冷凍治療儀不良事件現(xiàn)狀分析及監(jiān)測對策

雷世岳 徐玉茗 李穗 周鵑 江西省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心 （南昌 330046）

冷凍治療儀不良事件現(xiàn)狀分析及監(jiān)測對策

雷世岳 徐玉茗 李穗 周鵑 江西省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心 （南昌 330046）

通過介紹冷凍治療儀的分類及應(yīng)用，分析冷凍治療儀應(yīng)用后不良事件的主要臨床表現(xiàn)及原因，并提出不良事件監(jiān)測應(yīng)對措施，以期為監(jiān)管提供借鑒。

冷凍治療儀 不良事件 監(jiān)測

冷凍治療是一種物理治療方法，應(yīng)用致冷物質(zhì)和冷凍器械產(chǎn)生的低溫作用于人體，可控地破壞或切除組織，從而達(dá)到治療疾病的目的。冷凍治療儀是一種常規(guī)的儀器，有操作方便、治療效果佳，安全性高、無副作用、康復(fù)時(shí)間短等優(yōu)點(diǎn)，已廣泛應(yīng)用于臨床，特別是在腫瘤的治療方面，應(yīng)用前景非常廣泛。

根據(jù)醫(yī)療器械分類標(biāo)準(zhǔn)目錄，冷凍治療儀大部分是二類醫(yī)療器械，但體內(nèi)腫瘤低溫治療儀、肝臟冷凍治療儀和直腸癌低溫治療儀屬于三類醫(yī)療器械。伴隨著冷凍治療儀的廣泛應(yīng)用，由其引發(fā)的不良事件也越來越多，也將是醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測工作關(guān)注的重點(diǎn)之一。

1.冷凍治療原理

低溫生物學(xué)的研究表明，組織快速降溫至-40°C的低溫，三分鐘后，便造成不可逆性損傷。冷凍療法是利用制冷劑產(chǎn)生低溫作用于病變組織使其壞死，以達(dá)到治療目的，其引起組織壞死的機(jī)理如下：（l）冷凍引起細(xì)胞內(nèi)外冰晶形成，對細(xì)胞來說是致命的，受到冰晶剪切力作用，細(xì)胞膜和細(xì)胞器官都會(huì)受到機(jī)械損傷而死亡[1]。（2）冰晶形成移除了生物系統(tǒng)中的水份，使細(xì)胞內(nèi)脫水，細(xì)胞內(nèi)水溶液中電解質(zhì)濃度過高，影響酶本身的活性，甚至使酶變性，細(xì)胞發(fā)生中毒死亡。（3）低溫使細(xì)胞膜的主要成分類脂蛋白復(fù)合物發(fā)生變性，導(dǎo)致細(xì)胞膜破裂。（4）復(fù)溫后，組織中出現(xiàn)血管微循環(huán)失效，血液循環(huán)發(fā)生障礙，導(dǎo)致局部缺血和細(xì)胞因營養(yǎng)供給不足而死亡[2]。（5）低溫免疫效應(yīng)。在復(fù)溫過程中，被破壞的組織蛋白質(zhì)具有新的抗原特性，刺激機(jī)體的免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生自身免疫反應(yīng)[3]。（6）脫噬作用可在冷凍損傷過程中產(chǎn)生，脫噬細(xì)胞最初存在于冷凍病變組織的外圍。脫噬過程中細(xì)胞碎裂為膜包顆粒，然后被吞噬作用所清除[4]。

2.冷凍治療適應(yīng)癥

冷凍治療技術(shù)和冷凍治療儀發(fā)展已相當(dāng)成熟，現(xiàn)廣泛應(yīng)用于皮膚科、普外科、泌尿科、骨科、腦外科、婦科、眼科、五官科、整形外科等科室的臨床手術(shù)中。近年來，在腫瘤治療方面取得了很大進(jìn)展，利用液氮進(jìn)行腫瘤冷凍治療是臨床上控制腫瘤生長的一種有效方法，尤其是治療抗藥性很強(qiáng)的大塊腫瘤的重要方法。目前，冷凍治療技術(shù)是臨床治療腫瘤的熱點(diǎn)，已成功用于治療前列腺癌、腎癌等[5～6]，也可以用于治療肝癌及轉(zhuǎn)移、肺癌、心律失常等[7～9]，并且在治療骨腫瘤上得到了快速發(fā)展[10]。

3.冷凍治療儀發(fā)展

19世紀(jì)中期，Arnott首次利用含有碎冰的鹽水溶液治療乳腺癌和宮頸癌，這是冷凍技術(shù)在治療疾病方面的最早嘗試。隨著氣體液化技術(shù)的建立，冷凍醫(yī)療器械逐漸得以應(yīng)用，冷凍治療技術(shù)的發(fā)展與冷凍治療器械的進(jìn)步密不可分。從冷凍治療儀的發(fā)展歷史來看，一直都在沿著追求創(chuàng)傷更小、性能更完善、使用更方便的方向發(fā)展，采用高功率、降溫快、無噪音、體積小、成本低的冷凍方式將會(huì)是未來冷凍治療儀的發(fā)展趨勢[11]。1961年，Cooper和Lee共同研制成溫度可調(diào)的液氮冷凍治療儀，用于治療帕金森氏病及其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病，極大地促進(jìn)了冷凍治療的發(fā)展，逐步得到臨床應(yīng)用，成為現(xiàn)代冷凍醫(yī)療的里程碑[12]。20世紀(jì)90年代，多冷凍探針系統(tǒng)的研制成功以及圖像監(jiān)測的普及更使低溫醫(yī)療技術(shù)進(jìn)入一個(gè)嶄新時(shí)代。在許多情況下，冷凍治療器械成為微創(chuàng)介入治療腫瘤的最佳選擇[13]。我國冷凍醫(yī)療開始于20世紀(jì)70年代，到80年代基礎(chǔ)研究以及臨床應(yīng)用日漸深入，目前在臨床上得到廣泛應(yīng)用。

4.冷凍治療儀分類

4.1 相變吸熱冷凍治療儀

相變制冷是利用制冷劑的狀態(tài)變化，即液體氣化或固體的融化與升華過程來制冷，常用的制冷劑有液氮、液氬、液氧、一氧化二氮、干冰。其中液氮低溫治療儀是目前應(yīng)用最廣、發(fā)展最快的冷凍治療儀。

4.2 氣體節(jié)流型冷凍治療儀

氣體制冷是利用高壓氣體的絕熱膨脹得到低溫，并利用膨脹后的氣體在低壓下復(fù)熱過程來達(dá)到制冷的目的。此類冷凍治療儀在氣體節(jié)流過程中產(chǎn)生焦耳-湯姆遜效應(yīng)（J-T效應(yīng)），節(jié)流后氣體壓力降低，溫度也發(fā)生了變化。常用的制冷劑有氮?dú)狻鍤?、一氧化二氮、二氧化碳等。常見的氣體節(jié)流型冷凍治療儀有氬氦刀、液體二氧化碳冷凍刀和氮?dú)饫鋬龅兜?。低溫探頭可以根據(jù)需要制作成管徑大小不一的探頭。

4.3 熱電制冷冷凍治療儀

熱電制冷利用半導(dǎo)體的帕爾帖效應(yīng)達(dá)到制冷目的，即在兩種不同金屬組成的閉合線路中，通以直流電，會(huì)產(chǎn)生一個(gè)接點(diǎn)變冷、另一個(gè)接點(diǎn)變熱的原理。與相變制冷、節(jié)流制冷相比，熱電制冷具有無污染、無噪聲、無磨損、可靠性高等優(yōu)點(diǎn)，但存在獲得的溫度不夠低、體積過大和效率較低等缺點(diǎn)，臨床使用受到限制。

4.4 脈沖管冷凍治療儀

脈沖管冷凍治療儀以脈沖管制冷機(jī)作為冷源，可使溫度達(dá)到-80°C以下，選擇適宜的冷凍探頭輕壓患部進(jìn)行治療，冷凍深度和冷凍區(qū)域容易控制，操作方便。在皮膚病治療上，脈沖管冷凍治療儀可達(dá)到與液氮冷凍治療儀相近的效果[14]。

5.冷凍治療儀不良事件的主要表現(xiàn)

5.1 疼痛。疼痛是冷凍治療時(shí)常有的不良反應(yīng)，幾乎都有程度不同的疼痛，多數(shù)情況下疼痛是能夠忍受的，但也有不少患者疼痛劇烈難于忍受，有的疼痛者難以入睡，有的則會(huì)發(fā)生疼痛性休克。

5.2 水皰、血皰。解凍后局部出現(xiàn)輕度腫脹、小水皰或血皰是冷凍術(shù)后常有的不良反應(yīng)，一般不需要特別處理，1～3天后會(huì)逐漸消退。對冷凍術(shù)后局部腫脹嚴(yán)重、起大水皰或血皰，疼痛減輕后又復(fù)加重時(shí)，應(yīng)引起重視，多為頭面、手足部位病灶較大。

5.3 繼發(fā)感染。由于冷凍治療過量或術(shù)后護(hù)理不當(dāng)，水/血泡、血疤擦破或挑破，可引起滲液、糜爛、感染、甚至潰瘍。

5.4 色素沉著。色素沉著是冷凍術(shù)后的常見并發(fā)癥，其形成原因與冷凍劑量過大、癡皮提早強(qiáng)行剝脫、日光照射、體質(zhì)因素和飲食習(xí)慣等有關(guān)，如扁平疣、雀斑、有色斑冷凍愈后留有的色素沉著。對于冷凍術(shù)后的色素沉著，一般3～6個(gè)月后可逐漸變淡或消失。

5.5 色素減退/脫失。冷凍治療后局部引起色素減退常是由于病灶較深使用冷凍劑量較大，以致色素缺失，多數(shù)可在3～6個(gè)月逐漸恢復(fù)正常，但有的始終變白不消退，甚至毛發(fā)亦變白，嚴(yán)重影響美觀。

5.6 疤痕。疤痕形成常是病灶較大較深、冷凍劑量較大、術(shù)后感染等因素造成，在術(shù)前應(yīng)告知患者留疤可能（如血管瘤），但操作應(yīng)謹(jǐn)慎細(xì)致，術(shù)后防止感染是減輕或避免疤痕的有效措施。

5.7 其他。冷凍過程中偶有患者會(huì)發(fā)生蕁麻疹、頭痛、發(fā)熱、過敏反應(yīng)、心眼反應(yīng)、心臟傳導(dǎo)阻滯等不良事件。

6.冷凍治療儀不良事件分析

6.1 醫(yī)療器械因素

任何醫(yī)療器械產(chǎn)品都具有一定的使用風(fēng)險(xiǎn)，被批準(zhǔn)上市的醫(yī)療器械只是一個(gè)“風(fēng)險(xiǎn)可接受”的產(chǎn)品[15]。產(chǎn)品在研發(fā)、設(shè)計(jì)、制造和使用過程中受到技術(shù)水平、認(rèn)知水平、工藝等限制，存在或多或少固有風(fēng)險(xiǎn)，冷凍治療儀也是如此。據(jù)統(tǒng)計(jì)，約有90%的患者在冷凍治療過程中會(huì)出現(xiàn)程度不等的各種不良事件或并發(fā)癥。冷凍治療儀的設(shè)計(jì)缺陷、生產(chǎn)疏漏、工藝不嚴(yán)等都會(huì)使產(chǎn)品的性能下降，產(chǎn)生器械故障、縮短使用壽命，這是導(dǎo)致不良事件發(fā)生的重要原因。

6.2 醫(yī)療技術(shù)因素

冷凍治療是一種相對年輕的微創(chuàng)性物理治療方法，至今雖已取得很大進(jìn)展，但冷凍治療儀在臨床應(yīng)用時(shí)，冷凍時(shí)間、降溫幅度、冷凍深度和范圍很大程度上取決于臨床經(jīng)驗(yàn)，存在著很大的隨意性。醫(yī)務(wù)人員既要最大限度地使病變組織壞死，又要盡可能少地?fù)p傷正常組織，不可遷就病人急于求成心理，任意加大冷凍強(qiáng)度、次數(shù)及時(shí)間，所以醫(yī)生的專業(yè)水平尤為重要。術(shù)前、術(shù)后護(hù)理是否得當(dāng)，器械消毒是否嚴(yán)格，操作是否規(guī)范都將影響手術(shù)效果。

6.3 患者自身因素

病患個(gè)體對冷凍的耐受性差異很大，少數(shù)敏感體質(zhì)或特異性體質(zhì)個(gè)體，對冷凍的反應(yīng)與大多數(shù)人相異。高齡患者、對冷凍過敏者和體弱者需要慎用或不用冷凍治療儀?；加欣湫允n麻疹、冷球蛋白血癥、冷纖維蛋白血癥、冷凝集素血癥及雷諾病，則不宜做冷凍治療。有些患者不遵醫(yī)囑，自我保護(hù)意識(shí)差，術(shù)后常吃刺激性食物或色素過深的食物，導(dǎo)致創(chuàng)面感染、色素沉著或疤痕等。

7.冷凍治療儀不良事件監(jiān)測工作存在的問題及控制對策

我國開展醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測起步較晚，宣傳力度不夠，醫(yī)療器械生產(chǎn)經(jīng)營人員、醫(yī)務(wù)人員、患者、群眾都對不良事件的發(fā)生缺乏正確全面的認(rèn)識(shí)。生產(chǎn)經(jīng)營企業(yè)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)普遍認(rèn)為報(bào)告不良事件是暴露問題與缺點(diǎn)，因此隱瞞不報(bào)時(shí)有發(fā)生。在國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)中，自2010年來全國共上報(bào)了9例冷凍治療儀可疑不良事件報(bào)告，可謂少之又少。如何提高冷凍治療儀可疑不良事件報(bào)告上報(bào)率，加強(qiáng)監(jiān)測，最大限度避免或減少其不良事件的發(fā)生率，是一個(gè)值得深入探討的問題。

第一，在應(yīng)用冷凍治療技術(shù)時(shí)，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)加強(qiáng)與患著溝通，提高患者依從性，創(chuàng)造輕松的環(huán)境，使患者在整個(gè)治療過程中身心保持最佳狀態(tài)，同時(shí)嚴(yán)格執(zhí)行冷凍治療操作規(guī)范，防止冷凍治療儀不良事件和意外的發(fā)生。如果出現(xiàn)不良事件，應(yīng)立即中斷冷凍源，及時(shí)對癥處理，避免后遺癥。

第二，不良事件監(jiān)測機(jī)構(gòu)應(yīng)該加緊出臺(tái)系列法律法規(guī)和規(guī)范性文件，強(qiáng)化各種監(jiān)測措施，早日制定冷凍治療儀不良事件監(jiān)測工作技術(shù)規(guī)范指南，指導(dǎo)與幫助生產(chǎn)企業(yè)、經(jīng)營企業(yè)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)建立醫(yī)療器械不良事件報(bào)告制度和規(guī)章，建立、健全醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測報(bào)告體系。自2014年6月1日起實(shí)行的《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》（國務(wù)院令第650號(hào)）在第五章中規(guī)定了不良事件的處理與醫(yī)療器械的召回，監(jiān)測部門應(yīng)有法必依，監(jiān)管部門執(zhí)法必嚴(yán)，減少傷害發(fā)生，積極保障患者用藥安全。

第三，醫(yī)療機(jī)構(gòu)掌握大量詳實(shí)的病例資料，是不良事件報(bào)告的主要來源。應(yīng)該在醫(yī)院內(nèi)開展多種形式、多種層面的宣傳培訓(xùn)，加強(qiáng)醫(yī)務(wù)人員對醫(yī)療器械不良事件及其監(jiān)測工作的了解，推廣風(fēng)險(xiǎn)控制理念，糾正報(bào)告醫(yī)療器械不良事件會(huì)對有關(guān)人員和醫(yī)院造成負(fù)面影響的錯(cuò)誤思想，逐步提高醫(yī)務(wù)人員報(bào)告醫(yī)療器械不良事件的意識(shí)和自覺性，為監(jiān)測工作提供大量有價(jià)值的報(bào)告。

不良事件監(jiān)測是醫(yī)療器械上市后安全性、有效性評價(jià)的重要手段。目前，冷凍治療儀是國家醫(yī)療器械不良事件重點(diǎn)監(jiān)測品種之一，通過政府監(jiān)管與監(jiān)測部門、生產(chǎn)經(jīng)營企業(yè)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)的共同努力，一定能夠最大限度保障患者用械安全。

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The Analysis of Adverse Events of Cryotherapy Instruments and Monitor Measures

LEI Shi-yue XU Yu-ming LI Sui ZHOU Juan Center for ADR monitoring of Jiangxi (Nanchang 330046)

By introdcuing the application and classification of Cryotherapy instrument, analyzing the main clinical manifestations and cuases of adverse events after Cryotherapy application and prposing countermeasures of adverse events, the monitoring and the regulation can be provided with the reference from it.

cryotherapy instruments, adverse events, monitoring

1006-6586(2016)01-0033-04

TH775

A

2014-09-16

周鵑，主任藥師