心腎綜合征臨床研究新進(jìn)展

何 丹 綜述，張劍鋒 審校

心腎綜合征臨床研究新進(jìn)展

何 丹 綜述，張劍鋒 審校

心腎綜合征（cardiorenal syndrome，CRS）是指心功能不全常常伴有腎功能損害，慢性腎臟病?？沙霈F(xiàn)心功能不全，兩者相互加重、相互影響，最終形成惡性循環(huán)，導(dǎo)致心腎功能急劇惡化，預(yù)后不良。筆者就CRS的定義和分型、流行病學(xué)特征、病理生理、早期發(fā)現(xiàn)及診斷與治療新進(jìn)展進(jìn)行了系統(tǒng)性闡述。

心腎綜合征；心功能不全；腎功能損害

CRS是近幾年才提出的新診斷，其發(fā)病率、病死率均較高[1,2]，嚴(yán)重威脅人類健康。盡管目前對CRS的研究已取得了階段性進(jìn)展，但關(guān)于CRS的發(fā)病機(jī)制、診斷及治療等方面仍了解甚少，臨床處理仍十分棘手，筆者就其最新進(jìn)展進(jìn)行一綜述。

1 定義和分型

1951年，Ledoux[3]初步提出CRS的定義，為慢性心力衰竭患者出現(xiàn)進(jìn)行性腎功能不全，表現(xiàn)為治療過程中血肌酐漸進(jìn)性升高。2004年，美國國立衛(wèi)生研究院國家心肺和血液研究所召開專家會議，首次提出CRS的定義：即充血性心力衰竭并發(fā)腎功能惡化且使心力衰竭治療受限的情況[4]。2008年，Ronco等[1]在世界腎臟病學(xué)會議上提出目前已被大多數(shù)人認(rèn)可的定義：即心腎功能在病理生理上的紊亂，其中一個器官的急/慢性病變可以導(dǎo)致另一器官的急/慢性病變。2010年，改善全球腎臟病預(yù)后和急性透析質(zhì)量指導(dǎo)組（Kidney Disease: Improving Global Outcomes/ Acute Dialysis QualityInitiative Group，KDIGO /ADQI）發(fā)表專家共識，明確將其定義為：心臟和腎臟其中一個器官的急性或慢性功能障礙可能導(dǎo)致另一器官的急性或慢性功能損害的臨床綜合征[1]。CRS臨床分型[1]見表1。

表1 CRS臨床分型

2 流行病學(xué)特征

相關(guān)數(shù)據(jù)顯示：充血性心力衰竭患者出現(xiàn)腎功能不全是普遍存在的[4-9]。急性失代償性心力衰竭的國際注 冊（acute decompensated heart failure ational registry，ADHERE） 調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)[5]，100 000例急性失代償性心力衰竭患者中，約有1/3出現(xiàn)腎功能不全。Mcalister等[4]發(fā)現(xiàn)在754例門診心力衰竭患者中，有17%的血清肌酐清除率＜90 ml/min，31%心功能III級和39%心功能IV級患者血清肌酐清除率＜30 ml/min?；A(chǔ)腎功能、心臟射血分?jǐn)?shù)以及心功能的紐約心臟協(xié)會（New York Heart Association，NYHA）分級均是不良預(yù)后的標(biāo)志[6]。急性失代償性心力衰竭（acute decompensate heart failure，ADHF）血清肌酐值增高，腎功能惡化可明顯增加患者住院天數(shù)、重癥監(jiān)護(hù)病房住院率以及病死率[7]。同樣，腎衰竭與不良心血管事件明顯相關(guān)：美國國立衛(wèi)生研究院調(diào)查顯示，終末期腎臟病患者約有44%死于心血管疾病；Tonelli 等[8]的meta分析發(fā)現(xiàn)終末期腎臟病患者更多死于心血管疾病而不是腎臟本身，慢性腎功能衰竭患者死于心血管疾病較其他原因高出10～20倍[9]。

3 病理生理學(xué)機(jī)制

CRS的病理生理學(xué)機(jī)制尚不明確，血流動力學(xué)紊亂、神經(jīng)-體液調(diào)節(jié)機(jī)制均可能發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。目前大多數(shù)學(xué)者認(rèn)同的病理生理學(xué)機(jī)制假說主要有以下幾種。

3.1 低血容量灌注假說 心力衰竭患者心輸出量下降，循環(huán)血容量不足致腎臟低灌注損傷可能是CRS的首要發(fā)病機(jī)制。當(dāng)腎臟灌注不足時，可使腎小球灌注壓、腎小球?yàn)V過壓均下降，導(dǎo)致腎小球?yàn)V過率（glomerular filtration rate，GFR）進(jìn)行性下降。并進(jìn)一步激活交感神經(jīng)系統(tǒng)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、氧化應(yīng)激等一系列反應(yīng)[10]。

3.2 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（reninangiotensin-aldosterone system，RAAS）過度激活假說心力衰竭患者心排血量、循環(huán)血量減少，導(dǎo)致腎血流量下降及腎灌注壓不足，刺激近球小體分泌腎素，繼而激活機(jī)體防御機(jī)制RAAS，減少原尿生成并促進(jìn)遠(yuǎn)端小管和集合管對水鈉的重吸收，以維持重要臟器的血流灌注。RAAS系統(tǒng)一旦激活，將引起一系列連鎖反應(yīng)，稱為“RAAS信號瀑布”。

若RAAS過度激活，一方面導(dǎo)致腎入球小動脈收縮以及致腎纖維化相關(guān)神經(jīng)激素的大量分泌，進(jìn)一步使腎內(nèi)血管收縮、腎血流減少、GFR下降，引發(fā)腎血管重塑、腎臟缺血缺氧、炎性反應(yīng)并釋放細(xì)胞因子，造成進(jìn)行性腎結(jié)構(gòu)及功能損害[11]；另一方面，血管緊張素II產(chǎn)生大量增加，并通過激活還原型輔酶II氧化酶，促進(jìn)活性氧族（reactive oxygen species，ROS）的產(chǎn)生；此外，RASS過度激活，引起醛固酮大量分泌，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，對腎臟及心臟均會產(chǎn)生不利影響。

3.3 交感神經(jīng)系統(tǒng)（sympathetic nervous system，SNS）過度激活假說 心力衰竭早期壓力感受器反射性激活SNS，使心肌收縮力加強(qiáng)、心搏出量增加，并通過刺激近球小體分泌大量腎素，產(chǎn)生對細(xì)胞外血容量、血壓的長效調(diào)節(jié)。

SNS過度刺激，不僅可誘發(fā)心肌細(xì)胞的凋亡、心臟肥大及局灶性心肌壞死，從而惡化心臟功能，還可導(dǎo)致壓力感受器反射失調(diào)，使心率穩(wěn)定性降低及心律失常易感性上升[12]；腎臟亦受SNS支配，長期刺激使β腎上腺受體不敏感，血壓難以控制，同時可促使血管內(nèi)皮生長，導(dǎo)致腎素、血管緊張素、醛固酮分泌進(jìn)一步增加，引起水鈉潴留及腎血流量下降。

3.4 一氧化氮（NO）與ROS失衡假說 NO為一種舒血管因子，通過舒張血管、改善心肌缺血、促進(jìn)排鈉以及抑制管-球反饋實(shí)現(xiàn)腎臟對細(xì)胞外液容量（extracellular fluid volume，ECFV）和血壓等的調(diào)節(jié)作用；ROS具有抑制NO的作用，對ECFV調(diào)控有相反作用，并參與高血壓的形成。

心力衰竭患者體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)，使ROS產(chǎn)生增多，從而抑制NO的作用；慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）患者NO與氧自由基結(jié)合能力減弱，使NO相對不足。CRS患者存在上述多方面的因素，使NO生物利用度大大減弱，繼而造成NO與ROS失衡，導(dǎo)致多器官損害。而且氧化應(yīng)激反應(yīng)可同時啟動炎性反應(yīng)。

3.5 炎性反應(yīng)亢進(jìn)假說 Colombo等[13]研究發(fā)現(xiàn)，CRS患者組織和血液中存在大量的腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）等炎性因子，這些炎性因子作用于機(jī)體后，一方面引發(fā)組織細(xì)胞的損壞，使局部組織細(xì)胞變性、壞死；另一方面，誘導(dǎo)機(jī)體抵抗能力增強(qiáng)，以益于清除炎性因子，使受損組織得到修復(fù)，從而使機(jī)體的內(nèi)環(huán)境以及內(nèi)、外環(huán)境之間達(dá)到新的平衡。

3.6 中心靜脈壓（central venous pressure，CVP）升高腎淤血假說 心力衰竭患者后期CVP可升高，進(jìn)而使流經(jīng)腎小球毛細(xì)血管網(wǎng)時血壓梯度降低（腎小球?yàn)V過壓減低），引起腎血流灌注減少，導(dǎo)致GFR下降甚至腎衰竭。

3.7 管-球反饋異常假說 管-球反饋是腎血流量和GFR自身調(diào)節(jié)的重要機(jī)制之一。心力衰竭患者腺苷水平升高，激活A(yù)1受體使入球小動脈收縮，降低GFR，增加近曲小管或遠(yuǎn)曲小管對鈉的重吸收，導(dǎo)致水、鈉潴留，進(jìn)一步加重心腎衰竭。

3.8 其他 除上述假說外，CRS還可能與內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂、尿毒癥毒素作用及相關(guān)激素（如促紅細(xì)胞生成素、抗利尿激素、內(nèi)皮素及前列腺素等）失衡有關(guān)，這些情況可能開始為CRS的現(xiàn)象之一，其后激素失衡可進(jìn)一步加重CRS，成為CRS進(jìn)展加重的原因，如此形成惡性循環(huán)。

4 早期發(fā)現(xiàn)及診斷

早期發(fā)現(xiàn)并診斷心臟和腎臟中某一器官的功能不全，采取及時、有效的防治措施可能延緩或避免CRS的發(fā)生。臨床診斷常依賴于患者充血性心力衰竭的癥狀或血清肌酐值水平升高，但常已為時過晚。血清生物標(biāo)記物可能提供早期診斷和干預(yù)的機(jī)會，目前常用的生物標(biāo)記物包括：中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin, NGAL）、胱抑素C（cystatin C）、腎臟損傷分子1（kidney injury molecule 1）、人成纖維細(xì)胞生長因子 23（human fibroblast growth factor 23，F(xiàn)GF-23）、N端-B-型利鈉肽前體（N-terminal-B-type natriuretic peptide precursor，NT-proBNP）等。心臟和腎臟損傷相互聯(lián)系又互為因果，目前CRS尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1,14]。相關(guān)專家提出的診斷思路為：首先，確定患者原發(fā)疾病源于心臟還是腎臟；其次，區(qū)別是急性還是慢性起??；再次，排除存在的其他全身系統(tǒng)性疾病。目前臨床診斷CRS常用標(biāo)準(zhǔn)為：各種原因?qū)е碌男呐K或腎臟急性或慢性功能障礙，進(jìn)而引起另一個器官的急性或慢性功能損害，臨床表現(xiàn)為心功能不全合并腎功能損害，常表現(xiàn)為夜間陣發(fā)性呼吸困難、頸靜脈怒張、雙肺底啰音、水腫、夜尿增多、少尿、無尿等，實(shí)驗(yàn)室檢查GFR＜60 ml/min，同時合并心功能NYHA II級以上。

5 治 療

目前指導(dǎo)CRS治療的有效循證醫(yī)學(xué)證據(jù)甚少，臨床仍以經(jīng)驗(yàn)用藥為主。改善心功能、保護(hù)腎臟及正確處理并發(fā)癥是CRS治療的三大重點(diǎn)。CSR治療的基本原則包括：同時關(guān)注心臟和腎臟，避免使用腎損害的藥物；不可過度利尿；注意維持水電解質(zhì)平衡；積極尋找CRS的易患因素，阻斷心臟和腎臟之間不良的相互作用；避免并發(fā)癥的發(fā)生及正確處理并發(fā)癥；制定合理的個體化治療方案。目前有效治療方案包括以下幾種。

5.1 利尿藥 利尿藥在CRS治療中的作用仍存在爭議。大劑量使用利尿藥可以導(dǎo)致水電解質(zhì)失衡、血容量不足、低血壓、利尿藥抵抗以及加重腎損害等問題。國內(nèi)外研究均發(fā)現(xiàn)[14,15]，大劑量使用利尿藥易出現(xiàn)利尿藥抵抗，病死率可明顯增高，常用的處理方法包括：聯(lián)合應(yīng)用利尿藥、多巴胺，也可以考慮使用糖皮質(zhì)激素、血濾。

5.2 管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin conyerting enzyme inhibitor，ACEI）和血管緊張素受體抑制劑（angiotensin receptor inhibitor，ARB） CRS患者RAAS系統(tǒng)過度激活，Ramani[16]提出，應(yīng)用ACEI、ARB可明顯改善心衰患者的預(yù)后，并可在一定程度上緩解腎功能惡化，但存在潛在腎臟疾病時也有可能造成腎功能損害，特別是大劑量利尿藥和ACEI或ARB聯(lián)合應(yīng)用的情況下，可以導(dǎo)致腎功能急劇惡化，因此，必須保證腎功能、血鉀、血壓允許的情況下從小劑量開始使用，且不可因潛在危害性而避免使用或隨意停用該藥，由于腎功能不全而停用ACEI、ARB的患者病死率更高。因此，排除雙腎動脈狹窄、高鉀血癥、腎功能進(jìn)行性惡化等不能耐受該類藥物的患者，其余均建議使用AECI或ARB。

5.3 β受體阻滯劑 β受體阻滯劑主要通過抑制腎上腺素能受體，減慢心率、減弱心肌收縮力、降低血壓、減少心肌耗氧量、防止兒茶酚胺對心臟的損害、改善左室和血管的重構(gòu)及功能。臨床試驗(yàn)表明，在慢性心力衰竭急性失代償期或急性心力衰竭時，持續(xù)服用原劑量β受體阻滯劑不僅不增加風(fēng)險，且較減量或中斷治療者臨床轉(zhuǎn)歸更好[17]。長期使用β受體阻滯劑可達(dá)到延緩病情進(jìn)展，降低復(fù)發(fā)率，減少心血管疾病病死率、心源性猝死以及心力衰竭惡化引起的死亡[18]。但對于伴有腎功能不全的充血性心力衰竭（congestive heart failure，CHF）患者中尚無使用β受體阻滯劑的大型臨床試驗(yàn)，Clementi等[19]學(xué)者認(rèn)為β受體阻斷劑可延長CRS患者的生存時間，并且一般不會導(dǎo)致腎功能惡化。

5.4 正性肌力藥物 正性肌力藥物可短期改善血流動力學(xué)和腎功能，且對緩解癥狀有益[20]。CRS患者以老年人居多，由于疾病本身病理變化，加上年齡較大各器官功能均在減退，對正性肌力藥物的代謝產(chǎn)生不利影響。地高辛85%由腎臟排出，老年及腎功能不全患者宜減量。多巴胺適用于心力衰竭患者，但是使用超過72 h可出現(xiàn)耐藥性；在治療慢性心力衰竭時，長期間斷靜脈滴注療法，可使左室功能在較長時間內(nèi)獲得改善，連續(xù)用藥可使β受體數(shù)目下調(diào)，腺苷酸環(huán)化酶失敏而產(chǎn)生耐藥性；大劑量時可致心動過速、室性心律失常及心肌缺血等副作用。氨力農(nóng)、米力農(nóng)，可短期改善血流動力學(xué)、心腎衰竭癥狀，但長期使用可使病死率增加，故不可作為常規(guī)方案使用。

5.5 重組人類紅細(xì)胞生成素（recombinant human erythropoietin，Rh-EPO） Rh-EPO可促進(jìn)循環(huán)血紅細(xì)胞生成，增加組織中氧灌注，同時還具有抗氧化、抗細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)、減輕心腎組織損傷和促血管新生等功能。王吉等[21]研究發(fā)現(xiàn)EPO不僅可以改善慢性腎功能衰竭（chronic renal failure，CRF）患者的營養(yǎng)狀態(tài)、提高免疫功能，還可以減低其體內(nèi)的高凝因素。Noguchi 等[22]認(rèn)為EPO可降低心腎聯(lián)合損害患者的發(fā)病率，改善生存時間和質(zhì)量。

5.6 重組人腦利鈉肽（recombinant human brain natriuretic peptide，rhBNP） rhBNP能擴(kuò)張血管、降低右房壓力及肺毛細(xì)血管楔壓、減輕心臟負(fù)荷、選擇性擴(kuò)張冠狀動脈、增加冠狀動脈的血流量；并能通過激活心肌細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸鳥苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）依賴的蛋白激酶PKG-1，產(chǎn)生細(xì)胞應(yīng)激性保護(hù)，降低心肌耗氧量；抑制RAAS及SNS，抑制反射性心動過速和血管收縮，抑制心臟重塑。rhBNP治療心力衰竭不會造成顯著差異的再住院率和病死率，安全性好[23]。

另一方面，rhBNP通過抑制血管緊張素II、內(nèi)皮素-1、去甲腎上腺素的縮血管效應(yīng)，改善腎臟血流灌注，擴(kuò)張入球小動脈，提高腎小球?yàn)V過率，同時抑制致密斑的醛固酮和腎素合成，抑制腎集合管和近曲小管對鈉重吸收，從而抑制水鈉潴留，提高鉀分泌，并提高近曲小管和遠(yuǎn)曲小管排水利鈉，增加尿量。Mitaka等[24]研究表明，在心血管手術(shù)圍手術(shù)期應(yīng)用rhBNP可以保護(hù)患者腎功能，并降低心血管事件及病死率。Wang等[25]認(rèn)為rhBNP不能改善失代償性心力衰竭患者的腎臟功能，與基線值相比甚至腎功能進(jìn)一步惡化。Iglesias等[26]認(rèn)為失代償性心力衰竭伴有腎功能不全時須謹(jǐn)慎應(yīng)用rhBNP。雖然rhBNP對腎功能的影響報道不一，但rhBNP具有多重活性且不良反應(yīng)少，已被許多專家視為很有應(yīng)用前景的藥物。

5.7 透析療法 透析療法可在短期內(nèi)明顯改善心衰患者的癥狀，對CRF腎功能的恢復(fù)無太大意義，不能降低腎功能不全伴有CHF的病死率。大部分學(xué)者認(rèn)為，血液透析對液體的清除是機(jī)械作用，對小分子的清除率高，對腎功能影響較小，并發(fā)感染率低，優(yōu)于腹膜透析[27-29]。Kazory[30]提出，腹膜透析不僅能有效超濾水、鈉以及代謝毒素，同時對腎功能的恢復(fù)有促進(jìn)作用，治療慢性CRS安全有效。目前尚無有效的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)肯定透析療法對CRS患者的治療及預(yù)后，但對改善其短期癥狀有一定效果。

5.8 其他 目前一些新型藥物開始在臨床應(yīng)用。鈣離子增敏劑左西孟旦，可明顯改善失代償心功能不全患者心功能分級，增加左室射血分?jǐn)?shù)，且對腎臟功能影響小[31]。腺苷A1受體拮抗劑rolofylline可通過改善腎灌注或直接利尿作用來減輕體重，在一些利尿應(yīng)答不良的患者中，抑制腺苷A1或許能幫助克服利尿藥抵抗，增加患者尿量，降低血肌酐。加壓素V2受體拮抗劑托伐普坦，對低鈉血癥增加鈉的濃度有積極的作用，可增加心衰患者的尿量，對有利尿藥抵抗者適用，可明顯降低心臟前負(fù)荷。其他治療方案還包括去腎交感神經(jīng)術(shù)、左心室輔助治療、心臟移植、中醫(yī)中藥治療等。

6 小 結(jié)

對CRS的研究已超過60年，近年來對其定義、分型以及發(fā)病機(jī)制研究日趨深入及明確，并提出諸多有效臨床治療藥物和措施，但對于CRS的統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)范治療方案等方面仍未形成共識。隨著人口老齡化加劇，CRS患病率也將上升，進(jìn)一步探討其病理生理學(xué)發(fā)生機(jī)制、尋找有效預(yù)測因子、明確診斷依據(jù)以及研發(fā)新藥、新型醫(yī)療技術(shù)迫在眉睫，對現(xiàn)有的治療方案進(jìn)行大規(guī)模的循證醫(yī)學(xué)研究尤顯重要。

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（2015-10-27收稿 2015-12-04修回）

（責(zé)任編輯 張亞麗）

Recent progress on clinical research of cardiorenal syndrome

HE Dan and ZHANG Jianfeng. Department of Emergency, The First Hospital Affiliated to Guangxi Medical University, Guangxi Zhuang Autonomous Region, Nanning 530007, China

Cardiorenal syndrome(CRS) refers to heart failure accompanied with renal impairment, or cardiac insufficiency often occurred in chronic kidney disease. Cardiac and renal diseases can aggravate and influence each other, eventually form a vicious cycle, leading to a sharp deterioration both in heart and renal function with poor prognosis. Recent progress in clinical research of cardiorenal syndrome about its definition and classification, epidemiological characteristics, pathological physiology, early detection and diagnosis, treatment were summarized in this paper.

cardiorenal syndrome; heart failure; renal impairment

R541

10.13919/j.issn.2095-6274.2016.01.015

廣西科學(xué)研究與技術(shù)開發(fā)計劃課題（桂科攻14124003-7）作者簡介：何 丹，碩士研究生在讀，住院醫(yī)師，E-mail: 963221169@qq.com

530007 南寧，廣西壯族自治區(qū)廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院急診科

張劍鋒，E-mail: zjf@188.com