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    VTA-NAc通路與抑郁癥發(fā)病相關(guān)性的研究進(jìn)展

    2016-02-04 10:31:25產(chǎn)江平張繼川陳艷梅
    中國老年學(xué)雜志 2016年12期
    關(guān)鍵詞:抑郁癥

    產(chǎn)江平 關(guān) 欣 張繼川 陳艷梅

    (昆明理工大學(xué)醫(yī)學(xué)院,云南 昆明 650500)

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    VTA-NAc通路與抑郁癥發(fā)病相關(guān)性的研究進(jìn)展

    產(chǎn)江平關(guān)欣張繼川陳艷梅

    (昆明理工大學(xué)醫(yī)學(xué)院,云南昆明650500)

    〔關(guān)鍵詞〕抑郁癥;VTA-NAc;獎賞系統(tǒng)

    抑郁癥是位于全球疾病致死率和致殘率前10名的疾病,影響全球大約20%的人的生命安全〔1,2〕。抑郁癥的核心癥狀包括持續(xù)性的情緒低落、快感缺失、學(xué)習(xí)記憶等認(rèn)知功能障礙等〔3〕。其中快感缺失被認(rèn)為是抑郁癥的核心癥狀,但是目前對于快感缺失的發(fā)生和發(fā)展機(jī)制尚不清楚〔4〕。中樞神經(jīng)系統(tǒng)獎賞環(huán)路和抑郁癥的發(fā)病機(jī)制有著密切關(guān)聯(lián),因此獎賞環(huán)路在抑郁癥發(fā)病過程中的作用也日益受到關(guān)注。本文主要闡述中樞神經(jīng)系統(tǒng)中重要的獎賞環(huán)路VTA-NAc通路與抑郁癥發(fā)病的相關(guān)性,為抑郁癥發(fā)病機(jī)制及治療提供新的理論依據(jù)。

    1抑郁癥的概述

    抑郁癥是一種常見的,以嚴(yán)重的情感障礙為主要的精神疾病。其產(chǎn)生的原因有很多,包括遺傳、環(huán)境、應(yīng)激等〔5〕,對患者的工作和日常生活造成了很大的困擾,同時也給家庭和社會帶來嚴(yán)重的影響。盡管抑郁癥對人類的健康和生命已經(jīng)構(gòu)成潛在的威脅,但目前對于抑郁癥的發(fā)病機(jī)制以及抗抑郁治療的機(jī)制尚不清楚,從而對抑郁癥的預(yù)防和治療造成了極大的困擾,并且影響了抗抑郁藥物的開發(fā)。目前,對抑郁癥的發(fā)病機(jī)制,主要有以下幾種假說:“單胺類遞質(zhì)”假說、“神經(jīng)營養(yǎng)缺乏”假說、“海馬神經(jīng)元受損”假說、“應(yīng)激”假說等。根據(jù)美國精神病學(xué)會(APA)制定的《精神疾病的診斷和統(tǒng)計》(DSM-IV)中關(guān)于抑郁癥的描述,抑郁癥患者具有快感缺失、動機(jī)降低等特征,而快感缺失這一關(guān)鍵癥狀并不能用現(xiàn)有的抑郁理論中的海馬、前額葉及杏仁核等腦區(qū)的5-羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素(NE)的功能失常來解釋〔6〕。同時臨床上多數(shù)抗抑郁藥治療均是通過抑制突觸間隙單胺類遞質(zhì)(如5-HT、NE等)的重攝取,提高突觸間隙單胺類遞質(zhì)的濃度而發(fā)揮抗抑郁作用〔7,8〕。但由于抗抑郁藥的局限性,并不是所有的抑郁患者都能得到滿意的治療效果,同時還有些抗抑郁藥對某些患者無效〔9〕,從而使得人們推測抑郁癥的發(fā)病機(jī)制可能遠(yuǎn)比“單胺類遞質(zhì)假說”更為復(fù)雜。

    2VTA-NAc通路與抑郁癥

    多巴胺神經(jīng)元主要分布于黑質(zhì)(SNc)和VTA區(qū)〔10〕。中腦多巴胺通路主要有兩條。(1)黑質(zhì)-紋狀體通路:主要從SNc投射到紋狀體和伏隔核的核區(qū),主要參與運(yùn)動的精細(xì)控制和習(xí)慣的形成等。(2)中腦-邊緣通路:主要從VTA投射到NAc(腹側(cè)紋狀體的一部分)的殼區(qū)、杏仁核、海馬、前額葉等〔11〕,主要負(fù)責(zé)獎賞和成癮〔12〕。其中中腦邊緣通路在抑郁癥的研究中尤其受到關(guān)注。

    中腦邊緣多巴胺獎賞系統(tǒng)主要由NAc及其來自VTA的多巴胺投射構(gòu)成,形成VTA-NAc環(huán)路,構(gòu)成了藥物獎賞和自然獎賞的解剖學(xué)基礎(chǔ)〔13〕。其中VTA是多巴胺神經(jīng)元集中的重要神經(jīng)核團(tuán)之一,神經(jīng)元發(fā)出的纖維廣泛投射到NAc和前額葉皮質(zhì)等邊緣系統(tǒng)腦區(qū)。NAc作為基底核區(qū)域的一個信息整合核團(tuán),主要分為核區(qū)和殼區(qū)兩個部分,以GABA能的中型多棘神經(jīng)元(MSN)為主〔14〕,大量接受從VTA的多巴胺能神經(jīng)元發(fā)出的投射纖維,同時它也接受來自前額葉、海馬、杏仁核和下丘腦的谷氨酸能神經(jīng)元的投射,以及NE和5-HT的彌散性投射〔15,16〕。眾多實(shí)驗(yàn)表明在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中多巴胺在獎勵信息的編碼中起主要作用〔17,18〕。針對多巴胺受體及其轉(zhuǎn)運(yùn)體的活性藥物能夠改善抑郁癥〔19,20〕,例如運(yùn)用選擇性多巴胺D3受體的拮抗劑氨磺必利阻斷突觸前多巴胺D3自受體,促進(jìn)多巴胺釋放,能夠顯著改善抑郁癥狀。也有實(shí)驗(yàn)證明通過影響VTA-NAc通路的多巴胺能傳遞,能夠調(diào)節(jié)動物的抑郁樣行為〔15〕。同時,臨床研究結(jié)果顯示以NAc為治療靶點(diǎn)的深部腦刺激(DBS)治療也能夠顯著改善抑郁癥患者的癥狀〔21〕。上述結(jié)果表明中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)、特別是VTA-NAc通路可能在抑郁癥的發(fā)病中起很重要的作用。VTA-NAc通路與抑郁樣行為之間存在著緊密聯(lián)系。該通路功能失常可能是引起抑郁癥患者“快感缺失”、“動機(jī)下降”等這些關(guān)鍵臨床指標(biāo)的重要原因〔22〕。本文主要從整體水平、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)水平、細(xì)胞水平以及分子水平簡單闡述VTA-NAc通路與抑郁癥之間的相關(guān)性。

    2.1整體水平越來越多的證據(jù)表明快感缺失與中腦多巴胺能神經(jīng)元的活動異常有關(guān)。例如:食物在引發(fā)個體快感及動機(jī)行為的同時,也增加NAc內(nèi)多巴胺的含量;而毀損多巴胺能神經(jīng)元或阻斷NAc內(nèi)多巴胺受體則可拮抗由食物引起的快感及動機(jī)行為〔23〕。同時也發(fā)現(xiàn)多巴胺D2受體介導(dǎo)多巴胺釋放對快感體驗(yàn)?zāi)芰Φ木S持起著重要作用〔24,25〕。這些結(jié)果提示快感缺失與中腦多巴胺系統(tǒng)的活動異常有關(guān)。大量證據(jù)表明中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)異常與抑郁癥的發(fā)生相關(guān)。例如局部注射6-羥基多巴到大鼠VTA,使VTA內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元的數(shù)量減少,大鼠出現(xiàn)抑郁樣行為〔26〕。習(xí)得性無助的抑郁樣行為與伏隔核內(nèi)DA水平低下有關(guān),抗抑郁治療可上調(diào)伏隔核內(nèi)DA水平而消除大鼠抑郁樣行為〔27〕。在得到非預(yù)期的獎勵或者預(yù)期獎勵時VTA多巴胺神經(jīng)元活動顯著增加,同時大腦中多巴胺濃度有短暫的升高;若阻斷NAc中的多巴胺受體,則動物能產(chǎn)生快感缺失的表征〔14,28〕。通過基因療法發(fā)現(xiàn),抑郁樣老鼠的P11蛋白數(shù)量減少。通過腺相關(guān)病毒將p11基因直接插入到P11基因敲除小鼠的NAc后,小鼠的抑郁樣癥狀得到減輕〔29〕。同時深部腦刺激的研究也支持抑郁癥與獎賞系統(tǒng)有關(guān)〔30〕。目前最有效的DBS治療腦區(qū),一個是膝下皮層25區(qū)(Cg25)周圍的白質(zhì),另一個是NAc。其中以NAc為治療靶點(diǎn)的DBS治療能夠顯著改善抑郁癥狀〔21〕。此外,在VTA區(qū)給予深部腦刺激同樣也能取到緩解動物抑郁樣水平的作用〔31〕。功能核磁功能共振(fMRI)也表明抑郁患者腦區(qū)的異常不僅僅局限于前額葉、海馬、杏仁核,還涉及腹側(cè)紋狀體(NAc)腦區(qū)的萎縮〔15,32〕。例如,抑郁患者的NAc對積極刺激的反應(yīng)能力下降,這是由興趣缺乏引起的〔33,34〕,并且多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體水平也是降低的〔12〕。同時血氧水平依賴功能磁共振成像表明在重度抑郁癥患者中NAc的活動是降低的〔6〕。并且死后腦成像研究發(fā)現(xiàn)NAc體積的降低可能與人的冷漠增加相關(guān)〔35〕。上述研究結(jié)果說明中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)的異常與抑郁癥的發(fā)生相關(guān),調(diào)控VTA、NAc的活動可能對抑郁行為具有重要的調(diào)節(jié)作用。

    2.2神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)水平研究發(fā)現(xiàn)在先天性無助大鼠VTA的投射腦區(qū),包括NAc、杏仁核等,均出現(xiàn)代謝異常,與阻斷DA后的癥狀類似〔15〕。通過習(xí)得性無助和行為絕望模型研究表明:增加VTA的多巴胺和額葉區(qū)多巴胺D1 受體活性,能夠易化海馬-額葉皮質(zhì)突觸傳遞的長時程增強(qiáng)(LTP)的誘導(dǎo),表明抑郁癥患者DA功能低下可使海馬-額葉皮質(zhì)突觸可塑性受損,從而導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙〔36〕。而在社交挫敗模型中,光激活內(nèi)側(cè)前額葉(mPFC)能產(chǎn)生抗抑郁效應(yīng)〔31〕。然而現(xiàn)今對于抑郁癥的研究不僅僅局限于單個腦區(qū)的功能狀況,更加注重各個腦區(qū)之間的聯(lián)系對抑郁癥的影響。上文中大量的文獻(xiàn)支持抑郁樣行為與中腦多巴胺獎勵系統(tǒng)的功能異常相關(guān)。而VTA-NAc通路和VTA-mPFC通路是兩條主要的多巴胺神經(jīng)元投射通路,因此研究這兩條通路與抑郁癥之間的聯(lián)系具有重要的意義。光遺傳學(xué)的發(fā)展,為進(jìn)一步了解抑郁癥的機(jī)制提供了可能。有研究表明在懸尾實(shí)驗(yàn)和強(qiáng)迫游泳中,將AAV-eNpHR3.0-eEYFP注入老鼠的VTA中,通過黃光刺激發(fā)現(xiàn)經(jīng)eNpHR3.0轉(zhuǎn)染的老鼠掙扎時間減少,表明抑制VTA多巴胺能神經(jīng)元活動能誘導(dǎo)抑郁樣行為。相反,選用藍(lán)光激活的ChR2能緩解由慢性應(yīng)激引起抑郁樣行為〔9〕。研究表明,在閾下社交挫敗模式下,將AAV-DIO-ChR2-eYFP注入小鼠的NAc,進(jìn)行24 h的藍(lán)光照射,增加了社交回避行為和降低了糖水偏好,表明激活VTA-NAc通路可以產(chǎn)生易感性。相反,AAV-DIO-eNpHR-eYFP注入小鼠的NAc,進(jìn)行24 h的黃光照射,降低了社交回避行為和增加了糖水偏好,表明激活VTA-NAc通路可以產(chǎn)生適應(yīng)性。在閾下社交挫敗模式下,將AAV-DIO-ChR2-eYFP注入mPFC,用藍(lán)光刺激后,發(fā)現(xiàn)社會互動和蔗糖偏好都無明顯變化;而經(jīng)NpHR轉(zhuǎn)染的老鼠,降低了社會互動時間,但蔗糖偏好卻無明顯變化〔37,38〕。這些結(jié)果進(jìn)一步突顯VTA-NAc通路在抑郁癥中起很重要的作用。2.3細(xì)胞水平VTA多巴胺能神經(jīng)元主要有兩種放電模式:單一的低頻放電和高頻的相位放電。研究表明,在動物模型中社交挫敗應(yīng)激能上調(diào)神經(jīng)元高頻的相位放電,從而誘導(dǎo)抑郁樣行為〔39~41〕。然而針對多巴胺能神經(jīng)元放電對抑郁樣行為的影響研究較少〔42,43〕。VTA-NAc通路在慢性社交挫敗誘導(dǎo)的行為異常中扮演重要的角色。慢性社交挫敗顯著增加了易感老鼠放電頻率,而這與社交回避實(shí)驗(yàn)是呈負(fù)相關(guān)的。研究表明慢性社交挫敗能顯著增加易感老鼠VTA多巴胺神經(jīng)元Ih(hyperpolarization-activated cation current),反映了VTA多巴胺能神經(jīng)元興奮性的增加,通過長期給予抗抑郁藥氟西汀能逆轉(zhuǎn)這種改變〔35,39〕。同時有文獻(xiàn)為了表明VTA神經(jīng)元的興奮性和社交回避之間的聯(lián)系,將HSV-(inward rectifying K+channel)Kir2.1或者HSV-Kcnj2注射到易感性老鼠VTA,降低了VTA多巴胺能神經(jīng)元的發(fā)放,同時也顯著性的降低NAc的BDNF水平。然而HSV-(K+channel rendered dominant-negative)dnk的過表達(dá)增加VTA多巴胺神經(jīng)元的放電,同時能增加NAc的BDNF的水平,這些結(jié)果表明VTA放電活動的增加很可能成為NAc的BDNF釋放增加的機(jī)制〔44〕。經(jīng)歷慢性應(yīng)激能使老鼠的前額葉和海馬多巴胺釋放減少,但其他腦區(qū)如紋狀體和杏仁核,多巴胺能的水平?jīng)]有改變或降低〔45〕。同時慢性應(yīng)激能引起海馬和前額葉樹突的萎縮和樹突棘的丟失,而增加了杏仁核、NAc中型多棘神經(jīng)元樹突棘的密度〔31〕。也有研究表明慢性應(yīng)激或者藥物濫用能導(dǎo)致NAc神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)的顯著性改變,而導(dǎo)致抑郁樣表型〔35〕。上述結(jié)果進(jìn)一步表明調(diào)控VTA-NAc通路的神經(jīng)元發(fā)放活動和結(jié)構(gòu)形態(tài)在抑郁癥起重要作用。

    2.4分子水平

    2.4.1CREB和Dynorphin大量證據(jù)表明在抑郁和抗抑郁的研究中,VTA-NAc通路上的一些分子靶點(diǎn)在藥物成癮和獎勵方面有一定程度的重合〔46~48〕。現(xiàn)今主要研究目標(biāo)大多數(shù)集中在VTA-NAc通路上的一些重要蛋白〔15〕,如cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、強(qiáng)啡肽(dynorphin)及 Clock等〔15,49〕。

    應(yīng)激和藥物濫用均能活化伏隔核內(nèi)CREB,同時許多研究表明CREB參與情緒調(diào)節(jié)〔50,51〕。采用病毒載體上調(diào)大鼠NAc的CREB表達(dá)后,減少了可卡因、嗎啡和蔗糖的獎勵效應(yīng)。同樣,在NAc高表達(dá)CREB的轉(zhuǎn)基因小鼠也表現(xiàn)出抑郁樣表型,減少了對可卡因的獎賞效應(yīng)。反之,采用表達(dá)突變的CREB的方法,降低大鼠伏隔核CREB的活性,增加了小鼠對可卡因的獎賞效應(yīng),同時在抑郁動物模型上表現(xiàn)出抗抑郁樣行為〔15〕。

    CREB對抑郁樣行為的調(diào)節(jié),部分是通過dynorphin作用于一種內(nèi)源性的κ受體完成的。在伏隔核注射κ受體激動劑能產(chǎn)生抑郁樣行為,其效應(yīng)與激活 CREB的效應(yīng)類似。相反,注射κ受體拮抗劑能產(chǎn)生抗抑郁的作用。有研究表明,在慢性應(yīng)激下,CREB活性升高,引起伏隔核內(nèi)強(qiáng)啡肽的表達(dá)增加〔52〕,使得VTA區(qū)多巴胺神經(jīng)元的活動降低,從而產(chǎn)生抑郁樣行為。有文獻(xiàn)表明增加NAc區(qū)CREB的活動能提高由NMDA受體介導(dǎo)的突觸傳遞并且降低動物對刺激的反應(yīng)〔53〕。還有研究發(fā)現(xiàn)NAc的CREB的活動增加有助于拮抗由于重復(fù)可卡因暴露引起的D1受體的激活〔47〕。此外,CREB在其他腦區(qū)的作用與在伏隔核的作用不同。例如在海馬,某些抗抑郁藥物是通過增強(qiáng)CREB活動來發(fā)揮抗抑郁效應(yīng)的〔54〕。

    2.4.2BDNF研究發(fā)現(xiàn)中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)中BDNF功能紊亂可能參與快感缺失這一抑郁癥核心癥狀〔55〕。在強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)中,VTA-NAc通路中的BDNF增加能產(chǎn)生抑郁樣效應(yīng)〔6〕。在社交挫敗的抑郁模型中,NAc內(nèi)BDNF的水平顯著上調(diào)〔44〕。由于NAc內(nèi)的BDNF主要來源于VTA等腦區(qū),當(dāng)特異性地在VTA敲除bdnf時,可以緩解動物的抑郁樣行為〔44,56〕。同時在VTA-NAc通路注射BDNF能增加抑郁相關(guān)的行為〔57〕。在NAc區(qū),根據(jù)可卡因暴露持續(xù)時間的不同,對AMPA受體表達(dá)起雙向調(diào)節(jié)作用,除此之外在NAc的BDNF還涉及突觸的縮放〔58〕。同時有文獻(xiàn)表明BDNF能影響NAc活動和誘導(dǎo)樹突棘密度的改變〔59〕。而在海馬,BDNF能增強(qiáng)LTP和突觸可塑性其他形式,產(chǎn)生抗抑郁效應(yīng)。由于BDNF表達(dá)部位的特異性,相比海馬等其他腦區(qū),在抑郁狀態(tài)下VTA-NAc環(huán)路中的BDNF是上調(diào)的〔60,61〕。由此提示對VTA-NAc通路上BDNF的調(diào)控在抑郁癥中起很重要的作用。除CREB、Dynorphin、BDNF,在VTA-NAc通路上還涉及其他的分子機(jī)制,如:orexin、melanocortin、clock等,這些分子也產(chǎn)生特定的行為表型,其中一些分子是直接與抑郁相關(guān)的〔15〕,但這里不再贅述。

    綜上,從整體水平、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)水平、細(xì)胞水平和分子水平研究都發(fā)現(xiàn)VTA-NAc通路在抑郁癥中的研究起著重要作用。

    3結(jié)語

    VTA-NAc獎賞系統(tǒng)被證實(shí)與抑郁患者的快感缺乏有關(guān),對該通路的研究已經(jīng)成為國外研究抑郁機(jī)制及相應(yīng)治療手段的一大熱點(diǎn)。相比國外而言,國內(nèi)在這方面尚無更多研究和報道,因此值得密切注意和探索。針對現(xiàn)有文獻(xiàn)關(guān)于VTA-NAc通路在抑郁癥中的作用研究,研究者一致認(rèn)為VTA-NAc通路可能是理解抑郁癥病理生理學(xué)的重要神經(jīng)環(huán)路之一,因其可能涉及抑郁癥核心癥狀-快感缺失,故有可能成為未來抗抑郁治療的重要靶點(diǎn)。由于目前對于抑郁癥快感缺失的神經(jīng)機(jī)制以及行為研究是相對缺乏的,未來的主要目標(biāo)可能會集中在對VTA-NAc通路的分子機(jī)制研究上,同時也將會為抑郁癥的防治和個性化治療及新藥研發(fā)提供新的理論指導(dǎo)和新的途徑。

    4參考文獻(xiàn)

    1李苒,高杉.抑郁癥發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展〔J〕.天津中醫(yī)藥,2013;30(2):121-5.

    2Berton O,Nestler EJ.New approaches to antidepressant drug discovery:beyond monoamines〔J〕.Nat Rev Neurosci,2006;7(2):137-51.

    3Kessler RC,Angermeyer M,Anthony JC,etal.Lifetime prevalence and age-of-onset distributions of mental disorders in the World Health Organization's World Mental Health Survey Initiatived〔J〕.World Psychiatry,2007;6(3):168-76.

    4Pizzagalli DA,Jahn AL,O'Shea JP.Toward an objective characterization of an anhedonic phenotype:a signal-detection approach〔J〕.Biol Psychiatry,2005;57(4):319-27.

    5Luppa M,Heinrich S,Angermeyer MC,etal.Cost-of-illness studies of depression:a systematic review〔J〕.J Affect Disord,2007;98(1-2):29-43.

    6Nestler EJ,Barrot M,Dileone RJ,etal.Neurobiology of depression〔J〕.Neuron,2002;34(1):13-25.

    7Delgado PL.Depression:the case for a monoamine deficiency〔J〕.J Clin Psychiatry,2000;61(Suppl 6):7-11.

    8Morilak DA,Frazer A.Antidepressants and brain monoaminergic systems:a dimensional approach to understanding their behavioural effects in depression and anxiety disorders〔J〕.Int J Neuropsychopharmacol,2004;7(2):193-218.

    9Tye KM,Mirzabekov JJ,Warden MR,etal.Dopamine neurons modulate neural encoding and expression of depression-related behaviour〔J〕.Nature,2013;493(7433):537-41.

    10Ford CP,Gantz SC,Phillips PE,etal.Control of extracellular dopamine at dendrite and axon terminals〔J〕.J Neurosci,2010;30(20):6975-83.

    11Kumar P,Waiter G,Ahearn T,etal.Abnormal temporal difference reward-learning signals in major depression〔J〕.Brain,2008;131(Pt 8):2084-93.

    12Pizzagalli DA.Depression,stress,and anhedonia:toward a synthesis and integrated model〔J〕.Annu Rev Clin Psychol,2014;10:393-423.

    13Koob GF,Moal ML.Drug addiction,dysregulation of reward,and allostasis〔J〕.Neuropsychopharmacology,2001;24(2):97-129.

    14Lobo MK,Zaman S,Pamez-Werno DM,etal.ΔFosB induction in striatal medium spiny neuron subtypes in response to chronic pharmacological,emotional,and optogenetic stimuli〔J〕.J Neurosci,2013;33(47):18381-95.

    15Nestler EJ,Carlezon WA Jr.The mesolimbic dopamine reward circuit in depression〔J〕.Biol Psychiatry,2006;59(12):1151-9.

    16Warner-Schmidt JL,Schmidt EF,Marshsall JJ,etal.Cholinergic interneurons in the nucleus accumbens regulate depression-like behavior〔J〕.Proc Natl Acad Sci U S A,2012;109(28):11360-5.

    17Schultz W.Updating dopamine reward signals〔J〕.Curr Opin Neurobiol,2013;23(2):229-38.

    18Courtney NA,Mamaligas AA,Ford CP.Species differences in somatodendritic dopamine transmission determine D2-autoreceptor-mediated inhibition of ventral tegmental area neuron firing〔J〕.J Neurosci,2012;32(39):13520-8.

    19Racagni G,Canonico PL,Ravizza L,etal.Consensus on the use of substituted benzamides in psychiatric patients〔J〕.Neuropsychobiology,2004;50(2):134-43.

    20Rice F,Harold G,Thapar A.The genetic aetiology of childhood depression:a review〔J〕.J Child Psychol Psychiatry,2002;43(1):65-79.

    21Schlaepfer TE,Cohen MX,Frick C,etal.Deep brain stimulation to reward circuitry alleviates anhedonia in refractory major depression〔J〕.Neuropsychopharmacology,2008;33(2):368-77.

    22劉文華,陳楚僑,黃敏兒.抑郁癥的內(nèi)表現(xiàn)型-快感缺失及其測量方法〔J〕.心理科學(xué)進(jìn)展,2010;18(2):271-81.

    23Vanheule S,Desmet M,Verhaeqhe P,etal.Alexithymic depression:evidence for a depression subtype〔J〕?Psychother Psychosoma,2007;76(5):315-6.

    24Gaudiano BA,Miller IW.Dysfunctional cognitions in hospitalized patients with psychotic versus nonpsychotic major depression〔J〕.Compr Psychiatry,2007;48(4):357-65.

    25Trivedi MH,Rush AJ,Wisniewski SR,etal.Evaluation of outcomes with citalopram for depression using measurement-based care in STAR*D:implications for clinical practice〔J〕.Am J Psychiatry,2006;163(1):28-40.

    26Ebmeier KP,Donaghey C,Steele JD.Recent developments and current controversies in depression〔J〕.Lancet,2006;367(9505):153-67.

    27Sullivan PF,Neale MC,Kendler KS.Genetic epidemiology of major depression:review and meta-analysis〔J〕.American Journal of Psychiatry,2000;157(10):1552-62.

    28van Zessen R,Phillips J,Budygin E,etal.Activation of VTA GABA neurons disrupts reward consumption〔J〕.Neuron,2012;73(6):1184-94.

    29Alexander B,Warner-Schmidt J,Eriksson T,etal.Reversal of depressed behaviors in mice by p11 gene therapy in the nucleus accumbens〔J〕.Sci Transl Med,2010;2(54):54-76.

    30Bewernick BH,Hurlemann R,Matusch A,etal.Nucleus accumbens deep brain stimulation decreases ratings of depression and anxiety in treatment-resistant depression〔J〕.Biological Psychiatry,2010;67(2):110-6.

    31RussoSJ,Nestler EJ.The brain reward circuitry in mood disorders〔J〕.Nat Rev Neurosci,2013;14(9):609-25.

    32Aimone JB,Deng W,Gage FH.Adult neurogenesis:integrating theories and separating functions〔J〕.Trends Cogn Sci,2010;14(7):325-37.

    33Keedwell PA,Andrew C,Williams SCR,etal.The neural correlates of anhedonia in major depressive disorder〔J〕.Biol Psychiatry,2005;58(11):843-53.

    34Epstein J,Pan HJ,Yang Y,etal.Lack of ventral striatal response to positive stimuli in depressed versus normal subjects〔J〕.Am J Psychiatry,2006;163(10):1784-90.

    35Shirayama Y,Chaki S.Neurochemistry of the nucleus accumbens and its relevance to depression and antidepressant action in rodents〔J〕.Curr Neuropharmacol,2006;4(4):277-91.

    36Jay TM,Rocher C,Hotte M,etal.Plasticity at hippocampal to prefrontal cortex synapses is impaired by loss of dopamine and stress:importance for psychiatric diseases〔J〕.Neurotoxicity Research,2004;6(3):233-44.

    37Chaudhury D,Walsh JJ,Friedman AK,etal.Rapid regulation of depression-related behaviours by control of midbrain dopamine neurons〔J〕.Nature,2013;493(7433):532-6.

    38Lenz JD,Lobo MK.Optogenetic insights into striatal function and behavior〔J〕.Behavioural Brain Research,2013;255(11):44-54.

    39Cao JL,Covingtion HE,Friedman AK,etal.Mesolimbic dopamine neurons in the brain reward circuit mediate susceptibility to social defeat and antidepressant action〔J〕.J Neurosci,2010;30(49):16453-8.

    40Anstrom KK,Miczek KA,Budygin EA.Increased phasic dopamine signaling in the mesolimbic pathway during social defeat in rats〔J〕.Neuroscience,2009;161(1):3-12.

    41Razzoli M,Andreoli M,Michielin F,etal.Increased phasic activity of VTA dopamine neurons in mice 3 weeks after repeated social defeat〔J〕.Behav Brain Res,2011;218(1):253-7.

    42Walsh JJ,Han MH.The heterogeneity of ventral tegmental area neurons:Projection functions in a mood-related context〔J〕.Neuroscience,2014;282C:101-8.

    43Addy NA,Nunes EJ,Wickham RJ.Ventral tegmental area cholinergic mechanisms mediate behavioral responses in the forced swim test〔J〕.Behav Brain Res,2015;288:54-62.

    44Krishnan V,Han MH,Graham DL,etal.Molecular adaptations underlying susceptibility and resistance to social defeat in brain reward regions〔J〕.Cell,2007;131(2):391-404.

    45Baptista PP,Saur L,Bagatini PB,etal.Antidepressant effects of ketamine are not related to(18)F-FDG metabolism or tyrosine hydroxylase immunoreactivity in the ventral tegmental area of wistar rats〔J〕.Neurochem Res,2015;40(6):1153-64.

    46Tropea TF,Kosofsky BE,Rajadhyaksha AM.Enhanced CREB and DARPP-32 phosphorylation in the nucleus accumbens and CREB,ERK,and GluR1 phosphorylation in the dorsal hippocampus is associated with cocaine-conditioned place preference behavior〔J〕.J Neurochem,2008;106(4):1780-90.

    47Larson EB,Graham DL,Arzaga RR,etal.Overexpression of CREB in the nucleus accumbens shell increases cocaine reinforcement in self-administering rats〔J〕.J Neurosci,2011;31(45):16447-57.

    48Rappeneau V,Morel AL,Yacoubi ME,etal.Enhanced Cocaine-associated contextual learning in female H/rouen mice selectively bred for depressive-like behaviors:molecular and neuronal correlates〔J〕.Int J Neuropsychopharmacol,2015;18(8):1-12.

    49Scott KM,Bruffaerts R,Tsang A,etal.Depression-anxiety relationships with chronic physical conditions:results from the World Mental Health Surveys〔J〕.J Affect Disord,2007;103(1-3):113-20.

    50Conti AC,Blendy JA.Regulation of antidepressant activity by cAMP response element binding proteins〔J〕.Mol Neurobiol,2004;30(2):143-55.

    51Carlezon WA Jr,Duman RS,Nestler EJ.The many faces of CREB〔J〕.Trends Neurosci,2005;28(8):436-45.

    52Shaw-Lutchman TZ,Impey S,Storm D,etal.Regulation of CRE-mediated transcription in mouse brain by amphetamine〔J〕.Synapse,2003;48(1):10-7.

    53Pozzi L,Giuseppina S,Lauraet A,etal.Distinct changes in CREB phosphorylation in frontal cortex and striatum during contingent and non-contingent performance of a visual attention task〔J〕.Front Behav Neurosci,2011;5(65):1-9.

    54Duman RS,Monteggia LM.A neurotrophic model for stress-related mood disorders〔J〕.Biol Psychiatry,2006;59(12):1116-27.

    55Guillin O,Griffon N,Diaz J,etal.Brain-derived neurotrophic factor and the plasticity of the mesolimbic dopamine pathway〔J〕.Int Rev Neurobiol,2004;59(59):425-44.

    56李坤,胡海嵐.多巴胺的負(fù)調(diào)控中樞-韁核在抑郁癥中的作用〔J〕.生命化學(xué),2014;34(2):172-5.

    57Krishnan V,Nestler EJ.The molecular neurobiology of depression〔J〕.Nature,2008;455(7215):894-902.

    58Reimers JM,Loweth JA,Wolf ME.BDNF contributes to both rapid and homeostatic alterations in AMPA receptor surface expression in nucleus accumbens medium spiny neurons〔J〕.Eur J Neurosci,2014;39(7):1159-69.

    59Quintero GC.Role of nucleus accumbens glutamatergic plasticity in drug addiction〔J〕.Neuropsychiatr Dis Treat,2013;9(9):1499-512.

    60Yu H,Chen ZY.The role of BDNF in depression on the basis of its location in the neural circuitry〔J〕.Acta Pharmacol Sin,2011;32(1):3-11.

    61Eisch AJ,Bolaos CA,de Wit J,etal.Brain-derived neurotrophic factor in the ventral midbrain-nucleus accumbens pathway:a role in depression〔J〕.Biol Psychiatry,2003;54(10):994-1005.

    〔2015-12-23修回〕

    (編輯曲莉)

    基金項(xiàng)目:國家自然科學(xué)基金委面上項(xiàng)目(31171035);云南省應(yīng)用基礎(chǔ)研究計劃面上項(xiàng)目(2014FB137)

    通訊作者:張繼川(1972-),男,教授,主要從事突觸可塑性的調(diào)控機(jī)制研究。

    〔中圖分類號〕Q423

    〔文獻(xiàn)標(biāo)識碼〕A

    〔文章編號〕1005-9202(2016)12-3084-04;

    doi:10.3969/j.issn.1005-9202.2016.12.119

    第一作者:產(chǎn)江平(1989-),女,在讀碩士,主要從事神經(jīng)電生理研究。

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