養(yǎng)肺消積方治療晚期非小細胞肺癌療效觀察

劉中良李飛澤周國兒田義洲

養(yǎng)肺消積方治療晚期非小細胞肺癌療效觀察

劉中良1李飛澤2周國兒3田義洲1

非小細胞肺癌；養(yǎng)肺消積方；生存分析；隊列研究

目前晚期非小細胞肺癌的現(xiàn)代醫(yī)學治療發(fā)展迅速，特別是靶向藥物的應用，中位生存時間相比10年前有較明顯延長。但是因靶向藥費用較高，持續(xù)治療負擔大，因此目前國內(nèi)晚期肺癌的治療還是以化療為主的綜合治療占多數(shù)。但化療毒副作用大，影響患者化療的依從性；此外化療易出現(xiàn)獲得性耐藥，這嚴重限制化療的長期療效。本研究組長期從事中醫(yī)藥治療腫瘤的研究，在治療晚期肺癌方面具有獨特的經(jīng)驗，筆者現(xiàn)就其臨床治療療效進行報道，并進一步分析其用藥擬方特點，以期為晚期肺癌的中醫(yī)藥治療提供新的思路。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2013年9月—2015年9月本院腫瘤科、中醫(yī)科、呼吸科、門診和住院接受一線化療的Ⅲb-Ⅳ期帶瘤非小細胞肺癌患者107例為研究對象。接受中醫(yī)藥治療為暴露因素。分為觀察組（綜合治療組）51例和對照組（單純化療組）56例，進行隊列研究。全部病例均經(jīng)病理學確診,臨床分期為Ⅲb～Ⅳ期，兩組年齡、性別、PS評分、病位、轉(zhuǎn)移部位、分期、KPS評分、病理等方面差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）,具有可比性。見表1。

1.2 診斷標準 非小細胞肺癌診斷標準：根據(jù)2011 年3月1日中華人民共和國衛(wèi)生行業(yè)標準頒布實施的《原發(fā)性肺癌診斷》（編號：WS323-2010）。分期參照美國癌癥研究聯(lián)合會《AJCC癌癥分期手冊》第6版。

1.3 納入及排除標準 納入標準：（1）年齡18～75歲；具有基本的閱讀、認知能力；（2）病理組織學或細胞學確診為非小細胞肺癌（NSCLC），臨床分期Ⅲb～Ⅳ期的患者；（3）肺內(nèi)有可評價腫瘤病灶；（4）Karnofsky評分≥60；預計生存期≥3個月；（5）受試者無主要器官功能障礙，血常規(guī)、肝、腎、心臟功能正常。（6）病史及隨訪資料完整。排除標準：（1）年齡在18歲以下，妊娠或哺乳期婦女，過敏體質(zhì)或已知對本方案有不良反應或禁忌者；（2）不符合納入標準，或資料不全等影響療效判斷者；（3）未接受規(guī)范化西醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合治療；（4）合并有心血管、腦血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病，精神病患者。

表1 兩組患者基線資料比較

2 治療方法

2.1 對照組（單純化療組） 一線化療方案根據(jù)原發(fā)性肺癌診療規(guī)范（2011版）非小細胞肺癌化療方案制定。長春瑞濱25mg/m2，第1、第8天；順鉑25mg/m2，第1～3天；培美曲塞500mg/m2，第1天；順鉑75mg/ m2，第1天；或卡鉑（AUC=5～6）。吉西他濱1000mg/ m2，第1～3天；順鉑75mg/m2，第1天；或卡鉑（AUC= 5～6）。紫杉醇135～175mg/m2，第1天；順鉑25mg/m2，第1～3天；或卡鉑（AUC=5～6）。多西他賽75mg/m2，第1天+順鉑25mg/m2，第1～3天，或卡鉑（AUC=5～6）。每3周為1個療程，2個療程評估療效1次。一線化療為4個療程。

2.2 觀察組（綜合治療組） 在對照組基礎(chǔ)上，予養(yǎng)肺消積方辨證治療。4周為1個療程，3個療程以上。養(yǎng)肺消積方基本組成：黃芪、白術(shù)各15g，防風6g，南沙參、薏苡仁、茯苓各15g，浙貝母10g，石見穿30g，炒麥芽、雞內(nèi)金各15g，佛手10g，玫瑰花、炙甘草各6g。

2.3 分階段治療 即針對腫瘤治療的不同階段，扶正與抗癌側(cè)策略重點不同：扶正貫徹始終，祛邪抗癌分清主次。

一線化療階段（4個化療療程內(nèi)）：扶正為主，側(cè)重益氣養(yǎng)陰，基礎(chǔ)方加太子參15g，麥冬、北沙參各10g，五味子6g；兼陽虛加桂枝10g或附子10g；兼血虛加當歸10g，生熟地各10g。4個療程結(jié)束未進展進入單藥維持化療或停藥支持治療者，中藥扶正與抗癌并重，在一線中藥治療基礎(chǔ)上加白花蛇舌草、石上柏、石打穿各30g，增強抗癌解毒作用。評估病灶進展：則在維持治療基礎(chǔ)上加重抗癌藥物治療，常重用蟲類藥物，如蜈蚣2條、全蝎3g等。隨癥加減：陰虛加地骨皮15g，百合、麥冬各10g；痰濁內(nèi)蘊加萊菔子、半夏、白芥子各10g；咳血加白茅根30g，三七粉3g，生蒲黃6g；水飲內(nèi)停加陳葫蘆15g，葶藶子30g；肝郁氣滯加八月札、郁金各15g，梅花6g；寐差加合歡皮15g，夜交藤30g，酸棗仁15g；血虛加當歸、生地、熟地各10g，女貞子15g，墨旱蓮10g等；腹脹納差加炒谷、麥芽各15g，六神曲10g，生山楂15g；呃逆加竹茹15g，鳳凰衣9g，半夏10g；便秘加望江南15g，麻子仁、玄參各30g；泄瀉加山藥30g，芡實15g。陽虛加桂枝、附子各10g；血瘀加桃仁15g，紅花10g，丹皮15g，三棱、莪術(shù)各10g。

兩組患者化療前均予托烷司瓊止吐、水化等治療，化療期間進行胃黏膜及肝臟保護治療，嚴格檢測患者血象變化，兩周期后進行療效評定。4個化療周期結(jié)束后，未進展者進入維持化療階段；病情進展后進入二線或三線隨訪治療。

觀察指標:隨訪至患者死亡或研究截止時間。并記錄一線化療完成延長時間情況：一線化療結(jié)束平均每周期所需時間減去21天。1、2年生存率；病例總生存期（overall survival，OS）：生存期從觀察日起至病歷記錄死亡證明或隨訪患者死亡時間,兩個時間差值為生存期。失訪患者以末次隨診時間為截尾時間，存活時間以月表示。

統(tǒng)計學方法：應用SPSS18統(tǒng)計軟件。采用壽命表法計算累積生存率，Kaplan-Meier法計算中位生存期，Log-rank法比較兩組總體生存時間差異；計數(shù)資料采用卡方檢驗；計量資料采用t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

3 治療結(jié)果

3.1 隨訪結(jié)果 隨訪截止于2015年9月31日，隨訪率97%，隨訪時間2～53個月，中位隨訪時間9個月。中醫(yī)治療隊列中位治療療程8個月。

3.2 兩組患者一線化療平均周期延長時間比較 兩組化療延長時間對照組長于觀察組，經(jīng)t檢驗，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。見表2。

表2 兩組患者平均化療周期延長時間比較（天，±s）

表2 兩組患者平均化療周期延長時間比較（天，±s）

組別觀察組對照組例數(shù)51 56平均化療周期延長時間3.11±1.23 5.43±1.14 t P -10.130.000

3.3 兩組患者1、2年生存率比較 觀察組1、2年累計生存率均明顯高于對照組，經(jīng)卡方檢驗，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01，P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者1、2年生存率比較[例（%）]

3.4 兩組患者中位生存時間比較（MST） 采用Kaplan-Meier法，觀察組、對照組中位生存時間（MST）分別為（15.0±0.27）個月、（13.0±0.46）個月，觀察組較對照組提高2個月，經(jīng)Log-rank檢驗，差異具有統(tǒng) 計 學 意 義（Chi-Square=10.26，95%CI （13.445-15.555），P=0.001）。見圖1。

3.5 養(yǎng)肺消積方不同介入程度生存時間比較 一線治療結(jié)束后，根據(jù)患者是否繼續(xù)服用養(yǎng)肺消積方，把全部患者分為觀察組（無中藥介入組）、一線中藥組、全程（一線+維持）中藥組。其中位生存時間分別為（13.0±0.46）個月、（15.0±0.51）個月、（15.9±1.03）個月。與對照組比較，一線、與全程中藥組MST時間分別提高2個月和2.5個月，采用Kaplan-Meier法，經(jīng)Log-rank檢驗，差異具有統(tǒng)計學意義（Chi-Square= 3.888，95%CI（13.445-15.555），P=0.049和 Chi-Square=10.035， 95%CI（13.445-15.555），P=0.002）。觀察組內(nèi)部比較，全程中藥組高于一線中藥組0.9個月，差異有統(tǒng)計學意義（Chi-Square=4.305，95%CI （13.445～15.555），P=0.038）。

圖1 兩組生存曲線比較圖

4 討論

研究顯示，中醫(yī)藥在提高臨床化療療效方面做了一定的探索[1-3]。本研究顯示，與對照組比較，養(yǎng)肺消積方可以減少因化療耐受性差導致的化療時間延長；1年生存率提高 24.86%、2年生存率提高16.91%；一線化療中藥治療可以提高中位生存期2個月，全程中藥治療可提高中位生存期2.9個月，說明養(yǎng)肺消積方可以提高化療耐受性、1、2年生存率和中位生存時間，并且中藥治療時間越長，優(yōu)勢越明顯。

養(yǎng)肺消積方以黃芪為君藥，補氣扶正，白術(shù)、南沙參為臣藥，益氣健脾養(yǎng)陰潤肺，佐防風補肺御邪，護嬌臟，以固華蓋屏障之功。南沙參兼能化痰配合陳皮、佛手條暢氣機，以復肺氣宣降之功。薏苡仁、雞內(nèi)金健脾消食，浙貝母以清肺痰之源。

抑郁狀態(tài)對腫瘤患者生活質(zhì)量[4-6]、無疾病進展時間[7]以及慢性應激抑郁大鼠腫瘤負荷[8]具有一定的影響。中醫(yī)認為，肺臟與肝、脾關(guān)系密切，氣機的升降出入與肝脾作用相關(guān)。本課題組從五行制化角度出發(fā)，注重情緒對肺癌患者臨床療效的影響，常在養(yǎng)肺消積的基礎(chǔ)上配以梅花、郁金等理氣，白芍、枸杞等柔肝，共達疏肝理氣解郁之功，同調(diào)金木，防止或緩解肝木辱金，以減輕抑郁狀態(tài)對肺癌的影響。

研究[9-10]顯示，晚期非小細胞肺癌的中醫(yī)證型氣陰兩虛比例較高。因此，益氣養(yǎng)陰為晚期肺癌常用基礎(chǔ)之法。臨證用藥應注重“肺為嬌臟，喜潤惡燥，主宣降”的特點，注重益氣養(yǎng)陰以潤肺，同時針對“癌毒”的特性，酌情選用石上柏、夏枯草、白花蛇舌草軟堅散結(jié)，全蝎、蜈蚣解毒抗癌。慎用燥烈峻猛之藥。

［1］劉霞，張科源，朱兆峰，等.養(yǎng)正消積膠囊聯(lián)合化療對晚期非小細胞肺癌患者生存質(zhì)量的影響［J］.上海中醫(yī)藥雜志，2013，47（8）：57-59.

［2］夏瑞麗.消積湯聯(lián)合GP方案治療晚期非小細胞肺癌臨床療效觀察［J］.實用全科醫(yī)學，2014，12（3）：462-464.

［3］邵晨東.益肺養(yǎng)陰消積湯配合化療治療晚期非小細胞肺癌及對生存質(zhì)量的影響［J］.陜西中醫(yī)，2011，32（8）：941-942.

［4］徐艷，吳晶，李盼盼，等.負性情緒對肺癌早期患者氬氦刀術(shù)后生活質(zhì)量的影響［J］.西部醫(yī)學，2016，28（1）：49-52.

［5］張蕊.婦科惡性腫瘤患者心理狀態(tài)及其對生活質(zhì)量的影響調(diào)查［J］.中國衛(wèi)生產(chǎn)業(yè)，2015，（14）：166-168.

［6］陳倫，李歡，林燕銀.提高認知與情感智能干預對婦科惡性腫瘤患者的影響［J］.沈陽醫(yī)學院學報，2015，17（4）：231-233.

［7］劉中良，朱偉嶸，沈小珩.養(yǎng)肺解郁方治療晚期非小細胞肺癌伴抑郁38例臨床研究［J］.江蘇中醫(yī)藥，2014，46 （9）：28-30.

［8］王雙彪，姜達，張增葉.慢性應激性抑郁對大鼠皮下種植性腫瘤Walker256的影響及其作用機制［J］.南昌大學學報（醫(yī)學版），2013，53（5）：8-12，16.

［9］付艷麗，屠洪斌，董志毅，等.原發(fā)性肺癌中醫(yī)證型與TNM分期及腫瘤抗原相關(guān)性研究［J］.世界科學技術(shù)-中醫(yī)藥現(xiàn)代化，2014，16（9）：1997-2001.

［10］柴釗.98例非小細胞肺癌中醫(yī)證型分布及預后關(guān)系分析［D］.北京中醫(yī)藥大學，2015.

（收稿：2016-02-23 修回：2016-03-25）

浙江省舟山市科學技術(shù)局項目（No.2015C31036）

浙江省舟山市中醫(yī)院腫瘤科（劉中良、田義洲）、心內(nèi)科（李飛澤）、藥劑科（周國兒）（舟山316000）

李飛澤，E-mail：232622316@qq.com