• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    VTA-NAc通路與抑郁癥發(fā)病相關性的研究進展

    2016-02-04 10:31:25產(chǎn)江平張繼川陳艷梅
    中國老年學雜志 2016年12期
    關鍵詞:抑郁癥

    產(chǎn)江平 關 欣 張繼川 陳艷梅

    (昆明理工大學醫(yī)學院,云南 昆明 650500)

    ?

    VTA-NAc通路與抑郁癥發(fā)病相關性的研究進展

    產(chǎn)江平關欣張繼川陳艷梅

    (昆明理工大學醫(yī)學院,云南昆明650500)

    〔關鍵詞〕抑郁癥;VTA-NAc;獎賞系統(tǒng)

    抑郁癥是位于全球疾病致死率和致殘率前10名的疾病,影響全球大約20%的人的生命安全〔1,2〕。抑郁癥的核心癥狀包括持續(xù)性的情緒低落、快感缺失、學習記憶等認知功能障礙等〔3〕。其中快感缺失被認為是抑郁癥的核心癥狀,但是目前對于快感缺失的發(fā)生和發(fā)展機制尚不清楚〔4〕。中樞神經(jīng)系統(tǒng)獎賞環(huán)路和抑郁癥的發(fā)病機制有著密切關聯(lián),因此獎賞環(huán)路在抑郁癥發(fā)病過程中的作用也日益受到關注。本文主要闡述中樞神經(jīng)系統(tǒng)中重要的獎賞環(huán)路VTA-NAc通路與抑郁癥發(fā)病的相關性,為抑郁癥發(fā)病機制及治療提供新的理論依據(jù)。

    1抑郁癥的概述

    抑郁癥是一種常見的,以嚴重的情感障礙為主要的精神疾病。其產(chǎn)生的原因有很多,包括遺傳、環(huán)境、應激等〔5〕,對患者的工作和日常生活造成了很大的困擾,同時也給家庭和社會帶來嚴重的影響。盡管抑郁癥對人類的健康和生命已經(jīng)構成潛在的威脅,但目前對于抑郁癥的發(fā)病機制以及抗抑郁治療的機制尚不清楚,從而對抑郁癥的預防和治療造成了極大的困擾,并且影響了抗抑郁藥物的開發(fā)。目前,對抑郁癥的發(fā)病機制,主要有以下幾種假說:“單胺類遞質”假說、“神經(jīng)營養(yǎng)缺乏”假說、“海馬神經(jīng)元受損”假說、“應激”假說等。根據(jù)美國精神病學會(APA)制定的《精神疾病的診斷和統(tǒng)計》(DSM-IV)中關于抑郁癥的描述,抑郁癥患者具有快感缺失、動機降低等特征,而快感缺失這一關鍵癥狀并不能用現(xiàn)有的抑郁理論中的海馬、前額葉及杏仁核等腦區(qū)的5-羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素(NE)的功能失常來解釋〔6〕。同時臨床上多數(shù)抗抑郁藥治療均是通過抑制突觸間隙單胺類遞質(如5-HT、NE等)的重攝取,提高突觸間隙單胺類遞質的濃度而發(fā)揮抗抑郁作用〔7,8〕。但由于抗抑郁藥的局限性,并不是所有的抑郁患者都能得到滿意的治療效果,同時還有些抗抑郁藥對某些患者無效〔9〕,從而使得人們推測抑郁癥的發(fā)病機制可能遠比“單胺類遞質假說”更為復雜。

    2VTA-NAc通路與抑郁癥

    多巴胺神經(jīng)元主要分布于黑質(SNc)和VTA區(qū)〔10〕。中腦多巴胺通路主要有兩條。(1)黑質-紋狀體通路:主要從SNc投射到紋狀體和伏隔核的核區(qū),主要參與運動的精細控制和習慣的形成等。(2)中腦-邊緣通路:主要從VTA投射到NAc(腹側紋狀體的一部分)的殼區(qū)、杏仁核、海馬、前額葉等〔11〕,主要負責獎賞和成癮〔12〕。其中中腦邊緣通路在抑郁癥的研究中尤其受到關注。

    中腦邊緣多巴胺獎賞系統(tǒng)主要由NAc及其來自VTA的多巴胺投射構成,形成VTA-NAc環(huán)路,構成了藥物獎賞和自然獎賞的解剖學基礎〔13〕。其中VTA是多巴胺神經(jīng)元集中的重要神經(jīng)核團之一,神經(jīng)元發(fā)出的纖維廣泛投射到NAc和前額葉皮質等邊緣系統(tǒng)腦區(qū)。NAc作為基底核區(qū)域的一個信息整合核團,主要分為核區(qū)和殼區(qū)兩個部分,以GABA能的中型多棘神經(jīng)元(MSN)為主〔14〕,大量接受從VTA的多巴胺能神經(jīng)元發(fā)出的投射纖維,同時它也接受來自前額葉、海馬、杏仁核和下丘腦的谷氨酸能神經(jīng)元的投射,以及NE和5-HT的彌散性投射〔15,16〕。眾多實驗表明在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中多巴胺在獎勵信息的編碼中起主要作用〔17,18〕。針對多巴胺受體及其轉運體的活性藥物能夠改善抑郁癥〔19,20〕,例如運用選擇性多巴胺D3受體的拮抗劑氨磺必利阻斷突觸前多巴胺D3自受體,促進多巴胺釋放,能夠顯著改善抑郁癥狀。也有實驗證明通過影響VTA-NAc通路的多巴胺能傳遞,能夠調節(jié)動物的抑郁樣行為〔15〕。同時,臨床研究結果顯示以NAc為治療靶點的深部腦刺激(DBS)治療也能夠顯著改善抑郁癥患者的癥狀〔21〕。上述結果表明中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)、特別是VTA-NAc通路可能在抑郁癥的發(fā)病中起很重要的作用。VTA-NAc通路與抑郁樣行為之間存在著緊密聯(lián)系。該通路功能失常可能是引起抑郁癥患者“快感缺失”、“動機下降”等這些關鍵臨床指標的重要原因〔22〕。本文主要從整體水平、神經(jīng)網(wǎng)絡水平、細胞水平以及分子水平簡單闡述VTA-NAc通路與抑郁癥之間的相關性。

    2.1整體水平越來越多的證據(jù)表明快感缺失與中腦多巴胺能神經(jīng)元的活動異常有關。例如:食物在引發(fā)個體快感及動機行為的同時,也增加NAc內(nèi)多巴胺的含量;而毀損多巴胺能神經(jīng)元或阻斷NAc內(nèi)多巴胺受體則可拮抗由食物引起的快感及動機行為〔23〕。同時也發(fā)現(xiàn)多巴胺D2受體介導多巴胺釋放對快感體驗能力的維持起著重要作用〔24,25〕。這些結果提示快感缺失與中腦多巴胺系統(tǒng)的活動異常有關。大量證據(jù)表明中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)異常與抑郁癥的發(fā)生相關。例如局部注射6-羥基多巴到大鼠VTA,使VTA內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元的數(shù)量減少,大鼠出現(xiàn)抑郁樣行為〔26〕。習得性無助的抑郁樣行為與伏隔核內(nèi)DA水平低下有關,抗抑郁治療可上調伏隔核內(nèi)DA水平而消除大鼠抑郁樣行為〔27〕。在得到非預期的獎勵或者預期獎勵時VTA多巴胺神經(jīng)元活動顯著增加,同時大腦中多巴胺濃度有短暫的升高;若阻斷NAc中的多巴胺受體,則動物能產(chǎn)生快感缺失的表征〔14,28〕。通過基因療法發(fā)現(xiàn),抑郁樣老鼠的P11蛋白數(shù)量減少。通過腺相關病毒將p11基因直接插入到P11基因敲除小鼠的NAc后,小鼠的抑郁樣癥狀得到減輕〔29〕。同時深部腦刺激的研究也支持抑郁癥與獎賞系統(tǒng)有關〔30〕。目前最有效的DBS治療腦區(qū),一個是膝下皮層25區(qū)(Cg25)周圍的白質,另一個是NAc。其中以NAc為治療靶點的DBS治療能夠顯著改善抑郁癥狀〔21〕。此外,在VTA區(qū)給予深部腦刺激同樣也能取到緩解動物抑郁樣水平的作用〔31〕。功能核磁功能共振(fMRI)也表明抑郁患者腦區(qū)的異常不僅僅局限于前額葉、海馬、杏仁核,還涉及腹側紋狀體(NAc)腦區(qū)的萎縮〔15,32〕。例如,抑郁患者的NAc對積極刺激的反應能力下降,這是由興趣缺乏引起的〔33,34〕,并且多巴胺轉運體水平也是降低的〔12〕。同時血氧水平依賴功能磁共振成像表明在重度抑郁癥患者中NAc的活動是降低的〔6〕。并且死后腦成像研究發(fā)現(xiàn)NAc體積的降低可能與人的冷漠增加相關〔35〕。上述研究結果說明中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)的異常與抑郁癥的發(fā)生相關,調控VTA、NAc的活動可能對抑郁行為具有重要的調節(jié)作用。

    2.2神經(jīng)網(wǎng)絡水平研究發(fā)現(xiàn)在先天性無助大鼠VTA的投射腦區(qū),包括NAc、杏仁核等,均出現(xiàn)代謝異常,與阻斷DA后的癥狀類似〔15〕。通過習得性無助和行為絕望模型研究表明:增加VTA的多巴胺和額葉區(qū)多巴胺D1 受體活性,能夠易化海馬-額葉皮質突觸傳遞的長時程增強(LTP)的誘導,表明抑郁癥患者DA功能低下可使海馬-額葉皮質突觸可塑性受損,從而導致認知功能障礙〔36〕。而在社交挫敗模型中,光激活內(nèi)側前額葉(mPFC)能產(chǎn)生抗抑郁效應〔31〕。然而現(xiàn)今對于抑郁癥的研究不僅僅局限于單個腦區(qū)的功能狀況,更加注重各個腦區(qū)之間的聯(lián)系對抑郁癥的影響。上文中大量的文獻支持抑郁樣行為與中腦多巴胺獎勵系統(tǒng)的功能異常相關。而VTA-NAc通路和VTA-mPFC通路是兩條主要的多巴胺神經(jīng)元投射通路,因此研究這兩條通路與抑郁癥之間的聯(lián)系具有重要的意義。光遺傳學的發(fā)展,為進一步了解抑郁癥的機制提供了可能。有研究表明在懸尾實驗和強迫游泳中,將AAV-eNpHR3.0-eEYFP注入老鼠的VTA中,通過黃光刺激發(fā)現(xiàn)經(jīng)eNpHR3.0轉染的老鼠掙扎時間減少,表明抑制VTA多巴胺能神經(jīng)元活動能誘導抑郁樣行為。相反,選用藍光激活的ChR2能緩解由慢性應激引起抑郁樣行為〔9〕。研究表明,在閾下社交挫敗模式下,將AAV-DIO-ChR2-eYFP注入小鼠的NAc,進行24 h的藍光照射,增加了社交回避行為和降低了糖水偏好,表明激活VTA-NAc通路可以產(chǎn)生易感性。相反,AAV-DIO-eNpHR-eYFP注入小鼠的NAc,進行24 h的黃光照射,降低了社交回避行為和增加了糖水偏好,表明激活VTA-NAc通路可以產(chǎn)生適應性。在閾下社交挫敗模式下,將AAV-DIO-ChR2-eYFP注入mPFC,用藍光刺激后,發(fā)現(xiàn)社會互動和蔗糖偏好都無明顯變化;而經(jīng)NpHR轉染的老鼠,降低了社會互動時間,但蔗糖偏好卻無明顯變化〔37,38〕。這些結果進一步突顯VTA-NAc通路在抑郁癥中起很重要的作用。2.3細胞水平VTA多巴胺能神經(jīng)元主要有兩種放電模式:單一的低頻放電和高頻的相位放電。研究表明,在動物模型中社交挫敗應激能上調神經(jīng)元高頻的相位放電,從而誘導抑郁樣行為〔39~41〕。然而針對多巴胺能神經(jīng)元放電對抑郁樣行為的影響研究較少〔42,43〕。VTA-NAc通路在慢性社交挫敗誘導的行為異常中扮演重要的角色。慢性社交挫敗顯著增加了易感老鼠放電頻率,而這與社交回避實驗是呈負相關的。研究表明慢性社交挫敗能顯著增加易感老鼠VTA多巴胺神經(jīng)元Ih(hyperpolarization-activated cation current),反映了VTA多巴胺能神經(jīng)元興奮性的增加,通過長期給予抗抑郁藥氟西汀能逆轉這種改變〔35,39〕。同時有文獻為了表明VTA神經(jīng)元的興奮性和社交回避之間的聯(lián)系,將HSV-(inward rectifying K+channel)Kir2.1或者HSV-Kcnj2注射到易感性老鼠VTA,降低了VTA多巴胺能神經(jīng)元的發(fā)放,同時也顯著性的降低NAc的BDNF水平。然而HSV-(K+channel rendered dominant-negative)dnk的過表達增加VTA多巴胺神經(jīng)元的放電,同時能增加NAc的BDNF的水平,這些結果表明VTA放電活動的增加很可能成為NAc的BDNF釋放增加的機制〔44〕。經(jīng)歷慢性應激能使老鼠的前額葉和海馬多巴胺釋放減少,但其他腦區(qū)如紋狀體和杏仁核,多巴胺能的水平?jīng)]有改變或降低〔45〕。同時慢性應激能引起海馬和前額葉樹突的萎縮和樹突棘的丟失,而增加了杏仁核、NAc中型多棘神經(jīng)元樹突棘的密度〔31〕。也有研究表明慢性應激或者藥物濫用能導致NAc神經(jīng)化學物質的顯著性改變,而導致抑郁樣表型〔35〕。上述結果進一步表明調控VTA-NAc通路的神經(jīng)元發(fā)放活動和結構形態(tài)在抑郁癥起重要作用。

    2.4分子水平

    2.4.1CREB和Dynorphin大量證據(jù)表明在抑郁和抗抑郁的研究中,VTA-NAc通路上的一些分子靶點在藥物成癮和獎勵方面有一定程度的重合〔46~48〕?,F(xiàn)今主要研究目標大多數(shù)集中在VTA-NAc通路上的一些重要蛋白〔15〕,如cAMP反應元件結合蛋白(CREB)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、強啡肽(dynorphin)及 Clock等〔15,49〕。

    應激和藥物濫用均能活化伏隔核內(nèi)CREB,同時許多研究表明CREB參與情緒調節(jié)〔50,51〕。采用病毒載體上調大鼠NAc的CREB表達后,減少了可卡因、嗎啡和蔗糖的獎勵效應。同樣,在NAc高表達CREB的轉基因小鼠也表現(xiàn)出抑郁樣表型,減少了對可卡因的獎賞效應。反之,采用表達突變的CREB的方法,降低大鼠伏隔核CREB的活性,增加了小鼠對可卡因的獎賞效應,同時在抑郁動物模型上表現(xiàn)出抗抑郁樣行為〔15〕。

    CREB對抑郁樣行為的調節(jié),部分是通過dynorphin作用于一種內(nèi)源性的κ受體完成的。在伏隔核注射κ受體激動劑能產(chǎn)生抑郁樣行為,其效應與激活 CREB的效應類似。相反,注射κ受體拮抗劑能產(chǎn)生抗抑郁的作用。有研究表明,在慢性應激下,CREB活性升高,引起伏隔核內(nèi)強啡肽的表達增加〔52〕,使得VTA區(qū)多巴胺神經(jīng)元的活動降低,從而產(chǎn)生抑郁樣行為。有文獻表明增加NAc區(qū)CREB的活動能提高由NMDA受體介導的突觸傳遞并且降低動物對刺激的反應〔53〕。還有研究發(fā)現(xiàn)NAc的CREB的活動增加有助于拮抗由于重復可卡因暴露引起的D1受體的激活〔47〕。此外,CREB在其他腦區(qū)的作用與在伏隔核的作用不同。例如在海馬,某些抗抑郁藥物是通過增強CREB活動來發(fā)揮抗抑郁效應的〔54〕。

    2.4.2BDNF研究發(fā)現(xiàn)中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)中BDNF功能紊亂可能參與快感缺失這一抑郁癥核心癥狀〔55〕。在強迫游泳實驗中,VTA-NAc通路中的BDNF增加能產(chǎn)生抑郁樣效應〔6〕。在社交挫敗的抑郁模型中,NAc內(nèi)BDNF的水平顯著上調〔44〕。由于NAc內(nèi)的BDNF主要來源于VTA等腦區(qū),當特異性地在VTA敲除bdnf時,可以緩解動物的抑郁樣行為〔44,56〕。同時在VTA-NAc通路注射BDNF能增加抑郁相關的行為〔57〕。在NAc區(qū),根據(jù)可卡因暴露持續(xù)時間的不同,對AMPA受體表達起雙向調節(jié)作用,除此之外在NAc的BDNF還涉及突觸的縮放〔58〕。同時有文獻表明BDNF能影響NAc活動和誘導樹突棘密度的改變〔59〕。而在海馬,BDNF能增強LTP和突觸可塑性其他形式,產(chǎn)生抗抑郁效應。由于BDNF表達部位的特異性,相比海馬等其他腦區(qū),在抑郁狀態(tài)下VTA-NAc環(huán)路中的BDNF是上調的〔60,61〕。由此提示對VTA-NAc通路上BDNF的調控在抑郁癥中起很重要的作用。除CREB、Dynorphin、BDNF,在VTA-NAc通路上還涉及其他的分子機制,如:orexin、melanocortin、clock等,這些分子也產(chǎn)生特定的行為表型,其中一些分子是直接與抑郁相關的〔15〕,但這里不再贅述。

    綜上,從整體水平、神經(jīng)網(wǎng)絡水平、細胞水平和分子水平研究都發(fā)現(xiàn)VTA-NAc通路在抑郁癥中的研究起著重要作用。

    3結語

    VTA-NAc獎賞系統(tǒng)被證實與抑郁患者的快感缺乏有關,對該通路的研究已經(jīng)成為國外研究抑郁機制及相應治療手段的一大熱點。相比國外而言,國內(nèi)在這方面尚無更多研究和報道,因此值得密切注意和探索。針對現(xiàn)有文獻關于VTA-NAc通路在抑郁癥中的作用研究,研究者一致認為VTA-NAc通路可能是理解抑郁癥病理生理學的重要神經(jīng)環(huán)路之一,因其可能涉及抑郁癥核心癥狀-快感缺失,故有可能成為未來抗抑郁治療的重要靶點。由于目前對于抑郁癥快感缺失的神經(jīng)機制以及行為研究是相對缺乏的,未來的主要目標可能會集中在對VTA-NAc通路的分子機制研究上,同時也將會為抑郁癥的防治和個性化治療及新藥研發(fā)提供新的理論指導和新的途徑。

    4參考文獻

    1李苒,高杉.抑郁癥發(fā)病機制的研究進展〔J〕.天津中醫(yī)藥,2013;30(2):121-5.

    2Berton O,Nestler EJ.New approaches to antidepressant drug discovery:beyond monoamines〔J〕.Nat Rev Neurosci,2006;7(2):137-51.

    3Kessler RC,Angermeyer M,Anthony JC,etal.Lifetime prevalence and age-of-onset distributions of mental disorders in the World Health Organization's World Mental Health Survey Initiatived〔J〕.World Psychiatry,2007;6(3):168-76.

    4Pizzagalli DA,Jahn AL,O'Shea JP.Toward an objective characterization of an anhedonic phenotype:a signal-detection approach〔J〕.Biol Psychiatry,2005;57(4):319-27.

    5Luppa M,Heinrich S,Angermeyer MC,etal.Cost-of-illness studies of depression:a systematic review〔J〕.J Affect Disord,2007;98(1-2):29-43.

    6Nestler EJ,Barrot M,Dileone RJ,etal.Neurobiology of depression〔J〕.Neuron,2002;34(1):13-25.

    7Delgado PL.Depression:the case for a monoamine deficiency〔J〕.J Clin Psychiatry,2000;61(Suppl 6):7-11.

    8Morilak DA,Frazer A.Antidepressants and brain monoaminergic systems:a dimensional approach to understanding their behavioural effects in depression and anxiety disorders〔J〕.Int J Neuropsychopharmacol,2004;7(2):193-218.

    9Tye KM,Mirzabekov JJ,Warden MR,etal.Dopamine neurons modulate neural encoding and expression of depression-related behaviour〔J〕.Nature,2013;493(7433):537-41.

    10Ford CP,Gantz SC,Phillips PE,etal.Control of extracellular dopamine at dendrite and axon terminals〔J〕.J Neurosci,2010;30(20):6975-83.

    11Kumar P,Waiter G,Ahearn T,etal.Abnormal temporal difference reward-learning signals in major depression〔J〕.Brain,2008;131(Pt 8):2084-93.

    12Pizzagalli DA.Depression,stress,and anhedonia:toward a synthesis and integrated model〔J〕.Annu Rev Clin Psychol,2014;10:393-423.

    13Koob GF,Moal ML.Drug addiction,dysregulation of reward,and allostasis〔J〕.Neuropsychopharmacology,2001;24(2):97-129.

    14Lobo MK,Zaman S,Pamez-Werno DM,etal.ΔFosB induction in striatal medium spiny neuron subtypes in response to chronic pharmacological,emotional,and optogenetic stimuli〔J〕.J Neurosci,2013;33(47):18381-95.

    15Nestler EJ,Carlezon WA Jr.The mesolimbic dopamine reward circuit in depression〔J〕.Biol Psychiatry,2006;59(12):1151-9.

    16Warner-Schmidt JL,Schmidt EF,Marshsall JJ,etal.Cholinergic interneurons in the nucleus accumbens regulate depression-like behavior〔J〕.Proc Natl Acad Sci U S A,2012;109(28):11360-5.

    17Schultz W.Updating dopamine reward signals〔J〕.Curr Opin Neurobiol,2013;23(2):229-38.

    18Courtney NA,Mamaligas AA,Ford CP.Species differences in somatodendritic dopamine transmission determine D2-autoreceptor-mediated inhibition of ventral tegmental area neuron firing〔J〕.J Neurosci,2012;32(39):13520-8.

    19Racagni G,Canonico PL,Ravizza L,etal.Consensus on the use of substituted benzamides in psychiatric patients〔J〕.Neuropsychobiology,2004;50(2):134-43.

    20Rice F,Harold G,Thapar A.The genetic aetiology of childhood depression:a review〔J〕.J Child Psychol Psychiatry,2002;43(1):65-79.

    21Schlaepfer TE,Cohen MX,Frick C,etal.Deep brain stimulation to reward circuitry alleviates anhedonia in refractory major depression〔J〕.Neuropsychopharmacology,2008;33(2):368-77.

    22劉文華,陳楚僑,黃敏兒.抑郁癥的內(nèi)表現(xiàn)型-快感缺失及其測量方法〔J〕.心理科學進展,2010;18(2):271-81.

    23Vanheule S,Desmet M,Verhaeqhe P,etal.Alexithymic depression:evidence for a depression subtype〔J〕?Psychother Psychosoma,2007;76(5):315-6.

    24Gaudiano BA,Miller IW.Dysfunctional cognitions in hospitalized patients with psychotic versus nonpsychotic major depression〔J〕.Compr Psychiatry,2007;48(4):357-65.

    25Trivedi MH,Rush AJ,Wisniewski SR,etal.Evaluation of outcomes with citalopram for depression using measurement-based care in STAR*D:implications for clinical practice〔J〕.Am J Psychiatry,2006;163(1):28-40.

    26Ebmeier KP,Donaghey C,Steele JD.Recent developments and current controversies in depression〔J〕.Lancet,2006;367(9505):153-67.

    27Sullivan PF,Neale MC,Kendler KS.Genetic epidemiology of major depression:review and meta-analysis〔J〕.American Journal of Psychiatry,2000;157(10):1552-62.

    28van Zessen R,Phillips J,Budygin E,etal.Activation of VTA GABA neurons disrupts reward consumption〔J〕.Neuron,2012;73(6):1184-94.

    29Alexander B,Warner-Schmidt J,Eriksson T,etal.Reversal of depressed behaviors in mice by p11 gene therapy in the nucleus accumbens〔J〕.Sci Transl Med,2010;2(54):54-76.

    30Bewernick BH,Hurlemann R,Matusch A,etal.Nucleus accumbens deep brain stimulation decreases ratings of depression and anxiety in treatment-resistant depression〔J〕.Biological Psychiatry,2010;67(2):110-6.

    31RussoSJ,Nestler EJ.The brain reward circuitry in mood disorders〔J〕.Nat Rev Neurosci,2013;14(9):609-25.

    32Aimone JB,Deng W,Gage FH.Adult neurogenesis:integrating theories and separating functions〔J〕.Trends Cogn Sci,2010;14(7):325-37.

    33Keedwell PA,Andrew C,Williams SCR,etal.The neural correlates of anhedonia in major depressive disorder〔J〕.Biol Psychiatry,2005;58(11):843-53.

    34Epstein J,Pan HJ,Yang Y,etal.Lack of ventral striatal response to positive stimuli in depressed versus normal subjects〔J〕.Am J Psychiatry,2006;163(10):1784-90.

    35Shirayama Y,Chaki S.Neurochemistry of the nucleus accumbens and its relevance to depression and antidepressant action in rodents〔J〕.Curr Neuropharmacol,2006;4(4):277-91.

    36Jay TM,Rocher C,Hotte M,etal.Plasticity at hippocampal to prefrontal cortex synapses is impaired by loss of dopamine and stress:importance for psychiatric diseases〔J〕.Neurotoxicity Research,2004;6(3):233-44.

    37Chaudhury D,Walsh JJ,Friedman AK,etal.Rapid regulation of depression-related behaviours by control of midbrain dopamine neurons〔J〕.Nature,2013;493(7433):532-6.

    38Lenz JD,Lobo MK.Optogenetic insights into striatal function and behavior〔J〕.Behavioural Brain Research,2013;255(11):44-54.

    39Cao JL,Covingtion HE,Friedman AK,etal.Mesolimbic dopamine neurons in the brain reward circuit mediate susceptibility to social defeat and antidepressant action〔J〕.J Neurosci,2010;30(49):16453-8.

    40Anstrom KK,Miczek KA,Budygin EA.Increased phasic dopamine signaling in the mesolimbic pathway during social defeat in rats〔J〕.Neuroscience,2009;161(1):3-12.

    41Razzoli M,Andreoli M,Michielin F,etal.Increased phasic activity of VTA dopamine neurons in mice 3 weeks after repeated social defeat〔J〕.Behav Brain Res,2011;218(1):253-7.

    42Walsh JJ,Han MH.The heterogeneity of ventral tegmental area neurons:Projection functions in a mood-related context〔J〕.Neuroscience,2014;282C:101-8.

    43Addy NA,Nunes EJ,Wickham RJ.Ventral tegmental area cholinergic mechanisms mediate behavioral responses in the forced swim test〔J〕.Behav Brain Res,2015;288:54-62.

    44Krishnan V,Han MH,Graham DL,etal.Molecular adaptations underlying susceptibility and resistance to social defeat in brain reward regions〔J〕.Cell,2007;131(2):391-404.

    45Baptista PP,Saur L,Bagatini PB,etal.Antidepressant effects of ketamine are not related to(18)F-FDG metabolism or tyrosine hydroxylase immunoreactivity in the ventral tegmental area of wistar rats〔J〕.Neurochem Res,2015;40(6):1153-64.

    46Tropea TF,Kosofsky BE,Rajadhyaksha AM.Enhanced CREB and DARPP-32 phosphorylation in the nucleus accumbens and CREB,ERK,and GluR1 phosphorylation in the dorsal hippocampus is associated with cocaine-conditioned place preference behavior〔J〕.J Neurochem,2008;106(4):1780-90.

    47Larson EB,Graham DL,Arzaga RR,etal.Overexpression of CREB in the nucleus accumbens shell increases cocaine reinforcement in self-administering rats〔J〕.J Neurosci,2011;31(45):16447-57.

    48Rappeneau V,Morel AL,Yacoubi ME,etal.Enhanced Cocaine-associated contextual learning in female H/rouen mice selectively bred for depressive-like behaviors:molecular and neuronal correlates〔J〕.Int J Neuropsychopharmacol,2015;18(8):1-12.

    49Scott KM,Bruffaerts R,Tsang A,etal.Depression-anxiety relationships with chronic physical conditions:results from the World Mental Health Surveys〔J〕.J Affect Disord,2007;103(1-3):113-20.

    50Conti AC,Blendy JA.Regulation of antidepressant activity by cAMP response element binding proteins〔J〕.Mol Neurobiol,2004;30(2):143-55.

    51Carlezon WA Jr,Duman RS,Nestler EJ.The many faces of CREB〔J〕.Trends Neurosci,2005;28(8):436-45.

    52Shaw-Lutchman TZ,Impey S,Storm D,etal.Regulation of CRE-mediated transcription in mouse brain by amphetamine〔J〕.Synapse,2003;48(1):10-7.

    53Pozzi L,Giuseppina S,Lauraet A,etal.Distinct changes in CREB phosphorylation in frontal cortex and striatum during contingent and non-contingent performance of a visual attention task〔J〕.Front Behav Neurosci,2011;5(65):1-9.

    54Duman RS,Monteggia LM.A neurotrophic model for stress-related mood disorders〔J〕.Biol Psychiatry,2006;59(12):1116-27.

    55Guillin O,Griffon N,Diaz J,etal.Brain-derived neurotrophic factor and the plasticity of the mesolimbic dopamine pathway〔J〕.Int Rev Neurobiol,2004;59(59):425-44.

    56李坤,胡海嵐.多巴胺的負調控中樞-韁核在抑郁癥中的作用〔J〕.生命化學,2014;34(2):172-5.

    57Krishnan V,Nestler EJ.The molecular neurobiology of depression〔J〕.Nature,2008;455(7215):894-902.

    58Reimers JM,Loweth JA,Wolf ME.BDNF contributes to both rapid and homeostatic alterations in AMPA receptor surface expression in nucleus accumbens medium spiny neurons〔J〕.Eur J Neurosci,2014;39(7):1159-69.

    59Quintero GC.Role of nucleus accumbens glutamatergic plasticity in drug addiction〔J〕.Neuropsychiatr Dis Treat,2013;9(9):1499-512.

    60Yu H,Chen ZY.The role of BDNF in depression on the basis of its location in the neural circuitry〔J〕.Acta Pharmacol Sin,2011;32(1):3-11.

    61Eisch AJ,Bolaos CA,de Wit J,etal.Brain-derived neurotrophic factor in the ventral midbrain-nucleus accumbens pathway:a role in depression〔J〕.Biol Psychiatry,2003;54(10):994-1005.

    〔2015-12-23修回〕

    (編輯曲莉)

    基金項目:國家自然科學基金委面上項目(31171035);云南省應用基礎研究計劃面上項目(2014FB137)

    通訊作者:張繼川(1972-),男,教授,主要從事突觸可塑性的調控機制研究。

    〔中圖分類號〕Q423

    〔文獻標識碼〕A

    〔文章編號〕1005-9202(2016)12-3084-04;

    doi:10.3969/j.issn.1005-9202.2016.12.119

    第一作者:產(chǎn)江平(1989-),女,在讀碩士,主要從事神經(jīng)電生理研究。

    猜你喜歡
    抑郁癥
    心理護理干預對抑郁癥患者臨床療效的影響
    細致化護理在改善抑郁癥患者心理狀態(tài)中的作用分析
    聯(lián)合家屬健康干預對社區(qū)糖尿病伴抑郁癥患者療效的影響
    年輕人患“抑郁癥”的背后
    三種抗抑郁癥藥物治療伴軀體疼痛癥狀的抑郁癥患者的對比研究
    對一例因抑郁癥有自殺傾向的案例分析
    人間(2016年26期)2016-11-03 16:11:24
    文拉法辛聯(lián)合米氮平治療老年抑郁癥的效果及安全性
    西酞普蘭治療抑郁癥的療效及安全性
    抑郁癥患者腦電圖檢查的臨床應用
    又紧又爽又黄一区二区| 午夜两性在线视频| 国产精品熟女久久久久浪| 精品久久久精品久久久| 亚洲色图综合在线观看| 青青草视频在线视频观看| 夫妻午夜视频| 日韩中文字幕视频在线看片| 无人区码免费观看不卡 | 夫妻午夜视频| 亚洲精品国产一区二区精华液| 中文字幕色久视频| 午夜老司机福利片| 99精品久久久久人妻精品| 两性夫妻黄色片| 99riav亚洲国产免费| 午夜福利在线观看吧| 国产成人精品久久二区二区91| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 女性生殖器流出的白浆| 日本黄色日本黄色录像| 亚洲久久久国产精品| 性高湖久久久久久久久免费观看| 精品免费久久久久久久清纯 | 日韩有码中文字幕| 狂野欧美激情性xxxx| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 久久国产亚洲av麻豆专区| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 真人做人爱边吃奶动态| 正在播放国产对白刺激| 在线播放国产精品三级| 精品少妇久久久久久888优播| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区 | 精品一区二区三区四区五区乱码| 亚洲五月婷婷丁香| 夜夜爽天天搞| 国产免费福利视频在线观看| 免费高清在线观看日韩| 免费高清在线观看日韩| 1024视频免费在线观看| 桃红色精品国产亚洲av| 亚洲五月婷婷丁香| 99热国产这里只有精品6| 国产麻豆69| 成年女人毛片免费观看观看9 | 午夜福利视频在线观看免费| 好男人电影高清在线观看| 超碰97精品在线观看| 在线观看免费视频日本深夜| 九色亚洲精品在线播放| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 亚洲午夜精品一区,二区,三区| 美国免费a级毛片| 国产精品一区二区精品视频观看| 欧美日韩亚洲高清精品| 黄色 视频免费看| 老熟女久久久| 99久久人妻综合| 亚洲欧美色中文字幕在线| 国产亚洲精品第一综合不卡| 国产av一区二区精品久久| 老汉色av国产亚洲站长工具| 丝袜美腿诱惑在线| 久久免费观看电影| 欧美日韩视频精品一区| 夜夜夜夜夜久久久久| 多毛熟女@视频| 美女扒开内裤让男人捅视频| 亚洲精品久久午夜乱码| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 亚洲色图av天堂| 国产欧美日韩一区二区三区在线| 久久久国产欧美日韩av| 国产精品国产av在线观看| 亚洲精品粉嫩美女一区| 最近最新中文字幕大全免费视频| a在线观看视频网站| 午夜老司机福利片| 亚洲欧洲日产国产| 热re99久久国产66热| 国产成+人综合+亚洲专区| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 午夜视频精品福利| 午夜福利乱码中文字幕| 99re6热这里在线精品视频| 在线看a的网站| 国产熟女午夜一区二区三区| 老司机午夜福利在线观看视频 | 不卡一级毛片| 少妇精品久久久久久久| 天堂动漫精品| 91成年电影在线观看| 国产黄色免费在线视频| e午夜精品久久久久久久| 最新美女视频免费是黄的| 亚洲专区字幕在线| 久久婷婷成人综合色麻豆| 天天影视国产精品| 国产欧美日韩精品亚洲av| 久久久久久久精品吃奶| 国产熟女午夜一区二区三区| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 99国产精品99久久久久| 欧美日韩精品网址| 国产深夜福利视频在线观看| a级片在线免费高清观看视频| 久久中文字幕人妻熟女| 亚洲熟女精品中文字幕| 美女扒开内裤让男人捅视频| 99国产精品99久久久久| 变态另类成人亚洲欧美熟女 | 亚洲少妇的诱惑av| 1024香蕉在线观看| 最近最新中文字幕大全免费视频| 女警被强在线播放| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 一区二区三区乱码不卡18| 12—13女人毛片做爰片一| 久久毛片免费看一区二区三区| 亚洲精品中文字幕一二三四区 | 18禁观看日本| 宅男免费午夜| 欧美激情高清一区二区三区| 无人区码免费观看不卡 | 十八禁网站免费在线| 久9热在线精品视频| av国产精品久久久久影院| 丰满饥渴人妻一区二区三| 两个人免费观看高清视频| 99riav亚洲国产免费| xxxhd国产人妻xxx| 亚洲伊人色综图| 精品免费久久久久久久清纯 | 欧美成人午夜精品| 色94色欧美一区二区| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 老鸭窝网址在线观看| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 在线观看人妻少妇| 国产成人精品无人区| 最新美女视频免费是黄的| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 国产精品自产拍在线观看55亚洲 | 水蜜桃什么品种好| videosex国产| 国产成人欧美在线观看 | 国产不卡一卡二| 一边摸一边抽搐一进一小说 | 黄网站色视频无遮挡免费观看| 亚洲中文av在线| 夜夜夜夜夜久久久久| 午夜激情av网站| 国产精品二区激情视频| 狂野欧美激情性xxxx| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 免费高清在线观看日韩| 最新美女视频免费是黄的| 91字幕亚洲| 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 久久性视频一级片| 丝袜美足系列| 91麻豆精品激情在线观看国产 | 两性夫妻黄色片| 午夜日韩欧美国产| 国产淫语在线视频| 三级毛片av免费| 国产精品国产高清国产av | 69精品国产乱码久久久| 99国产精品一区二区三区| 亚洲成人国产一区在线观看| 国产成人免费观看mmmm| 妹子高潮喷水视频| 99国产精品一区二区蜜桃av | 在线亚洲精品国产二区图片欧美| 交换朋友夫妻互换小说| 黄色毛片三级朝国网站| www.自偷自拍.com| 蜜桃在线观看..| 99riav亚洲国产免费| 色尼玛亚洲综合影院| 亚洲一区中文字幕在线| 一个人免费看片子| 久久国产精品大桥未久av| 在线观看免费午夜福利视频| 国产一区二区 视频在线| 亚洲中文字幕日韩| 久久久欧美国产精品| a级毛片在线看网站| 多毛熟女@视频| 亚洲色图av天堂| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 日韩人妻精品一区2区三区| 国产成人啪精品午夜网站| 一边摸一边抽搐一进一出视频| 男女午夜视频在线观看| 国产精品一区二区在线观看99| 免费久久久久久久精品成人欧美视频| 国产欧美日韩一区二区三区在线| 丝袜人妻中文字幕| 国产精品久久久久成人av| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 少妇的丰满在线观看| 日本黄色视频三级网站网址 | 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 精品福利观看| 国产三级黄色录像| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 精品国产乱子伦一区二区三区| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 亚洲久久久国产精品| 两人在一起打扑克的视频| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 五月开心婷婷网| 久久久国产一区二区| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 中亚洲国语对白在线视频| 一级毛片精品| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 2018国产大陆天天弄谢| 黄色 视频免费看| 99国产精品一区二区蜜桃av | 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| 两性夫妻黄色片| 老司机亚洲免费影院| www.999成人在线观看| 可以免费在线观看a视频的电影网站| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 国产伦人伦偷精品视频| 人人澡人人妻人| 久久久国产欧美日韩av| 国产成人av教育| 九色亚洲精品在线播放| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 久久青草综合色| h视频一区二区三区| 女警被强在线播放| 婷婷成人精品国产| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 五月天丁香电影| 女性生殖器流出的白浆| 亚洲欧美日韩高清在线视频 | 国产精品一区二区在线不卡| 精品一品国产午夜福利视频| 国产区一区二久久| 国产深夜福利视频在线观看| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 手机成人av网站| 色94色欧美一区二区| 国产精品一区二区在线不卡| 美女午夜性视频免费| 国产成人av教育| 日韩一区二区三区影片| 欧美精品一区二区大全| 国产在视频线精品| 国产成人精品在线电影| 中文字幕av电影在线播放| 久久毛片免费看一区二区三区| 桃花免费在线播放| 午夜视频精品福利| 在线观看免费日韩欧美大片| 欧美精品亚洲一区二区| 满18在线观看网站| 一本大道久久a久久精品| 精品少妇黑人巨大在线播放| 久久ye,这里只有精品| 国产日韩欧美亚洲二区| 亚洲国产av新网站| 中文字幕制服av| a在线观看视频网站| 热99国产精品久久久久久7| 国产亚洲欧美在线一区二区| 免费在线观看日本一区| 国产精品二区激情视频| 国产精品 欧美亚洲| 亚洲美女黄片视频| aaaaa片日本免费| 丰满饥渴人妻一区二区三| 69av精品久久久久久 | 久久久久久久久久久久大奶| 不卡av一区二区三区| 精品少妇久久久久久888优播| 久热这里只有精品99| 日本vs欧美在线观看视频| 久久婷婷成人综合色麻豆| 亚洲av国产av综合av卡| 精品福利观看| 久久亚洲真实| 亚洲一区中文字幕在线| 狠狠狠狠99中文字幕| 精品少妇内射三级| 成人亚洲精品一区在线观看| 在线观看免费高清a一片| 国产伦理片在线播放av一区| 国产精品欧美亚洲77777| 欧美av亚洲av综合av国产av| 成人国语在线视频| 91成人精品电影| 欧美日韩福利视频一区二区| 国产精品久久久久久精品古装| 国产精品 国内视频| 久久精品亚洲熟妇少妇任你| 午夜福利在线免费观看网站| 窝窝影院91人妻| 人妻一区二区av| 国产精品 欧美亚洲| 亚洲美女黄片视频| 亚洲成a人片在线一区二区| 国产欧美日韩一区二区三区在线| 免费观看a级毛片全部| 一级a爱视频在线免费观看| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 亚洲av片天天在线观看| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 国产高清国产精品国产三级| 国产av一区二区精品久久| 日韩中文字幕视频在线看片| 国产在线观看jvid| 亚洲成a人片在线一区二区| 999久久久国产精品视频| 国产黄频视频在线观看| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 手机成人av网站| 亚洲精品中文字幕一二三四区 | 午夜福利在线观看吧| 成年人午夜在线观看视频| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 日日爽夜夜爽网站| 久久精品人人爽人人爽视色| 中文字幕高清在线视频| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区 | 成年版毛片免费区| 国产淫语在线视频| 99riav亚洲国产免费| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 国产不卡一卡二| 成人黄色视频免费在线看| 国产精品久久久久成人av| 久久av网站| 日韩一卡2卡3卡4卡2021年| 美女国产高潮福利片在线看| 美女高潮到喷水免费观看| av片东京热男人的天堂| 水蜜桃什么品种好| 国产亚洲欧美在线一区二区| 国产精品欧美亚洲77777| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 丁香六月欧美| 一区福利在线观看| 日本wwww免费看| 九色亚洲精品在线播放| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| svipshipincom国产片| 久久人人97超碰香蕉20202| 人成视频在线观看免费观看| 一级毛片女人18水好多| avwww免费| 亚洲伊人久久精品综合| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 露出奶头的视频| 怎么达到女性高潮| 国产免费av片在线观看野外av| 性少妇av在线| 久久久久久人人人人人| 麻豆av在线久日| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 成年人免费黄色播放视频| 成人影院久久| 国产不卡一卡二| 午夜老司机福利片| 亚洲专区国产一区二区| 日韩欧美免费精品| 欧美国产精品一级二级三级| av线在线观看网站| 国产精品成人在线| 国产精品久久久久成人av| 精品少妇黑人巨大在线播放| 一级片'在线观看视频| 亚洲成人免费电影在线观看| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 国产精品 欧美亚洲| 丝袜在线中文字幕| 久久99一区二区三区| 国产av国产精品国产| 午夜福利欧美成人| 免费观看a级毛片全部| 手机成人av网站| 久久精品人人爽人人爽视色| 中文字幕最新亚洲高清| 涩涩av久久男人的天堂| 亚洲熟女精品中文字幕| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 色94色欧美一区二区| 久久人妻av系列| 无遮挡黄片免费观看| 精品国产乱码久久久久久小说| 一级a爱视频在线免费观看| 午夜福利在线观看吧| 国产精品亚洲一级av第二区| 国产欧美日韩一区二区精品| av线在线观看网站| 91麻豆av在线| 一进一出好大好爽视频| 黄片播放在线免费| 视频区欧美日本亚洲| 亚洲欧美一区二区三区久久| 久久99一区二区三区| 国产精品99久久99久久久不卡| 麻豆av在线久日| 国产亚洲一区二区精品| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 久久久久久人人人人人| 桃花免费在线播放| 精品一品国产午夜福利视频| 9色porny在线观看| 性高湖久久久久久久久免费观看| 高清欧美精品videossex| 久久久久久久精品吃奶| 成人特级黄色片久久久久久久 | 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 国产伦人伦偷精品视频| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 香蕉国产在线看| 亚洲专区中文字幕在线| 最新在线观看一区二区三区| 午夜福利欧美成人| 精品第一国产精品| 国产亚洲欧美在线一区二区| 国产精品久久久久成人av| 交换朋友夫妻互换小说| 动漫黄色视频在线观看| 日本wwww免费看| 国产一区有黄有色的免费视频| 婷婷丁香在线五月| 亚洲视频免费观看视频| 中文字幕av电影在线播放| 国产精品自产拍在线观看55亚洲 | 精品视频人人做人人爽| 亚洲情色 制服丝袜| 老汉色av国产亚洲站长工具| 一区二区三区乱码不卡18| 大型av网站在线播放| 国产精品免费视频内射| 99精品久久久久人妻精品| 亚洲少妇的诱惑av| 国产极品粉嫩免费观看在线| 高清欧美精品videossex| 交换朋友夫妻互换小说| 不卡一级毛片| 国产区一区二久久| 欧美变态另类bdsm刘玥| 脱女人内裤的视频| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 老鸭窝网址在线观看| 精品一区二区三区视频在线观看免费 | 99久久人妻综合| 老司机午夜福利在线观看视频 | 91麻豆av在线| 久久av网站| 亚洲中文日韩欧美视频| 亚洲精品中文字幕一二三四区 | 三级毛片av免费| 搡老岳熟女国产| av天堂久久9| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 9191精品国产免费久久| 久久久久久久精品吃奶| 国产一区二区三区视频了| 亚洲伊人久久精品综合| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 淫妇啪啪啪对白视频| 90打野战视频偷拍视频| 国产成+人综合+亚洲专区| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| av国产精品久久久久影院| 亚洲,欧美精品.| 成人国产av品久久久| 亚洲九九香蕉| 午夜福利视频精品| 女性生殖器流出的白浆| 日日夜夜操网爽| 老汉色av国产亚洲站长工具| 一级片'在线观看视频| 久久国产亚洲av麻豆专区| 日韩欧美三级三区| 在线播放国产精品三级| 国产野战对白在线观看| 视频区图区小说| 欧美+亚洲+日韩+国产| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 飞空精品影院首页| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 在线观看66精品国产| 久久99一区二区三区| 欧美国产精品va在线观看不卡| 成在线人永久免费视频| 午夜福利视频精品| 国产精品.久久久| 美女福利国产在线| 国产亚洲欧美在线一区二区| 中文字幕av电影在线播放| 国产欧美亚洲国产| 国产免费视频播放在线视频| 精品少妇黑人巨大在线播放| 多毛熟女@视频| 日本欧美视频一区| 欧美成人免费av一区二区三区 | 国产av国产精品国产| 99re6热这里在线精品视频| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 国产一卡二卡三卡精品| 久久ye,这里只有精品| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 欧美黄色淫秽网站| 亚洲美女黄片视频| 欧美黄色淫秽网站| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 狠狠狠狠99中文字幕| 黄色a级毛片大全视频| 久久精品国产亚洲av香蕉五月 | 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 一本久久精品| 黑丝袜美女国产一区| 国产成人av激情在线播放| 少妇精品久久久久久久| 色婷婷av一区二区三区视频| 国产男靠女视频免费网站| 极品人妻少妇av视频| 免费看a级黄色片| av片东京热男人的天堂| 国产日韩欧美亚洲二区| 首页视频小说图片口味搜索| 波多野结衣av一区二区av| 久久精品国产99精品国产亚洲性色 | av网站在线播放免费| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 久久精品国产99精品国产亚洲性色 | 欧美国产精品va在线观看不卡| 久久人妻熟女aⅴ| 色老头精品视频在线观看| 亚洲一码二码三码区别大吗| a级毛片黄视频| 母亲3免费完整高清在线观看| 亚洲色图av天堂| 1024视频免费在线观看| 黄色成人免费大全| 黄片大片在线免费观看| 欧美日韩黄片免| av福利片在线| 99国产极品粉嫩在线观看| 国产成人欧美在线观看 | 他把我摸到了高潮在线观看 | 国产一卡二卡三卡精品| 精品第一国产精品| 久久久水蜜桃国产精品网| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 国产av精品麻豆| av电影中文网址| 69av精品久久久久久 | av超薄肉色丝袜交足视频| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 久久性视频一级片| 久久久久久人人人人人| aaaaa片日本免费| 精品一区二区三卡| 亚洲精品国产色婷婷电影| 欧美黑人欧美精品刺激| 91精品国产国语对白视频| 精品国产乱码久久久久久男人| a级毛片黄视频| 桃红色精品国产亚洲av| 国产欧美日韩一区二区三区在线| 无人区码免费观看不卡 | 欧美成人免费av一区二区三区 | 乱人伦中国视频| 老司机午夜福利在线观看视频 | 香蕉国产在线看| 久久人人97超碰香蕉20202| 成人国产av品久久久| 久9热在线精品视频| 精品人妻1区二区| 亚洲精品国产一区二区精华液| 黄片小视频在线播放| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 国产亚洲精品久久久久5区| 国产精品98久久久久久宅男小说| 久久午夜亚洲精品久久| 亚洲伊人色综图| 老司机福利观看| 宅男免费午夜| 丝袜美足系列| 搡老熟女国产l中国老女人| 国产男女超爽视频在线观看| 老司机亚洲免费影院| 99riav亚洲国产免费| 91字幕亚洲| 亚洲精品乱久久久久久| 国产精品国产av在线观看| 日日爽夜夜爽网站| 亚洲精品中文字幕一二三四区 | 色精品久久人妻99蜜桃| 激情视频va一区二区三区| 一区在线观看完整版| 午夜免费成人在线视频| 欧美另类亚洲清纯唯美| 日本精品一区二区三区蜜桃| 天天躁日日躁夜夜躁夜夜| 天天操日日干夜夜撸| 亚洲中文字幕日韩| 国产麻豆69| 久久狼人影院| 国产99久久九九免费精品|