乳腺癌HER-2靶向治療的現(xiàn)狀與發(fā)展前景

龔歡秀，沈國棟，胡世蓮，邱衛(wèi)華

(1.安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院、安徽省立醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，合肥 230001；2.腫瘤免疫與營養(yǎng)治療安徽省重點(diǎn)實(shí)驗室；3.中共安徽省委保健委員會)

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·綜述·

乳腺癌HER-2靶向治療的現(xiàn)狀與發(fā)展前景

龔歡秀1,2，沈國棟1,2，胡世蓮1,2，邱衛(wèi)華3

(1.安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院、安徽省立醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，合肥 230001；2.腫瘤免疫與營養(yǎng)治療安徽省重點(diǎn)實(shí)驗室；3.中共安徽省委保健委員會)

目的 人表皮生長因子受體2(HER2)是表皮生長因子受體(EGFR或ErBb)家族中扮演中心角色的一個成員。本文對HER2靶向治療的現(xiàn)狀與發(fā)展方向作一綜述。方法 查閱Pubmed、中國知網(wǎng)、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫與乳腺癌HER2靶向治療方面相關(guān)的文章，共納入52篇文獻(xiàn)。結(jié)果 HER2信號能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、存活和分化，與乳腺癌、胃癌、肺癌與卵巢癌等多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。目前使用的HER2靶向治療有助于改善臨床化療藥物療效、提高患者無疾病生存期和5年存活率，但腫瘤的耐藥性也越來越嚴(yán)重，已經(jīng)引起人們的關(guān)注。結(jié)論 HER2靶向治療對提高HER2陽性乳腺癌患者治療效果起到重要作用，其耐藥性需要進(jìn)一步研究解決。

乳腺腫瘤；受體,表皮生長因子；分子靶向治療

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，是一種嚴(yán)重影響婦女身心健康的惡性腫瘤。HER2(erbB-2/neu/p185)蛋白屬于表皮生長因子受體(EGFR)家族中的跨膜酪氨酸激酶受體，包括胞外段、跨膜區(qū)域段及胞內(nèi)的酪氨酸激酶區(qū)域段。早期對侵襲性乳腺癌患者通過免疫組織化學(xué)和熒光原位雜交方法檢測，在所有HER2陽性的乳腺癌患者中有18%～20% HER2過表達(dá)或擴(kuò)增[1]。因此，檢測腫瘤組織中HER2的表達(dá)水平已作為一個獨(dú)立指標(biāo)，可用于腫瘤的臨床診斷和治療[2]。HER2可作為評估乳腺癌患者預(yù)后的獨(dú)立因素[3]。目前臨床上有手術(shù)、放療、化療和免疫治療以及這幾種方法相互結(jié)合起來的方法治療乳腺癌。盡管這些方法給乳腺癌患者帶來了希望，但隨著病程的發(fā)生發(fā)展，這些治療伴隨的副作用也越來越嚴(yán)重，因此臨床迫切需要找出一種新的治療方法。目前臨床上以HER2為靶點(diǎn)的抗乳腺癌分子靶向治療藥物包括有單克隆抗體、酪氨酸激酶抑制劑以及其他新型靶向治療藥物[4]。

1 HER2的靶向治療藥物

1.1 單克隆抗體藥物 抗HER2單抗代表性藥物有曲妥珠單抗、帕妥珠單抗。曲妥珠單抗是一種靶向HER2的人源化單克隆抗體，是第一種用于HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的靶向劑[5]。曲妥珠單抗能夠選擇性與HER2的胞外區(qū)域段Ⅳ區(qū)特異性結(jié)合，能夠抑制HER2的二聚體作用，誘導(dǎo)活性HER2胞外段的裂解，HER2的下調(diào)能導(dǎo)致增強(qiáng)細(xì)胞凋亡的腫瘤壞死因子介導(dǎo)的相關(guān)誘導(dǎo)配體凋亡；以及配體依賴活性的下游信號傳導(dǎo)途徑，阻斷細(xì)胞生長周期，刺激抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性(ADCC)和抗血管生成的作用[6]。傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性化療藥物加上曲妥珠單抗能夠明顯改善患者整體反應(yīng)率(ORR)，疾病進(jìn)展時間(TTP)和總生存率(OS)[7]。對于可外科切除的腫瘤來說，曲妥珠單抗加上標(biāo)準(zhǔn)化療比單純化療更能減少疾病的復(fù)發(fā)[8]。

經(jīng)過曲妥珠單抗和輔助化療治療的患者大約有15%復(fù)發(fā)，且多數(shù)患者在使用曲妥珠單抗開始治療的1年內(nèi)轉(zhuǎn)移性乳腺癌細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性[9]。盡管有它的好處，但曲妥珠單抗因為它不能穿過血-腦屏障。約35%曲妥珠單抗治療的轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌患者可繼續(xù)發(fā)展為腦轉(zhuǎn)移瘤[10]。

帕妥珠單抗為第二代重組人源化雙通道單克隆抗HER2抗體，通過與HER2受體胞外Ⅱ區(qū)結(jié)合域結(jié)合抑制其他酪氨酸激酶受體如HER1和HER3受體之間的異二聚體相互作用而阻斷HER2活性，相對于單獨(dú)針對HER2的曲妥珠單抗，這更能完全減弱配體激活下游信號通路[11]。雖然帕妥珠單抗與HER2受體胞外結(jié)構(gòu)域II結(jié)合也能刺激抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性，但通過HER3/HER2和HER2/HER2之間的二聚化作用可阻斷其潛在逃逸信號能力，證實(shí)帕妥珠單抗能夠與曲妥珠單抗的協(xié)同使用，從而增強(qiáng)抗腫瘤活性[12]。

1.2 酪氨酸激酶抑制劑 隨著曲妥珠單抗腫瘤耐藥性的發(fā)生發(fā)展，迫切需要找出其他方法來阻止HER2信號途徑。拉帕替尼作為酪氨酸激酶抑制劑的代表藥物，是一種小分子可口服、可逆的表皮生長因子受體HER1和HER2的雙重酪氨酸激酶抑制劑。拉帕替尼通過抑制ATP結(jié)合位點(diǎn)上的HER2和EGFR(HER1)從而防止細(xì)胞內(nèi)的部分發(fā)揮其磷酸轉(zhuǎn)移和下游的激活途徑的作用。有研究[13]發(fā)現(xiàn)，拉帕替尼能夠降低HER2/ EGFR水平和下游信號蛋白的磷酸化，調(diào)控細(xì)胞的增殖，指導(dǎo)尋求乳腺癌細(xì)胞的遷移過量表達(dá)與EGFR有或沒有HER2過度表達(dá)有關(guān)。有證據(jù)[14]表明，針對曲妥珠單抗耐藥的HER2陽性乳腺癌，拉帕替尼能起有效對抗作用，其相對于曲妥珠單抗有更強(qiáng)的抑制HER2磷酸化作用，并可用于當(dāng)前用曲妥珠單抗已經(jīng)取得了進(jìn)展的患者的后續(xù)治療。曲妥珠單抗和拉帕替尼的組合增加了曲妥珠單抗相關(guān)抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用，導(dǎo)致HER2在細(xì)胞表面的累積。雖然這兩種藥物能夠改善無疾病進(jìn)展生存期，但是許多腫瘤患者會表現(xiàn)出耐藥性，因此需要改善抗HER2療法。

1.3 其他新型靶向藥物 曲妥珠單抗-emtansine(T-DM1)是一種新型抗體-藥物偶聯(lián)物，由曲妥珠單抗的HER2靶向特性與微管抑制劑DM1(一種美坦辛衍生物)高細(xì)胞毒性劑的胞外轉(zhuǎn)運(yùn)體通過一硫醚連接子(MCC)結(jié)合而形成的，是一種高度有效的抗有絲分裂藥[15]。隨著T-DM1與HER2的結(jié)合，受體介導(dǎo)的內(nèi)化輸送到細(xì)胞質(zhì)中，在胞質(zhì)中溶酶體降解、釋放并激活細(xì)胞毒素原。除了emtansine的抗有絲分裂作用，T-DM1還保留了曲妥單抗的作用機(jī)制，包括引發(fā)抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性，抑制HER2脫落以及下調(diào)PI3K/AKT信號通路的活性[16]。因此，T-DM1能夠增強(qiáng)化療的靶向運(yùn)輸能力，從而減弱化療的毒性作用。研究表明，與其他靶向藥物相比，T-DM1的副作用最為溫和，可極大程度地滿足患者需要，并通過減弱細(xì)胞毒性而提高臨床療效[17]。目前臨床上T-DM1主要作為HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患第二線治療用藥。

在HER2陽性乳腺癌中新型的HER2靶向酪氨酸激酶抑制劑包括米那替尼和阿法替尼。米那替尼和阿法替尼都是不可逆的表皮生長因子受體HER1和HER2的雙重酪氨酸激酶口服抑制劑，米那替尼能夠有效抑制HER2和EGFR(HER1)激酶活性，降低MAPK和AKT磷酸化，在體外增強(qiáng)誘導(dǎo)p27蛋白活性，和抑制體內(nèi)HER2陽性腫瘤的生長[18]。來那替尼與曲妥珠單抗、紫杉醇、長春瑞濱的聯(lián)合用藥具有顯著抗腫瘤效應(yīng)，據(jù)報道為30%～70%[19]。阿法替尼能抑制配體依賴的HER3的磷酸化，并對當(dāng)前進(jìn)行曲妥珠單抗治療的HER2陽性乳腺癌患者具有顯著的抗腫瘤作用。對于初次接受治療的HER2陽性患者來說，無論是曲妥珠單抗還是拉帕替尼單藥治療，阿法替尼單一用藥具有更高的總緩解率[20]。

2 發(fā)展前景

HER2靶向藥物包括曲妥單抗、帕妥珠單抗、拉帕替尼、和T-DM1等，這些藥物對HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者改善其長期預(yù)后具有顯著效果。臨床上通常將幾種HER2靶向藥物聯(lián)合使用，或與多西他賽、紫杉醇等聯(lián)合用藥，取得了較明顯的治療效果。但是在用藥過程中最為重要的挑戰(zhàn)是確定最佳的HER2靶向藥物的臨床使用量，及能夠識別不良結(jié)局的患者病理亞型。盡管已確定的HER2靶向治療藥物曲妥珠單抗和拉帕替尼取得了一些成效，但目前腫瘤耐藥性仍然是一個很嚴(yán)重的臨床問題。研究發(fā)現(xiàn)能夠解決這種耐藥性的方法包括協(xié)同針對PI3K激酶信號途徑和EGFR家族的抑制等新型療法。深入闡明HER2靶向治療耐藥性的機(jī)制將有助于為乳腺癌患者確定更好的治療方案，實(shí)施個體化精準(zhǔn)治療。

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Current situation and prospect of HER2 targeted therapy in breast cancer

GongHuanxiu*,ShenGuodong,HuShilian,QiuWeihua

(*DepartmentofGeriatrics,AnhuiProvincialHospital,Hefei230001,China)

ShenGuodong,Email:gdshen@ustc.edu.cn

Objective Human epidermal growth factor receptor 2(HER2) plays a central role in the family of the epidermal growth factor receptor(EGFR or ErhB),this article aims at the present situation and problems of HER2 targeted therapy.Methods The search for relevant articles of HER2 targeted therapy were undertaken in the PubMed,CNKI,Wanfang data and VIP,and total of 52 articles were included.Results HER2 signalling can regulate cell proliferation,survival and differentiation,which is closely related to the development of breast cancer,stomach cancer,lung cancer,ovarian cancer and other tumors.HER2 targeted therapies can help to improve the clinical efficacy of chemotherapy drugs and to improve patients disease-free survival and 5-year survival rate,but the drug resistance of cancer becomes more and more serious,which has been aroused a cause for concern.Conclusion HER2 targeted therapy plays an important role in improving treatment effect of breast cancer.Its drug resistance needs to be further studied,and a more effective treatment is expected to be developed.

Breast neoplasms；Receptor,epidermal growth factor；Molecular targeted therapy

安徽省自然科學(xué)基金面上項目(1408085MH167)；安徽省科技攻關(guān)項目(1301042094)

龔歡秀，碩士在讀，Email：1228829864@qq.com

沈國棟，博士，副研究員，副教授，Email:gdshen@ustc.edu.cn

R737.9

A

10.3969/J.issn.1672-6790.2016.05.031

2016-02-02)