左心室射血分數(shù)保留的心力衰竭研究進展

安冬琪綜述， 許頂立審校

左心室射血分數(shù)保留的心力衰竭研究進展

安冬琪綜述， 許頂立審校

左心室射血分數(shù)保留的心力衰竭（HFPEF）是老年人心力衰竭的常見類型，也是內科急危重癥之一。其診斷及治療措施仍在探索中且存在一定爭議。本文結合近年來公布的相關領域的臨床研究試驗，對HFPEF的病理生理、臨床分期及治療措施等作此綜述。

綜述；心力衰竭；射血分數(shù)保留；臨床研究；進展

左心室射血分數(shù)（LVEF）保留的心力衰竭（HFPEF）的發(fā)病率約占心力衰竭（心衰）總數(shù)的50%（40%～71%）[1,2]，發(fā)病年齡多為60歲以上老年人，以女性居多（女性患者占61%～76%），且往往伴隨多種疾病，如高血壓、糖尿病、肥胖、代謝綜合征、腎功能不全、慢性阻塞性肺疾病、心房顫動和貧血等。HFPEF的預后與傳統(tǒng)的左心室射血分數(shù)減低的心衰（HFREF）相似，但猝死的發(fā)生率更高。由于目前對HFPEF的治療未能取得類似HFREF的臨床效果。因此，近年來HFPEF得到了越來越多的關注，其治療方案也在不斷研究和探索中，現(xiàn)就目前取得的一些進展綜述如下。

1 HFPEF的病理生理機制

HFPEF與HFREF的病理生理機制存在著巨大差異，被認為是HFPEF患者對目前神經(jīng)內分泌抑制劑反應不如HFREF患者的主要原因。目前所認識到的HFPEF病理生理機制包括：（1）舒張功能障礙[松弛受損和（或） 順應性減退]；（2）縱向收縮功能障礙；（3）內皮功能障礙；（4）心室——動脈耦合異常；（5）全身血管舒張儲備受損；（6）肺動脈高壓與肺血管疾病相關的右心衰竭導致左心功能疾?。唬?）心臟變時功能不全；（8）易患心臟疾病人群的心外疾病導致的容量過負荷（例如肥胖、慢性腎臟病、貧血或其他可引起非心原性體液潴留的任何一種疾病）[3]。HFPEF患者往往同時存在上述兩個或兩個以上的因素，多因素共同導致了HFPEF的疾病進展，也增加了HEPEF的異質性和復雜性。

2 HFPEF的臨床分期

針對目前HFPEF患者治療效果不盡如人意的情況，有學者提出應依據(jù)HFPEF疾病進展的病理生理改變的不同可將其分為3個階段，只有對HFPEF不同臨床分期（階段）采用相應治療措施才能獲得成功[4]。

第一階段，患者主要癥狀是活動后呼吸困難，通常沒有下肢水腫或容量超負荷等明顯的心衰臨床表現(xiàn)。這是由于活動后左心室充盈壓力增加（運動性舒張功能障礙）所致。此階段患者由于臨床表現(xiàn)的不明顯，很少就診或住院治療，因此在疾病的發(fā)現(xiàn)及診斷上存在一定困難。臨床診斷需要結合心臟結構異常的證據(jù)（如左心室肥厚和/或左心房擴大）以及

運動后左心室充盈壓力升高。同時可采取一定的檢查手段協(xié)助診斷：（1）有創(chuàng)檢查：包括利用房間隔裝置系統(tǒng)監(jiān)測左、右心房壓力，或通過導管進行有創(chuàng)血流動力學監(jiān)測肺毛細血管楔壓（PCWP），正常靜息時PCWP＜12 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），運動高峰時PCWP＞25 mmHg表明左心室充盈壓力升高；（2）無創(chuàng)檢查：主要為超聲心動圖，運動高峰時二尖瓣口E波最大流速/舒張早期流速比率增加 （E/e'＞13）表明舒張期超負荷[5]。另外，心肺運動試驗顯示峰值呼吸交換率下降（＜1.0）等臨床證據(jù)均有助于疾病的診斷。此階段的HFPEF患者的B型利鈉肽（BNP）水平通常不高或僅有輕度升高，發(fā)病率或死亡率的風險較低。

第二階段，HFPEF患者通常有較明顯的心衰臨床表現(xiàn)，如容量超負荷、呼吸困難、運動不耐受、心臟結構異常（左心室肥厚和/或左心房擴大）、下肢水腫、頸靜脈壓升高等，嚴重時還有雙肺底濕啰音，同時伴有升高的BNP或N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP），并多有因心衰住院治療的病史，發(fā)病率和死亡率升高[6]。此階段患者無論是臨床表現(xiàn)還是血清學檢驗指標都較明顯，但需要注意的是，頸靜脈難以觀察且伴有低BNP水平的肥胖患者或伴有肺疾病的患者仍較易出現(xiàn)漏診的可能。侵入性檢查——右心導管評價血流動力學有助于HFPEF的確診。大多HFPEF臨床研究納入的受試者為此階段患者。

第三階段，指出現(xiàn)肺動脈高壓和右心衰竭的患者[7]。這是HFPEF危險程度最高的階段，具有較高的發(fā)病率和死亡率。此階段患者往往有很高的BNP水平，即使在控制了其他HFPEF危險因素的情況下，伴有右心室肥厚或右心功能不全的HFPEF患者的危險程度仍然是最高的。

3 HFPEF的藥物治療

3.1傳統(tǒng)心衰治療藥物的臨床研究

目前國際指南公認HFPEF治療尚缺乏充分的循證醫(yī)學證據(jù)。關于HFPEF的大型臨床試驗多集中于傳統(tǒng)心衰治療藥物如血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體II拮抗劑（ARB）、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑、鈣拮抗劑（CCB）、洋地黃類藥物等。ACEI/ARB臨床試驗中坎地沙坦的CHARM-Preserved研究[8]、厄貝沙坦的I-Preserved研究[9]、培哚普利的PEP-CHF研究[10]，β受體阻滯劑臨床試驗中卡維地洛的J-DHF研究[11]、奈必洛爾的SENIOR研究[12]及ELANDD研究[13]、OPTIMIZ-HF研究[14]，醛固酮受體拮抗劑螺內酯的Aldo-DHF研究[15]，洋地黃類藥物地高辛的DIG-PEF研究[16]等，以上大型臨床研究均顯示這些藥物對HFPEF的預后無明顯改善。2015年新公布的NEATHFPEF研究評價了硝酸酯類藥物對HFPEF的治療作用，研究表明硝酸酯類藥物也無法改善HFPEF患者的生活質量及運動耐力[17]。

針對傳統(tǒng)心衰治療藥物的臨床研究也并非全都是令人遺憾的：（1）2013年公布的TOPCAT試驗主要評估醛固酮受體拮抗劑對HFPEF的治療效果，研究結果顯示螺內酯可降低HFPEF患者的心衰住院率，但對不良心血管事件發(fā)病率和死亡率無明顯改善，且會顯著引起高鉀血癥及肌酐水平升高[18]。（2）瑞典Karolinska大學醫(yī)院的Lund等[19]公布的一項旨在觀察β受體阻滯劑是否減少HFPEF全因死亡率的研究，結果顯示使用β受體阻滯劑可降低全因死亡率，但不能減少心衰再住院率。（3）另一項VALIDD試驗[20]旨在評估纈沙坦對高血壓合并HFPEF患者的療效，研究結果表明，無論是否服用纈沙坦，有效控制血壓可明顯改善伴有高血壓的心衰患者的左心室舒張功能。

3.2其他藥物的探索

除了以上治療心衰的傳統(tǒng)藥物外，研究人員也在不斷探索，針對HFPEF的病理生理特點進行了一些臨床試驗，以觀察新型HFPEF治療藥物的療效。

3.2.1磷酸二酯酶-5（PDE-5）抑制劑

3’,5’-環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）由PDE-5滅活，PDE-5過表達會引起心肌細胞肥大，選擇性PDE-5抑制劑西地那非可阻止cGMP降解，從而改善心肌細胞肥大，同時降低肺動脈壓力而對心率影響較小。但RELAX試驗研究結果表明西地那并不能使運動耐力或臨床癥狀顯著改善[21]。

3.2.2內皮素受體抑制劑（ETRA）

心衰患者的血清內皮素-1（endothelin-1，ET-1）水平顯著升高，與心衰的嚴重程度（心功能分級）、LVEF及運動耐量等密切相關。然而目前為止的有關ETRA的大型臨床研究結果也并不理想，ENABLE試驗[22]、ENCOR試驗[23]及EARTH試驗[24]分別觀察了波生坦（bosentan）、恩拉生坦（enrasentan）和達盧生坦（darusentan）對于心衰患者的療效，以及Zile等[25]研究了西他生坦（sitaxsentan）對HFPEF患者的作用，研究結果表明，ETRA雖可以延長患者的運動時間，但對左心室質量、住院率和死亡率以及生存質量等并無顯著改善。

3.2.3可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（sGC）激動劑

sGC激動劑可通過穩(wěn)定一氧化氮（NO）-sGC的結合增加sGC對內源性NO的敏感性，以及通過NO獨立結合位點直接刺激sGC。已有臨床試驗（PATENT試驗和CHEST試驗）證實利奧西呱（瑞司瓜特，riociquat）可顯著提高肺動脈高壓患者的運動耐量，增加心搏量，降低收縮壓且不改變肺血管阻力和心率，可有效治療慢性血栓栓塞性肺動脈高壓（CTEPH）[26]。但美國心臟病協(xié)會（AHA）2015年會公布的SOCRATES-REDUCED研究結果表明，Vericiguat并未明顯改變心衰惡化患者的NT-proBNP水平[27]。

3.2.4LCZ696

LCZ696是腦啡肽酶（肽鏈內切酶24-11）抑制劑和血管緊張素受體阻滯劑的復合物。腦啡肽酶是一種降解生物活性利鈉肽的酶，抑制腦啡肽酶可增加細胞內cGMP、改善心室舒張功能和心臟肥大、阻斷利尿鈉肽的降解而使心衰患者的心血管和腎功能獲益。PARAMOUNT試驗已證實LCZ696可降低HFREF患者的心衰住院次數(shù)及心血管死亡率[28]。LCZ696針對HFPEF患者的臨床試驗PARAGON-HF目前正在進行中，旨在比較LCZ696與纈沙坦對于HFPEF的治療效果，其結果值得期待[29]。

3.2.5伊伐布雷定

伊伐布雷定是竇房結If電流選擇性抑制劑，可減低心衰患者竇性心率，達到降低心肌耗氧量的目的。一項含有61例HFPEF患者合并心率增快的短期（7d）臨床試驗表明使用伊伐布雷定治療能夠改善HFPEF的左心室充盈壓，增加患者的運動耐量[30]。另一項關于伊伐布雷定的EDIFY研究尚在進行。3.2.6雷諾嗪

雷諾嗪是一種心肌細胞晚鈉電流抑制劑，可減少鈉離子在心肌細胞的蓄積，進而通過鈉鈣交換使心肌細胞排出更多鈣離子，降低舒張期心室壁張力、左心室舒張末壓及左心室充盈壓。RALI-DHF是一項納入20例HFPEF患者的小型研究[31]，在2周治療期后，與安慰劑組相比，雷諾嗪可降低PCWP，但對左心室收縮末壓、肺動脈壓及血清BNP水平無明顯影響，其對于HFPEF預后的影響需要更多的循證醫(yī)學證據(jù)。

3.2.7他汀類

有研究表明，冠狀動脈內皮功能異常和高脂血癥與HFPEF患者的心室舒張功能受損具有獨立相關性，他汀類藥物除了糾正血脂代謝紊亂，還有著其他心血管保護作用，HFPEF患者應用阿托伐他汀可降低心肌纖維化，改善預后。相關Meta分析也顯示[32]，在對LVEF的HFPEF患者1年以上的隨訪期內，他汀類藥物可使HFPEF患者的死亡率減低40%（P＜0.001），這可能與他汀類藥物穩(wěn)定斑塊、改善及修復內皮功能、降低血管炎癥等作用有關，其機制有待進一步探索。

4 HFPEF的非藥物治療方法

4.1運動耐力訓練

在正規(guī)醫(yī)學指導下的運動鍛煉也能夠在一定程度上提高HFPEF患者的運動耐力[33]。運動耐力訓練（ET）可改善外周血管、微血管及骨骼肌功能從而改善全身攝氧量，提高HFPEF患者運動耐受與生活質量。一項納入64例HFPEF患者的隨機研究（Ex-DHF-Pilot研究）結果顯示[34]，常規(guī)治療聯(lián)合耐力/阻力訓練組受試者在3個月后峰值耗氧量增加，而單純常規(guī)治療組無變化，研究提示運動訓練還可使心房重構逆轉并可改善左心室舒張功能[1]。

4.2植入性血流動力學監(jiān)測裝置

慢性心衰患者因病情加重住院時常伴有體重增加、胸內阻抗增加或肺動脈壓/右心室壓力增高，與前兩者相比，肺動脈壓/右心室壓力升高往往發(fā)生較早，因此，肺動脈壓力監(jiān)測可以提早發(fā)現(xiàn)心衰患者血流動力學變化，有助于醫(yī)生在明顯的心衰臨床癥狀出現(xiàn)前進行干預，避免病情惡化。目前主要由三類植入性血流動力學監(jiān)測裝置，包括右心室壓力監(jiān)測、左心房壓力監(jiān)測以及肺動脈壓力監(jiān)測。

2008年公布的COMPASS-HF研究[35]旨在評估監(jiān)測右心室壓力對心衰預后的影響。研究人員通過一種連續(xù)性血流動力學監(jiān)測系統(tǒng)——Chronicle裝置，監(jiān)測院外慢性心衰患者的血流動力學指標，如心率、體溫、右心室收縮壓/舒張壓、患者活動及右心室壓力變化速率等，盡管該裝置在HFPEF（LVEF≥50%）的患者的亞組中降低了29%的心衰住院率，但終點事件的差異無統(tǒng)計學意義（P=0.66）。

HOMOSTASIS研究[36]是通過植入性左心壓力監(jiān)測裝置Heart POD，持續(xù)性監(jiān)測左心房壓力，根據(jù)左心房壓力對慢性心衰患者進行干預，結果表明有效降低左心房平均壓可改善患者癥狀及預后，該裝置通過股靜脈植入并需行房間隔穿刺，操作相對復雜，且該研究納入患者數(shù)量較少，缺乏對照組，其效果有待進一步證實。

CardioMEMS裝置是一種經(jīng)股靜脈植入的非持續(xù)性無線肺動脈壓力監(jiān)測裝置，用于監(jiān)測慢性心衰患者的肺動脈壓及心率。2011年公布的CHAMPION研究[37]是目前最大的關于CardioMEMS裝置的隨機、對照、單盲、前瞻性研究，研究人員通過監(jiān)測數(shù)據(jù)調整治療方案，將肺動脈壓平均值維持在10～25 mmHg。在平均17.6個月的隨訪期間，HFPEF（LVEF≥40%）患者的再住院率降低了50%（P＜0.0001）。CardioMEMS在2014-05獲得美國食品和藥品管理局（FDA）批準，成為首個用于心衰患者的無線、植入式血流動力學監(jiān)測系統(tǒng)。

在HFPEF中肺動脈高壓比例占到83%，右心功能與HFPEF死亡風險高度相關，HOMOSTASIS以及CHAMPION研究結果提示，監(jiān)測肺動脈壓力有助于指導治療HFPEF。盡管COMPASS-HF研究對于HFPEF亞組分析的結果令人遺憾，但其HFPEF亞組的患者數(shù)量不足以及LVEF值的標準過高都是可能影響其結論的因素。我們期待更多的循證醫(yī)學證據(jù)去證實減低肺動脈壓對于HFPEF的療效，以減少肺動脈壓為靶點的介入治療將會是HFPEF的主要研究方向。

4.3植入性房間隔分流裝置

有一項植入性房間隔分流裝置的研究表明，對于存在肺循環(huán)壓力增高（靜息PCWP≥15mmHg或活動時PCWP≥25 mmHg）的HFPEF（LVEF＞45%）患者，房間隔缺損分流可降低PCWP，改善心衰癥狀及患者活動耐量[38]。但由于該研究納入數(shù)量較少，且無對照組，植入性房間隔分流裝置對于HFPEF患者的長期療效有待進一步研究證實。

總之，隨著人口老齡化，HFPEF在心衰中所占比例逐年升高，HFPEF的診斷標準與有效治療方案成為心衰領域的需要更進一步探索的重大課題。新型藥物的不斷探索給HFPEF帶來了一線曙光，而HFPEF的非藥物治療領域有待更多研究和探索。

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2016-04-13）

（編輯：梅平）

510515 廣東省廣州市，南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院 心血管內科

安冬琪 博士 主要從事心力衰竭相關研究 Email： andongqi1990@163.com 通訊作者：許頂立 Email： dlxu1@aliyun.com

R541.4

A

1000-3614（2016）12-1241-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2016.12.023