肝動(dòng)脈化療栓塞對原發(fā)性肝癌乙肝病毒再激活的研究

李 靜，蔣力平，唐世偉，劉兵元

肝動(dòng)脈化療栓塞對原發(fā)性肝癌乙肝病毒再激活的研究

李 靜1，蔣力平2，唐世偉1，劉兵元2

目的 探討原發(fā)性肝癌（primary liver cancer，PLC）患者行肝動(dòng)脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）后對乙肝病毒（hepatitis B virus，HBV）再激活的影響因素。方法 收集2014-10至2015-08，55 例 PLC患者，以性別、年齡、腫瘤大小、肝功能、腫瘤標(biāo)志物甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）、術(shù)前HBV脫氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）載量、門脈癌栓、術(shù)中碘油用量及操作方法（是否使用微導(dǎo)管超選擇插管）等作為研究因素進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果 單因素分析結(jié)果顯示：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、總膽紅素（total bilirubin，TBIL）、術(shù)前AFP值、術(shù)前HBV DNA高載量、碘油用量均對HBV的再激活有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P≤0.05）；多因素分析結(jié)果顯示：碘油用量≥10 ml是影響HBV再激活的最大危險(xiǎn)因素[比值比（odd ratio，OR）=30.048，95%置信區(qū)間（confidence interval，CI） （3.438～262.625）]。結(jié)論 TACE可能引起PLC患者HBV再激活，這可能與碘油用量及術(shù)前HBV DNA高載量、高AFP等因素相關(guān)，故行TACE時(shí)應(yīng)綜合考慮各方面因素，適當(dāng)使用碘油，積極檢測HBV DNA載量并積極控制，以防止HBV再激活損害肝功影響患者預(yù)后。

原發(fā)性肝癌；肝動(dòng)脈化療栓塞；乙肝病毒；再激活

PLC是我國最常見的惡性腫瘤之一，其中多伴有HBV感染[1，2]。目前，最為有效且有可能根治的方法仍為手術(shù)切除[3]，然而大部分患者被確診時(shí)己處于中晚期，失去手術(shù)切除的機(jī)會(huì)[4]。TACE能夠有效延長患者的生存期、改善其生活質(zhì)量，是目前國際上公認(rèn)的、肝癌非手術(shù)切除的首選方法[5]，也是中晚期肝癌最主要治療方式之一[6]。有研究證實(shí)感染HBV的PLC患者接受免疫抑制治療時(shí)會(huì)導(dǎo)致HBV再激活，這可致肝功損害，嚴(yán)重影響患者預(yù)后[7,8]。然而，臨床關(guān)于TACE對HBV 再激活的危險(xiǎn)因素仍存在爭議，本研究擬對PLC患者TACE術(shù)前及術(shù)后HBV DNA載量進(jìn)行比較，以觀察TACE引起HBV再激活的危險(xiǎn)因素，為臨床肝癌患者的管理提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以2014-10至2015-08，石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院收治的55例PLC合并乙型肝炎患者為研究對象，其中男55例，女5例，年齡37～78歲。所有患者診斷標(biāo)準(zhǔn)均符合中國衛(wèi)生部2011年擬定的肝癌診療規(guī)范。收集每位患者的如下資料：性別、年齡、ALT、TBIL、白蛋白、AFP、術(shù)前及術(shù)后HBV DNA載量、腫瘤大小、門脈癌栓、腫瘤個(gè)數(shù)、Child-Pugh分級、碘油用量、微導(dǎo)管、聚合物微球栓塞顆粒和首次TACE。所有患者術(shù)前均未行抗病毒治療。

1.2 TACE 用改良的Seldinger 法（圖1），經(jīng)皮右股動(dòng)脈穿刺插管至脾行間接肝門靜脈造影，以明確有無門脈癌栓，再插入肝總動(dòng)脈造影，明確腫瘤的大小、位置、數(shù)目，然后超選擇至腫瘤供血分支動(dòng)脈，根據(jù)腫瘤大小和瘤體血供情況來確定碘油的用量以及固體栓塞劑的種類。常用化療藥物有阿霉素（40 mg/m2）、順鉑（60 mg/m2）、絲裂霉素（6 mg/m2），如患者有動(dòng)靜脈瘺，可先用少量無水乙醇及明膠海綿混懸液堵漏后再緩慢注入碘油混合乳劑（含順鉑、絲裂霉素及少量造影劑）。

圖1 常規(guī)肝動(dòng)脈化療栓塞原理

1.3 HBV再激活的診斷 Lau等[9]和Yeo等[10]認(rèn)為HBV DNA（-）患者血清中出現(xiàn)HBV DNA陽性，且滴度于TACE術(shù)后超過200 U/ml或血漿中HBV DNA滴度較基礎(chǔ)水平增加超過10倍以上，并排除腫瘤進(jìn)展、肝臟毒性藥物以及治療相關(guān)的肝功能損傷和其他感染，可確診為HBV再激活。本研究采用實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（quantitative real time polymerase chain reaction，qRT-PCR）法，正常值為小于5×102copies/ml，因此若患者術(shù)后大于5×102copies/ml或較術(shù)前水平增加10倍則認(rèn)為HBV再激活。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用 Excel 2010 錄入數(shù)據(jù)庫， SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。單因素分析采用 χ2檢驗(yàn)，當(dāng)有單元格理論頻數(shù)小于5時(shí)采用Fisher確切概率法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)，將 P≤0.05 的因素納入到非條件二分類Logistic回歸模型進(jìn)行多因素分析，并算出OR值及其95%CI。

2 結(jié) 果

2.1 總體激活率 55例行TACE術(shù)的肝癌患者中，有16例出現(xiàn)HBV再激活，總激活率為29%；未激活者39例，占總樣本量的71%。

2.2 影響因素分析

2.2.1 單因素分析 為明確HBV再激活的危險(xiǎn)因素，先將17個(gè)可能的相關(guān)因素進(jìn)行單因素分析，結(jié)果如表1所示。以P≤0.05作為篩選標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ALT、碘油用量、HBV DNA載量、AFP和TBIL5個(gè)因素差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P≤0.05）。聚合物微球及微導(dǎo)管等對HBV再激活差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2.2 多因素分析 選取單因素分析中5個(gè)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入Logistic回歸模型，進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示OR值的95%CI精度極低，結(jié)果不可信，因此只選取2個(gè)最有意義的變量再次納入Logistic回歸模型進(jìn)行多因素分析，OR值的95%CI精度已有所改善但仍較寬，結(jié)果如表2所示：碘油用量≥10 ml是影響HBV再激活的最大的危險(xiǎn)因素，OR（95%CI）= 30.048（3.438～262.625），18例患者中11例被激活，約占61%；其次是HBV DNA≥500 copies/ml，OR（95%CI）=19.597（2.129～162.408），22例患者中11例被激活，約占50%。

3 討 論

肝癌患者合并HBV感染采用化療治療腫瘤的過程中發(fā)生此類藥物誘致HBV再激活是化療引起肝功能損害的主要原因之一[11]，HBV再激活直接影響患者的生存[12]。而另一種原因則是細(xì)胞毒藥物引起的藥物性肝損傷[13]。TACE已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于不可切除的中晚期肝癌患者，收到良好的效果，但是不少臨床醫(yī)師忽視了TACE對HBV再激活的影響，從而影響了患者預(yù)后。

本研究發(fā)現(xiàn)TACE術(shù)確能激活HBV，其再激活率約為29%。單因素分析發(fā)現(xiàn)性別、年齡、ALB、腫瘤大小、門脈癌栓、腫瘤個(gè)數(shù)、Child-Pugh分級、微導(dǎo)管、聚合物微球和首次TACE均與HBV再激活無關(guān)。然而韓聚強(qiáng)等[14]研究發(fā)現(xiàn)腫瘤大小和門脈癌栓與HBV再激活有關(guān)，但其研究單因素分析規(guī)定以P≤0.1有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而本研究規(guī)定P≤0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此兩研究結(jié)果無本質(zhì)區(qū)別。本研究中2例有門脈癌栓患者TACE術(shù)后HBV均被激活，激活率100%，但是本研究有門脈癌栓的病例數(shù)太少，因此臨床意義較低。一般認(rèn)為腫瘤大小和首次TACE治療肝癌，給予相對較多的碘油等，被認(rèn)為可能與HBV的再激活有關(guān)，但是本研究表明它們與HBV的再激活無關(guān)。可能與本研究樣本量較少有關(guān)，這一結(jié)論需要進(jìn)一步研究。

表1 各危險(xiǎn)因素對行TACE治療PLC患者HBV再激活影響的單因素分析

表2 碘油用量和HBV DNA載量對行TACE治療PLC患者HBV再激活的多因素分析

本研究的多因素分析結(jié)果中，碘油用量是HBV再激活最大的危險(xiǎn)因素，碘油用量越大，碘油中混合的化療藥物越多，栓塞的肝組織越多，對肝細(xì)胞的殺死作用越強(qiáng)，這可能是碘油用量與HBV再激活有關(guān)的主要原因，但這需要進(jìn)一步的組織學(xué)研究等基礎(chǔ)研究來證實(shí)。碘油用量是根據(jù)腫瘤的大小、第1次栓塞及腫瘤的血供情況決定的，腫瘤越大使用碘油越多，第1次栓塞往往會(huì)使用較多的碘油，以達(dá)到更好栓塞腫瘤目的，而腫瘤的血供越好需要的碘油越多，因此雖然本研究未發(fā)現(xiàn)腫瘤的大小、第1次栓塞及腫瘤的血供情況與HBV再激活相關(guān)，但是不能排除它們對HBV再激活有影響的可能性。本研究中使用的化療方案為同一種，不同之處在于混合在碘油里的化療藥會(huì)隨著碘油用量的增減而增減，化療藥物使用量可能也會(huì)影響HBV再激活，而且目前TACE應(yīng)該使用什么化療方案尚未達(dá)成共識，不同的化療藥物對HBV再激活也會(huì)有不同影響。另外，術(shù)前HBV DNA高載量也與HBV的再激活有關(guān)，這是術(shù)前患者的自身因素，與TACE術(shù)本身關(guān)系不大，因此對于ALT≥50 U/L、HBV DNA載量≥500 copies/ml、AFP≥200 ng/ml和TBIL≥22 μmol/L的患者在行TACE術(shù)前后應(yīng)該檢測其HBV DNA載量。另外，在保證肝癌治療需要的同時(shí)，應(yīng)綜合考慮各方面因素，適當(dāng)減少碘油的用量及對正常肝組織的栓塞，這不僅會(huì)減少肝功能損害、腹痛及肝膿腫等并發(fā)癥的發(fā)生，也可降低HBV再激活率。

兩個(gè)前瞻性研究表明，HBV再激活是肝功損害一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，不利于肝癌患者預(yù)后[9,15]，因?yàn)樗粌H會(huì)導(dǎo)致直接肝損傷，而且可能會(huì)中斷治療肝癌，最終降低預(yù)定的治療效果。因此對于HBV被激活的患者，應(yīng)積極按照2010版《慢性乙肝防治指南》[16]治療HBV，肝癌的治療應(yīng)該推遲，直到惡化的肝功能得以恢復(fù)。

綜上所述，HBV相關(guān)肝癌TACE后可能引起HBV再激活，這可能與碘油用量及術(shù)前HBV DNA高載量、高AFP等因素相關(guān)，故行TACE時(shí)應(yīng)綜合考慮各方面因素，適當(dāng)使用碘油，積極檢測HBV DNA載量并積極控制，以防因HBV再激活損害肝功能而影響患者預(yù)后。但由于本研究樣本量較少，今后還需要前瞻性、大樣本的研究進(jìn)一步探討。

[1]Sun H C, Tang Z Y, Wang L, et al. Postoperative interferon alpha treatment postponed recurrence and improved overall survival in patients after curative resection of HBV-related hepatocellular carcinoma: a randomized clinical trial [J]. J Cancer Res Clin Oncol, 2006, 132（7）: 458-465.

[2]Yim H J, Suh S J, Um S H. Current management of hepatocellular carcinoma: an Eastern perspective [J]. World J Gastroenterol, 2015, 21（13）: 3826-3842.

[3]董家鴻.肝細(xì)胞癌治療理念與策略的轉(zhuǎn)變[J]. 中華消化外科雜志, 2009, 8（2）: 85-87.

[4]樊 嘉, 王 征. 原發(fā)性肝癌的手術(shù)切除[J]. 中華外科雜志, 2010, 48（3）: 167-168.

[5]Forner A, Llovet J M, Bruix J. Hepatocellular carcinoma [J]. Lancet, 2012, 379（9822）: 1245-1255.

[6]沈 玲, 朱海超, 黃建鋒, 等. TACE治療中晚期原發(fā)性肝癌108例生存分析[J]. 腫瘤防治研究, 2011, 38（10）: 1163-1166.

[7]Vento S, Cainelli F, Longhi M S. Reactivation of replication of hepatitis B and C viruses after immunosuppressive therapy: an unresolved issue [J]. Lancet Oncol, 2002, 3（6）: 333-340.

[8]Kusumoto S, Tanaka Y, Mizokami M, et al. Reactivation of hepatitis B virus following systemic chemotherapy for malignant lymphoma [J]. Int J Hematol, 2009, 90（1）: 13-23.

[9]Lau G K. Hepatitis B reactivation after chemotherapy: two decades of clinical research [J]. Hepatol Int, 2008, 2（2）: 152-162

[10]Yeo W, Johnson P J. Diagnosis, prevention and management of hepatitis B virus reactivation during anticancer therapy [J]. Hepatology, 2006, 43（2）: 209-220.

[11]張?zhí)斐? 許國銘. 消化系統(tǒng)惡性腫瘤化學(xué)治療與乙型肝炎病毒再激活[J]. 中華消化雜志, 2008, 28（4）: 286-287.

[12]Huang G, Lai E C, Lau W Y, et al. Posthepatectomy HBV reactivation in hepatitis B-related hepatocellular carcinoma influences postoperative survival in patients with preoperative low HBV-DNA levels [J]. Ann Surg, 2013, 257（3）:490-505.

[13]姚光弼. 深化藥物性肝病的臨床和基礎(chǔ)研究[J]. 中華消化雜志, 2007, 27（ 7）: 433-434 .

[14]韓聚強(qiáng), 任永強(qiáng), 李國安, 等. 原發(fā)性肝癌微創(chuàng)介入治療術(shù)后HBV再激活及相關(guān)影響因素研究[J]. 中國醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版）, 2014, 6（3）: 27-30.

[15]Yeo W, Lam K C, Zee B, et al. Hepatitis B reactivation in patients with hepatocellular carcinoma undergoing systemic chemotherapy [J]. Ann Oncol, 2004, 15（11）: 1661-1666.

[16]中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì), 中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）[J]. 中華肝臟病雜志, 2011, 19（1）: 13-24.

（2015-11-25收稿 2015-12-25修回）

（責(zé)任編輯 付 輝）

Study on hepatitis B virus reactivation in primary liver cancer after transcatheter arterial chemoembolization

LI Jing1, JIANG Liping2, TANG Shiwei1, and LIU Bingyuan2. 1. Specialty of Imaging and Nuclear Medicine, Medical College of Shihezi University, Xinjiang Uygur Autonomous Region, Shihezi 832000, China; 2. Department of Radiology, The First Hospital Affiliated to Medical College of Shihezi University, Xinjiang Uygur Autonomous Region, Shihezi 832000, China

Objective To explore the influencing factors of hepatitis B virus (HBV) reactivation in primary liver cancer (PLC) patients after transcatheter arterial chemoembolization (TACE). Methods 55 cases of PLC during October 2014 to August 2015 were recruited. Took their gender, age, tumor size, liver function, tumor marker α-fetoprotein (AFP), preoperative HBV DNA load, portal vein tumor thrombus, dosage of lipiodol and operation method (whether or not used micro catheter for super selective intubation) in operation, etc. as research factors and statistically analyzed. Results Single factor analysis results showed that alanine aminotransferase (ALT), total bilirubin (TBIL), preoperative AFP, preoperative HBV DNA high load, and dosage of lipiodol were all statistically significant for HBV reactivation (P≤ 0.05) ; Multiple factors analysis showed that dosage of lipiodol more than 10 ml was the greatest risk factor for HBV reactivation [odd ratio(OR)=30.048，95% confidence interval(CI) (3.438～262.625)]. Conclusions TACE may cause HBV reactivation in PLC patients, which may be related to dosage of lipiodol, HBV DNA high load and high AFP before operation, etc. Therefore, all aspects should be comprehensively considered before TACE operation, appropriately use of lipiodol, positively detect and control of HBV DNA load, to prevent liver function damage for HBV reactivation and affect patients’ prognosis.

primary liver cancer；transcatheter arterial chemoembolization；hepatitis B virus；reactivation

R735.7

10.13919/j.issn.2095-6274.2016.01.007

李 靜，碩士研究生在讀，E-mail：lj165613686@163.com

1. 832000， 新疆維吾爾自治區(qū)石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院影像醫(yī)學(xué)與核醫(yī)學(xué)專業(yè)；2. 832000， 新疆維吾爾自治區(qū)石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院放射科

劉兵元，E-mail: 165613686@qq.com