化學(xué)藥物制劑處方及工藝研究

趙曉紅

吉林省食品藥品審評(píng)中心，吉林長(zhǎng)春130000

化學(xué)藥物制劑處方及工藝研究

趙曉紅

吉林省食品藥品審評(píng)中心，吉林長(zhǎng)春130000

化學(xué)藥物制劑處方及工藝具有重要性、必要性以及特殊性，而對(duì)其管理是保證其特點(diǎn)為患者帶來福音的先決條件之一。所以，通過對(duì)化學(xué)藥物制劑處方工藝的研發(fā)現(xiàn)狀進(jìn)行了解，并且發(fā)現(xiàn)其中存在處方工藝缺乏詳細(xì)備案數(shù)據(jù)、忽略成本等問題，并結(jié)合當(dāng)前的藥物行業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀，建立信息反饋機(jī)制，健全相關(guān)法律制度，是實(shí)現(xiàn)對(duì)藥物進(jìn)行有效管理的重要依據(jù)。

化學(xué)藥物制劑；處方工藝；管理

隨著制藥行業(yè)的飛速發(fā)展，國(guó)內(nèi)的藥品制劑技術(shù)、藥品管理水平等方面也在不斷的發(fā)展與提高。而保證化學(xué)藥物制劑療效的前提是化學(xué)藥物制劑的處方及工藝具有科學(xué)性和有效性，所以，在對(duì)藥物制劑進(jìn)行有效管理時(shí)，應(yīng)該從化學(xué)藥物制劑處方及工藝方面著手。對(duì)藥物制劑的處方、工藝參數(shù)進(jìn)行有效管理，是實(shí)現(xiàn)藥物產(chǎn)業(yè)化的重要保障。從化學(xué)藥物制劑處方及工藝的研發(fā)過程以及研發(fā)理念等方面進(jìn)行綜合分析，并針對(duì)其中存在的問題進(jìn)行研究與探討，是藥物制劑管理的發(fā)展方向之一。

1　化學(xué)藥物制劑處方工藝的現(xiàn)狀

化學(xué)藥物制劑處方工藝的發(fā)展進(jìn)程是中國(guó)制藥行業(yè)的核心內(nèi)容之一，而且也是化學(xué)藥物制劑生產(chǎn)的主要依據(jù)。隨著新技術(shù)、新設(shè)備的研發(fā)與投入使用，化學(xué)藥物制劑處方工藝愈加的完善，但是在實(shí)際的研發(fā)過程中，化學(xué)藥物制劑處方工藝的設(shè)計(jì)理念并沒有考慮研發(fā)成本，而且也沒有對(duì)某一處方的詳細(xì)數(shù)據(jù)進(jìn)行備案［1］。例如口服固體制劑，其目前的藥物制劑處方工藝在輔料、主藥等方面比較重視，但是對(duì)于裂片、粘沖、彈片等現(xiàn)象并沒有找到合理的解決措施，所以，化學(xué)藥物制劑處方工藝還處在成長(zhǎng)階段。藥物制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、新型制劑產(chǎn)業(yè)化以及藥物對(duì)患者的治療效果都是影響藥物制劑管理的因素之一，中國(guó)對(duì)藥物產(chǎn)業(yè)化的審批工作比較繁瑣，所以制藥企業(yè)在制定化學(xué)藥物制劑處方及工藝時(shí)，會(huì)為縮短審批時(shí)間，在輔料使用、壓片等方面進(jìn)行簡(jiǎn)化。監(jiān)管部門對(duì)化學(xué)藥物制劑處方及工藝并不能起到有效管理作用，而且也因此而影響了企業(yè)對(duì)上市藥品進(jìn)行工藝創(chuàng)新和質(zhì)量改進(jìn)的積極性。

2　制藥企業(yè)在處方工藝研發(fā)過程中面臨的現(xiàn)實(shí)困境—以口服固體制劑為例

2.1處方工藝缺乏詳細(xì)備案數(shù)據(jù)

國(guó)內(nèi)部分藥品申報(bào)的處方工藝比較單一，并沒有將制劑所需的主料、輔料以及材料數(shù)量等全面羅列出來，這是導(dǎo)致化學(xué)藥物制劑在生產(chǎn)時(shí)沒有工藝參數(shù)支持的主要因素之一，而且工藝參數(shù)的缺失，導(dǎo)致化學(xué)藥物制劑處方與實(shí)際生產(chǎn)的藥品之間在組成成分，輔料數(shù)量等方面都有差異［2］。部分廠商在注冊(cè)提高化學(xué)藥物制劑處方時(shí)，缺少詳細(xì)的備案數(shù)據(jù)，這對(duì)藥品上市后的的療效以及安全性都有影響。缺少準(zhǔn)確的參比制劑，使得藥物生產(chǎn)與原處方工藝設(shè)計(jì)存在偏差，極容易出現(xiàn)部分輔料的數(shù)量缺失，從而降低口服固體制劑的療效。例如，部分口服固體制劑的生產(chǎn)主要包括主輔料粉碎，以及濕顆粒的制備等程序。但是在生產(chǎn)的過程中，缺少詳細(xì)的工藝參數(shù)，濕顆粒的制備程度、主輔料的粉碎要求等方面都不能得到準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)，使生產(chǎn)出來的口服固體制劑與處方的樣品藥劑治療效果不相同。所以，處方工藝缺乏詳細(xì)備案數(shù)據(jù)，是企業(yè)對(duì)化學(xué)藥物制劑處方及工藝的管理不到位所致。對(duì)制劑的處方、生產(chǎn)、上市等一系列流程，缺乏有效的管理，這是使化學(xué)藥物制劑的療效評(píng)價(jià)產(chǎn)生負(fù)面影響的主要原因。

2.2對(duì)制劑處方工藝的成本缺少科學(xué)設(shè)計(jì)

中國(guó)的部分制劑處方工藝還處在微利的狀態(tài)，導(dǎo)致出現(xiàn)這一問題的原因是制劑處方工藝的成本缺少科學(xué)的設(shè)計(jì)，使得化學(xué)藥物制劑的研究成本提高，所以，制藥企業(yè)獲得的利益就會(huì)被降低［3］。以維生素C為例，其處方中的主輔料以及輔料的用量以及配比，缺乏科學(xué)性，而且并沒有有效地利用高分子材料做粘合劑，這使得維生素C的制造成本提高。再比如愈酚維林片，壓片過程并沒有充分考慮輔料的可壓性，導(dǎo)致生產(chǎn)時(shí)，壓片過程變得繁瑣復(fù)雜。這兩種化學(xué)藥物制劑的市場(chǎng)價(jià)格比較低，如果制藥企業(yè)改變輔料的使用就會(huì)使企業(yè)出現(xiàn)虧損的情況。導(dǎo)致這兩種藥物成本提高的根本原因其實(shí)就是制劑處方工藝的成本缺少科學(xué)設(shè)計(jì)理念，在研究藥物處方時(shí)，并沒有考慮到成本問題，對(duì)維生素C的輔料配比并沒有進(jìn)行優(yōu)化，對(duì)愈酚維林片的輔料可壓性也沒有進(jìn)行改善，所以導(dǎo)致兩種藥物的生產(chǎn)與上市并不能為制藥企業(yè)盈利提供太大的幫助。所以，化學(xué)藥物制劑處方設(shè)計(jì)以及工藝參數(shù)缺少科學(xué)設(shè)計(jì)理念，并且在制定工藝參數(shù)時(shí)不考慮成本問題，是影響制藥企業(yè)通過部分口服固體制劑盈利的主要因素之一［4］。

2.3缺少相應(yīng)的法規(guī)控制

《中華人民共和國(guó)藥品管理法》明確規(guī)定，藥品的處方以及生產(chǎn)必須按照國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝進(jìn)行生產(chǎn)制造，不允許制藥企業(yè)擅自對(duì)生產(chǎn)工藝進(jìn)行改動(dòng)。雖然國(guó)家已經(jīng)出臺(tái)了相應(yīng)的法律條例來約束化學(xué)藥物制劑的生產(chǎn)及制造，但是，在對(duì)部分口服固體制劑進(jìn)行抽檢時(shí)，還會(huì)發(fā)現(xiàn)有著色劑、防腐劑以及香料等成分［5］。例如，部分制藥企業(yè)會(huì)在顆粒藥劑中摻雜一些香料，使得藥物的藥味減輕，但是在加入香料以后，會(huì)與其中部分輔料之間產(chǎn)生化學(xué)反應(yīng)，從而使化學(xué)藥物制劑在食用者者體內(nèi)不能完全溶解，部分藥劑不能透過生理膜被吸收，使得顆粒藥物的治療效果大大降低。針對(duì)制藥企業(yè)在制藥處方以及制藥工藝中存在的紕漏，其根本原因就是因?yàn)橄鄳?yīng)的法律法規(guī)不完善所致，不能對(duì)藥品的研究過程以及生產(chǎn)過程進(jìn)行有效的監(jiān)督，從而導(dǎo)致部分制藥企業(yè)為提高效率而改動(dòng)工藝。

3　實(shí)施處方工藝變更管理的探討和建議

3.1建立制劑工藝開發(fā)與產(chǎn)業(yè)化研究平臺(tái)

在化學(xué)藥物制劑的工藝開發(fā)與實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化方面應(yīng)該建立專業(yè)的研究平臺(tái)，以此為基礎(chǔ)，對(duì)新技術(shù)、新輔料以及新設(shè)備等方面進(jìn)行產(chǎn)業(yè)化研發(fā)，并建立完善的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)體系，建立完善的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)體系是保證化學(xué)藥物制劑的處方以及工藝參數(shù)的有效措施之一［6］。雖然國(guó)內(nèi)對(duì)藥物的研發(fā)是在科研院校進(jìn)行，但是大部分的制藥企業(yè)是以生產(chǎn)為主，所以，科研院校與制藥企業(yè)之間的溝通就會(huì)顯得尤為重要。為有效地解決這一問題，應(yīng)該建立統(tǒng)一的藥劑研發(fā)平臺(tái)，在建立平臺(tái)的過程中，應(yīng)該對(duì)藥物進(jìn)行細(xì)致的劃分，比如對(duì)口服固體藥劑以及液體藥劑的劃分，根據(jù)治療效果、藥品種類以及藥物組成輔料等方面進(jìn)行詳細(xì)的劃分，不僅可以保證化學(xué)藥物制劑的處方不會(huì)出現(xiàn)混亂，而且還可以提高藥劑研發(fā)的質(zhì)量和效率。

3.2制定完善的處方工藝指導(dǎo)原則，有效控制成本

制定完善的處理工藝指導(dǎo)原則，不僅可以幫助處方工藝全過程的管理，而且還可以有效地控制研發(fā)、生產(chǎn)的成本［7］。官方已經(jīng)頒發(fā)了《化學(xué)藥品變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，該文件對(duì)化學(xué)藥物制劑的研發(fā)、變更等方面都有積極的推動(dòng)作用。處方工藝指導(dǎo)原則的建立是對(duì)原料、注射劑以及口服固體制劑等化學(xué)藥物制劑的處方研發(fā)以及工藝參數(shù)制定明確的規(guī)則。例如，口服固體制劑的安全性比較高，可以有效緩解食用者的不良反應(yīng)。處方工藝的指導(dǎo)原則的具體內(nèi)容應(yīng)該是以科學(xué)的方法建立新化學(xué)實(shí)體溶出度質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn)、建立仿制藥品溶出度質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn)，而且可以采用繪圖或效應(yīng)面優(yōu)化法對(duì)處方以及工藝進(jìn)行詳細(xì)的規(guī)劃，在此基礎(chǔ)之上根據(jù)體內(nèi)、體外的相關(guān)性，以保證藥物治療效果為前提，對(duì)制定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行驗(yàn)證和證實(shí)，這是制定完善的處方以及工藝指導(dǎo)原則的重要理論依據(jù)［8］。對(duì)每一例處方的有效性進(jìn)行評(píng)價(jià)，并且以此為測(cè)量指標(biāo)，如此才能對(duì)企業(yè)的處方工藝起到指導(dǎo)作用。

3.3授予制藥企業(yè)更多的權(quán)限，加快對(duì)申請(qǐng)注冊(cè)的審批工作

企業(yè)亟需將制藥處方及工藝應(yīng)用到生產(chǎn)中，但是審批工作環(huán)節(jié)的效率嚴(yán)重影響了企業(yè)的生產(chǎn)效率。所以，加快對(duì)申請(qǐng)注冊(cè)的審批工作，是將化學(xué)藥物制劑的處方及工藝及時(shí)應(yīng)用到實(shí)際生產(chǎn)中的前提，這也可以使得化學(xué)藥物制劑可以第一時(shí)間流入市場(chǎng)，在滿足患者用藥需求的同時(shí)，更使得企業(yè)的制藥積極性大大提高［9］。加快審批工作的主要方向應(yīng)該是授予制藥企業(yè)更多的檢測(cè)的權(quán)限，例如，化學(xué)藥物制劑中的膠化淀粉就可以讓企業(yè)自行驗(yàn)證，在對(duì)藥物樣品進(jìn)行檢測(cè)時(shí)，可以通過制藥企業(yè)自身提供的檢測(cè)報(bào)告對(duì)藥物的療效進(jìn)行評(píng)估，如此就可以實(shí)現(xiàn)加快審批工作的目標(biāo)。再或者以沸騰塔干燥的方式取代傳統(tǒng)的烘房干燥，利用新技術(shù)，建造沸騰塔式干燥設(shè)備，對(duì)成分相似的化學(xué)藥物制劑進(jìn)行統(tǒng)一干燥，如此也可以在保證審批工作質(zhì)量的同時(shí)，提高工作效率。化學(xué)藥物制劑的申請(qǐng)注冊(cè)一旦通過，就證明該種藥物的處方及工藝有價(jià)值，所以，在保證工作質(zhì)量的前提下，提高審批工作的效率，對(duì)制藥企業(yè)的發(fā)展有著重要的推動(dòng)作用［10］。

3.4建立以上市藥品使用信息反饋機(jī)制，加強(qiáng)已上市化學(xué)藥物制劑的療效評(píng)價(jià)

在《藥品管理法》中已經(jīng)明確規(guī)定，對(duì)已經(jīng)批準(zhǔn)產(chǎn)量化以及進(jìn)口的化學(xué)藥物制劑的安全性，藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)該定期組織調(diào)查，一旦發(fā)現(xiàn)治療效果不明確或不明顯、使用后會(huì)對(duì)食用者造成比較大的不良反應(yīng)以及危害人體健康等方面的問題，要在第一時(shí)間撤銷批準(zhǔn)文號(hào)或進(jìn)口藥品注冊(cè)證書［11］。建立化學(xué)藥物制劑使用的信息反饋機(jī)制應(yīng)該從以下幾個(gè)方面著手，首先應(yīng)該定期對(duì)市場(chǎng)的藥品進(jìn)行抽查，并且隨機(jī)選擇食用患者，與其進(jìn)行有效溝通，在得知患者的病狀之后，了解藥物的療效以及對(duì)患者的不良影響。其次，監(jiān)督管理不應(yīng)該對(duì)制藥企業(yè)進(jìn)行不定期抽查，以隨機(jī)檢查的方式來了解制藥企業(yè)使用的藥物處方以及工藝，并且對(duì)其生產(chǎn)過程進(jìn)行嚴(yán)格的監(jiān)督與管理，保證制藥企業(yè)的生產(chǎn)質(zhì)量，這是從生產(chǎn)源頭有效遏制不標(biāo)準(zhǔn)藥物流入市場(chǎng)的主要舉措之一。最后，企業(yè)也可以與醫(yī)療機(jī)構(gòu)建立時(shí)時(shí)溝通，一旦發(fā)現(xiàn)有處方工藝不合理的化學(xué)藥物制劑，第一時(shí)間向監(jiān)督管理部門報(bào)告，根據(jù)實(shí)際情況采取相應(yīng)的控制措施；從生產(chǎn)源頭、市場(chǎng)銷售平臺(tái)以及使用患者三方面建立藥品使用反饋機(jī)制，對(duì)藥物管理以及藥物質(zhì)量都有積極作用，而且還可以對(duì)我國(guó)藥物研發(fā)提供改進(jìn)方向，這也是完善化學(xué)藥物制劑處方工藝的科學(xué)選擇。

4　結(jié)語

藥物制劑管理，首先應(yīng)該對(duì)化學(xué)藥物制劑的處方及工藝進(jìn)行有效監(jiān)督與管理，這是保證藥物質(zhì)量與效果的前提條件。而在中國(guó)的藥物處方及工藝方面仍然存在成本高、缺乏詳細(xì)備案數(shù)據(jù)以及缺少相應(yīng)的法規(guī)控制等問題，所以相關(guān)的管理監(jiān)督部門以及制藥企業(yè)自身，應(yīng)該在這三個(gè)方面進(jìn)行改革，實(shí)現(xiàn)有效管理才能提高化學(xué)藥物制劑的研發(fā)水平；所以，建立藥物使用信息的反饋機(jī)制，并且理順?biāo)幤繁O(jiān)管與技術(shù)進(jìn)步之間的關(guān)系，在此基礎(chǔ)上采取實(shí)行有效的管理制度，可以對(duì)藥物新輔料、新工藝、新設(shè)備方面的使用方面提供保障基礎(chǔ)。藥物制劑管理，重視藥物處方及工藝，是從源頭保證藥物的質(zhì)量，以建立統(tǒng)一研發(fā)平臺(tái)的形式，集中研發(fā)力量，并且以完善法律法規(guī)為依據(jù)，保證制藥行業(yè)的健康發(fā)展，是實(shí)現(xiàn)患者受益于現(xiàn)代制藥技術(shù)的發(fā)展方向。

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Research on the Formulation and Technology of Chemicals

ZHAO Xiao-hong
Jilin Provincial Food and Drug Evaluation Center，Changchun，Jilin Province，130000 China

The formulation and technology of chemicals are important，essential and special，and the management of it is one of the preconditions of ensuring their features and bringing the gospel to patients，therefore，mastering the research status of formulation and technology of chemicals，finding out the issues of lack of detailed record data and neglecting cost in the formulation and technology，establishing the information feedback mechanism combined with the development status in the medicine industry and improving the related legal system are the important basis for realizing the effective management of drugs.

Formulation of chemicals；Technology of prescriptions；Management

R94

A

1672-5654（2016）09（c）-0152-03

10.16659/j.cnki.1672-5654.2016.27.152

趙曉紅（1969.1-），女，吉林長(zhǎng)春人，碩士，副主任藥師，研究方向：藥學(xué)。

（2016-06-22）