分泌與釋放增加，機(jī)體外周組織對(duì)胰島素的反應(yīng)性和敏感性降低以及術(shù)中的某些用藥，都可以直接或間接產(chǎn)生應(yīng)激性高血糖[14]。許多研究表明，無(wú)論是糖尿病還是非糖尿病患者，應(yīng)激性高血糖都是導(dǎo)致其預(yù)后不良的因素之一[15]。因此，不管患者是否患有糖尿病，嚴(yán)格控制因應(yīng)激而導(dǎo)致的過(guò)高血糖水平，能夠減少蛋白質(zhì)的分解，緩和患者機(jī)體的負(fù)氮平衡，降低感染率，改善預(yù)后。

1.3 危重病患者與應(yīng)激性高血糖 在危重癥患者中，不論既往有無(wú)糖尿病病史，應(yīng)激性高血糖都普遍存在，其發(fā)生率高達(dá)96%，是危重癥患者死亡的獨(dú)立因素[16]。最新研究表明，長(zhǎng)期或短期的高血糖均會(huì)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生顯著危害，特別是對(duì)于危重癥患者，血糖的升高可以直接或者間接地?fù)p傷機(jī)體重要器官的功能，影響預(yù)后，并且血糖升高幅度越大，預(yù)后越差[17]。危重癥患者高血糖不僅能夠損壞機(jī)體巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的細(xì)胞免疫功能，降低單核細(xì)胞吞噬和中性粒細(xì)胞趨化，還可通過(guò)影響補(bǔ)體結(jié)合、促進(jìn)炎性反應(yīng)與血栓形成等途徑，影響機(jī)體的免疫功能，明顯增加患者感染的發(fā)生率。因此，嚴(yán)格控制應(yīng)激性高血糖，對(duì)于改善危重癥患者的預(yù)后至關(guān)重要。目前許多大規(guī)模前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的研究結(jié)果認(rèn)為，危重癥患者的血糖水平應(yīng)控制在10 mmol/L以下，通過(guò)增加血糖的檢測(cè)次數(shù)和精細(xì)調(diào)節(jié)胰島素的泵入劑量，最大程度地降低血糖變化的幅度，可有助于改善患者的預(yù)后，但這仍有待進(jìn)一步在臨床實(shí)踐中驗(yàn)證[18，19]。

1.4 腦卒中與應(yīng)激性高血糖 近年來(lái)，我國(guó)腦梗死的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，無(wú)論患者有無(wú)糖尿病病史，急性腦梗死后往往伴發(fā)有應(yīng)激性高血糖。此外，一項(xiàng)多因素回歸分析研究提示，高血糖也是導(dǎo)致腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，大約30%的腦卒中患者伴有糖尿病，而發(fā)生急性腦梗死后，20%～40%的患者易繼發(fā)應(yīng)激性高血糖，且應(yīng)激性高血糖的升高幅度越大，預(yù)后越差[20]。相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，卒中發(fā)生后腦組織受損而導(dǎo)致應(yīng)激性高血糖的主要機(jī)制為：高血糖使局部缺血的腦組織及其附近組織血流的灌注減少，無(wú)氧糖酵解增加，引起細(xì)胞酸中毒及自由基的生成增加，損害血-腦屏障的通透性以及線粒體的功能，致使細(xì)胞內(nèi)大量鈣離子積聚、水腫，進(jìn)而損傷神經(jīng)細(xì)胞，嚴(yán)重影響神經(jīng)功能[21]。近期馬艷霞等[22]研究顯示，應(yīng)激導(dǎo)致的高血糖反過(guò)來(lái)可引起血小板的聚集及抗凝、纖溶系統(tǒng)異常，無(wú)氧糖酵解增加，破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞，加劇血-腦屏障的破壞，更易引起出血的轉(zhuǎn)化。此外，急性腦梗死后兒茶酚胺類激素的分泌也可進(jìn)一步誘發(fā)高血糖的發(fā)生。

1.5 心血管疾病與應(yīng)激性高血糖 （1）不穩(wěn)定性心絞痛：不穩(wěn)定性心絞痛急性發(fā)作時(shí)，可產(chǎn)生應(yīng)激性反應(yīng)，激活機(jī)體的交感神經(jīng)系統(tǒng)，致使血糖濃度升高，增加心肌的做功與耗氧，加重病情。臨床觀察研究顯示，對(duì)于冠心病患者，其應(yīng)激性血糖的升高不但會(huì)在一定程度上反映機(jī)體的應(yīng)激程度，還會(huì)使患者的血小板聚集功能增強(qiáng)且與胰島素的濃度無(wú)關(guān)。此外，還可以加重冠脈血管內(nèi)皮的氧化損傷，對(duì)患者的短期預(yù)后影響顯著[23-27]。（2）急性心肌梗死：對(duì)于既往無(wú)糖尿病病史的患者，發(fā)生應(yīng)激性高血糖后，急性心肌梗死的發(fā)病率與病死率增高。原因可能為應(yīng)激性高血糖使得相關(guān)炎性因子的活性增強(qiáng)，加劇了心肌的缺血與損傷，增加了急性心肌梗死的敏感性[28]。

2 應(yīng)激性高血糖的相關(guān)指標(biāo)

2.1 白介素-6（Interleukin-6, IL-6）與C-反應(yīng)蛋白（C-reactionprotein, CRP） 應(yīng)激時(shí)，機(jī)體的穩(wěn)態(tài)遭到破壞，引起機(jī)體產(chǎn)生一系列的神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)，其中細(xì)胞因子IL-6是介導(dǎo)應(yīng)激病理生理過(guò)程中最敏感、最重要的炎性介質(zhì)之一。當(dāng)發(fā)生應(yīng)激性高血糖時(shí)，大量的IL-6刺激肝臟，使CRP的分泌增加，特別是應(yīng)激早期，CRP升高明顯[29-31]。包猛[32]通過(guò)對(duì)比分析200例應(yīng)激性高血糖患者的血清指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)隨著患者血糖水平的升高，IL-6的濃度增高，CRP濃度亦增高，且應(yīng)激水平的高低影響患者的血糖水平，提示IL-6與CRP的變化可以反應(yīng)患者的應(yīng)激程度與血糖水平。

2.2 糖化血紅蛋白（Hemoglobin A1c, HbA1c） 有些患者出現(xiàn)急性的血糖增高既可能是由于應(yīng)激性高血糖，也可能是未識(shí)別的糖耐量受損，如糖尿病[33]。應(yīng)激性高血糖是特發(fā)性的，只是短暫性的升高，不會(huì)引起持久性的高血糖；除非患者本身就存在隱性糖尿病或者糖耐量異常，一般當(dāng)應(yīng)激的因素消失后（約2～3周內(nèi)），患者的高血糖癥狀即可消失；這與糖尿病性高血糖有著本質(zhì)的區(qū)別。大量的研究表明，應(yīng)激時(shí)，患者的血糖升高，但HbA1c的水平基本處于正常范圍或其附近[34]。因此，不同于其他直接反映應(yīng)激水平的指標(biāo)，HbA1c可以作為鑒別應(yīng)激性高血糖的指標(biāo)之一。

2.3 晚期糖基化終末產(chǎn)物（advanced glycation end products, AGEs）與可溶性糖基化終末產(chǎn)物受體（soluble receptor for advanced glycation end products, sRAGE）

AGEs及其受體在糖尿病與其并發(fā)癥、腫瘤以及炎性反應(yīng)等疾病的發(fā)展過(guò)程中有重要作用，sRAGE是糖基化終產(chǎn)物受體的一種變異配體，可作為反映體內(nèi)病理變化的一種生物標(biāo)記[35]。在糖尿病患者體內(nèi)，AGEs的水平顯著高于正常人，其慢性蓄積是導(dǎo)致糖尿病并發(fā)癥發(fā)生的重要原因，而sRAGE對(duì)大血管病變及糖尿病的并發(fā)癥有保護(hù)作用。已有相關(guān)臨床研究報(bào)道顯示危重癥患者發(fā)生應(yīng)激性高血糖時(shí)糖基化終末產(chǎn)物升高，且對(duì)于發(fā)生應(yīng)激性高血糖的非糖尿病患者，其循環(huán)中存在sRAGE表達(dá)水平的升高，并與其預(yù)后有一定相關(guān)性[36]。程燕子等[37]采用酶聯(lián)免疫技術(shù)測(cè)定57例危重癥患者和25名健康體檢者血清sRAGE及AGEs濃度，結(jié)果顯示危重癥患者血清sRAGE及AGEs濃度均顯著高于正常對(duì)照組，且Pearson相關(guān)分析及l(fā)ogistic回歸分析結(jié)果認(rèn)為，sRAGE含量與AGEs呈顯著正相關(guān)，可以反映應(yīng)激性高血糖的嚴(yán)重程度。

總之，應(yīng)激性高血糖癥作為一種由神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制而導(dǎo)致的疾病，可以因應(yīng)激源的刺激單獨(dú)發(fā)病，也可以伴隨其他疾病而發(fā)生并影響其預(yù)后。因此，在臨床工作中，要提高對(duì)此病的認(rèn)識(shí)及意識(shí)，以防漏診或誤診。此外，關(guān)于此病的治療，目前尚無(wú)統(tǒng)一定論，需在臨床工作中進(jìn)一步研究。

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（2015-07-15收稿 2015-08-24 修回）

（責(zé)任編輯 羅發(fā)菊）

Research progress on stress and diabetes mellitus

ZHANG Xin1and WANG Jinbo2. 1. Speciality of Surgery, Graduate School of Xinxiang Medical College, Xinxiang 453000, China; 2. Department of General Surgery, No.371 Central Hospital of Chinese People’s Liberation Army, Xinxiang 453000, China

The body will take place a series of physiological and biochemical reactions under stress, the impact of stress diabetes on the body is particularly severe. Stress can be of different classification according to their origin, nature and so on. The author reviewed stress diabetes with different classification at home and abroad in recent years, and related indicators and treatment methods with a purpose to provide a reference for clinical work.

stress; diabetes mellitus

R781.63

10.13919/j.issn.2095-6274.2016.01.014

河南省科技惠民計(jì)劃（142207310004）

張 鑫，碩士研究生在讀，E-mail：291119055@qq.com

1. 453003，河南省新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院研究生院外科學(xué)專業(yè)；2. 453000 新鄉(xiāng)，解放軍371中心醫(yī)院普外科

王錦波，E-mail: Dr-wang371@sohu.com