自噬調(diào)控腫瘤形成的作用

徐華明　王自闖　程旭峰　宋軍營

(河南中醫(yī)學(xué)院，河南　鄭州　450046)

自噬調(diào)控腫瘤形成的作用

徐華明王自闖1程旭峰2宋軍營

(河南中醫(yī)學(xué)院，河南鄭州450046)

〔關(guān)鍵詞〕自噬;腫瘤形成;炎癥;代謝應(yīng)激

自噬在如饑餓、受損蛋白質(zhì)和細胞器的清理、病原體的清除、細胞存活和死亡、腫瘤抑制及抗原遞呈等許多生理和病理條件下具有重要作用〔1〕。近年來，隨著對自噬在氧化應(yīng)激、代謝和炎癥等方面的深入研究，發(fā)現(xiàn)作為腫瘤抑制者的自噬能夠為腫瘤細胞提供能量資源。在營養(yǎng)匱乏的條件下，早期腫瘤細胞依賴自噬維持存活，但是若一直持續(xù)，則導(dǎo)致凋亡的發(fā)生。自噬直接導(dǎo)致的凋亡還是先凋亡而后發(fā)生自噬現(xiàn)象，自噬在腫瘤形成及發(fā)展過程中究竟扮演著什么樣的角色目前還不清楚。本文對自噬調(diào)控腫瘤形成的作用機制簡要綜述。

1自噬——細胞內(nèi)降解系統(tǒng)

自噬的分子機制復(fù)雜且具有高度的保守性，其主要的機制包括3種形式：微自噬、巨/大自噬、分子伴侶介導(dǎo)的自噬，其中巨自噬即是廣義的自噬，與腫瘤的發(fā)生、化療、放療、基因靶向治療的敏感性密切相關(guān)〔2〕。在饑餓狀態(tài)下，巨自噬通過降解和循環(huán)利用蛋白質(zhì)和細胞器來產(chǎn)生核酸、氨基酸、脂肪酸、糖類和能量三磷酸腺苷(ATP)來支持代謝和存活〔3〕。自噬也能消除蛋白聚集和損傷的細胞器以保持蛋白和細胞器的質(zhì)量〔4〕。自噬在癌癥中起著關(guān)鍵作用，它能通過抑制慢性組織損傷、炎癥和基因組穩(wěn)定性等阻止腫瘤的啟動或通過營養(yǎng)再利用支持腫瘤代謝、生長和存活〔5〕。

細胞自噬的活性受多種自噬相關(guān)基因Atg和多種溶酶體水解酶的復(fù)雜分子機制所調(diào)節(jié)〔6〕。Atg分子構(gòu)成的蛋白復(fù)合物在自噬的不同階段發(fā)揮不同的作用。其構(gòu)成的雜聚蛋白復(fù)合物和ATG 蛋白參與了自噬的起始和延伸階段〔7〕。饑餓條件下，哺乳動物自噬靶點-雷帕霉素1從unc-51-類激酶1(ULK1)復(fù)合體解離下來，隨后形成自噬小體。存在3種經(jīng)典的磷酸肌醇-3-激酶(PI3KKC3)-Beclin1復(fù)合體參與自噬小體的形成的調(diào)節(jié)。其中Atg14L(Atg14L-beclin-1-hVps34-p150)和紫外輻射抗性蛋白(UVRAG)是自噬發(fā)生必需的，而Rubicon 復(fù)合體(Rubicon-UVRAG-beclin-1-hVps34-p150)負調(diào)節(jié)自噬〔8〕。在自噬溶酶體中，微管相關(guān)輕鏈蛋白(LC)3是一個自噬小體最終降解的標(biāo)記蛋白。研究表明一些經(jīng)典的腫瘤相關(guān)信號通路如哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信號途徑、磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)/絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶〔Akt(PKB)〕途徑、大鼠肉瘤(RAS)-大鼠肉瘤效應(yīng)器(RAF-1)-絲裂原活化蛋白激酶/細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶激酶(MEK)-細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)1/2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力應(yīng)激反應(yīng)及死亡相關(guān)蛋白激酶(DAPK)等均參與自噬活性的調(diào)節(jié)〔9～13〕。自噬具有對外源性刺激(包括營養(yǎng)缺乏、細胞密度負荷、低氧、氧化應(yīng)激、感染等)的適應(yīng)性反應(yīng)，調(diào)控長壽命蛋白、過氧化物體、線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的更新，參與一些組織特異性相融作用。因此，自噬既可以作為一種防御機制清除胞質(zhì)內(nèi)受損的細胞器、代謝產(chǎn)物，進行亞細胞水平上的重構(gòu)，保護受損的細胞，同時它可作為一種細胞死亡程序誘導(dǎo)細胞自主性死亡〔14,15〕。

2自噬的雙面性

在腫瘤形成過程中，自噬主要是作為抗癌機制發(fā)揮作用的，因為小鼠缺失腫瘤基因或腫瘤調(diào)節(jié)基因如beclin-1、UVRAG、Atg5和Bif等增加腫瘤發(fā)生風(fēng)險，這些基因具有形成炎癥反應(yīng)、生物能療法和氧化應(yīng)激的能力〔5〕。自噬也可以通過消除損傷的線粒體〔產(chǎn)生活性氧(ROS)的來源〕減緩氧化應(yīng)激。必需的自噬基因缺失造成無功能的線粒體堆積，能夠引起ROS、DNA損傷和基因組不穩(wěn)定〔16,17〕。自噬能抑制由ROS引起DNA損傷，并且在DNA修復(fù)中發(fā)揮作用。自噬還能通過再循環(huán)功能為DNA復(fù)制和修復(fù)提供核苷酸〔3〕。自噬缺陷則導(dǎo)致細胞器如自噬受體、底物p62和抗氧化劑核轉(zhuǎn)錄因子紅系相關(guān)因子(NRF)2轉(zhuǎn)錄因子等和蛋白質(zhì)的異常積累，且這些細胞器和蛋白的失調(diào)可以誘發(fā)慢性組織損傷和炎癥〔17,18〕。如p62的缺失減少了由于自噬缺乏引起的肝臟損傷和肝瘤細胞形成，說明p62異常聚集是導(dǎo)致這一現(xiàn)象的主要原因〔18,19〕。這些也充分表明自噬扮演著腫瘤抑制子的角色，自噬基因的缺陷有可能通過破壞DNA修復(fù)影響腫瘤細胞生長。

對于雌激素受體缺失的乳腺腫瘤治療需要發(fā)揮抑制自噬的作用。乳腺癌易感基因BRCA1、BRCA2和PALB2的遺傳性突變促使遺傳性乳腺癌的發(fā)生。這幾個蛋白一起通過雌激素受體促進雙鏈DNA斷裂的修復(fù)維持基因組的穩(wěn)定性，而基因組的不穩(wěn)定則導(dǎo)致腫瘤發(fā)生〔20〕。BRCA1和PALB2也能促進NRF2介導(dǎo)的抗氧化防御，表明由BRCA1和PALB2誘導(dǎo)產(chǎn)生的氧化應(yīng)激可能抑制增殖，進而阻止腫瘤的發(fā)生〔21,22〕。在人類癌癥中編碼p53的TP53基因是最普通的突變基因和DNA損傷的應(yīng)答調(diào)節(jié)子，在腫瘤形成過程中具有關(guān)鍵作用，它能夠抑制p53誘導(dǎo)的細胞周期停滯、衰老和細胞死亡〔23〕。自噬通過抑制由DNA損傷引起的p53活性而促進乳腺腫瘤生長。也有研究表明自噬在某些癌癥中有促進其生長的作用：如小鼠體內(nèi)缺失Atg3能阻止BCRAb/-介導(dǎo)的白血病生成〔5〕。這些現(xiàn)象充分表明自噬在腫瘤形成過程具有雙重作用，在腫瘤形成中自噬這種相反作用的具體機制目前還不清楚，可能與癌癥發(fā)生的早期和晚期有關(guān)。

3自噬與代謝應(yīng)激

癌癥具有特異的代謝轉(zhuǎn)換能力，包含使氧化磷酸化轉(zhuǎn)換成糖酵解的能力，能限制缺氧應(yīng)激和一般底物的生物合成。各種形式的能量如缺氧、氨基酸和葡萄糖的剝奪都能對自噬和某些分子〔包括腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)〕、哺乳動物靶標(biāo)-雷帕霉素復(fù)合物和ATP及ROS〕識別有影響，通過糖酵解途徑產(chǎn)生的抗氧化產(chǎn)物減弱ROS的累積，進而抵抗氧化應(yīng)激的增加〔24～27〕。因此，代謝途徑可能成為新的癌癥治療靶點。

代謝參與的許多途徑的最終代謝產(chǎn)物都是形成ATP，ATP是所有細胞的能力工廠并有利于細胞功能的發(fā)揮，沒有它生命將不復(fù)存在。ATP的消耗與代謝應(yīng)激相關(guān)的營養(yǎng)剝奪或缺氧有密切關(guān)系。這也進一步加劇了ROS累積引起的應(yīng)激反應(yīng)，激起各種信號通路的級聯(lián)反應(yīng)如AMPK和mTOR，從而對自噬產(chǎn)生影響〔24～27〕。因此，代謝中的關(guān)鍵分子能對自噬起調(diào)節(jié)作用，是自噬的負調(diào)節(jié)因子。如TOR蛋白激酶是自噬啟動的門戶，雷帕霉素通過抑制TOR的活性使Atg13去磷酸化而活化Atg1誘導(dǎo)自噬〔28〕。在轉(zhuǎn)化細胞中營養(yǎng)應(yīng)激是對葡萄糖和氨基酸剝奪的應(yīng)答，也是與比較普通的微環(huán)境如血管生成的不足密切相關(guān)的過程。葡萄糖可用性的消耗被認(rèn)為是自噬和通過提供營養(yǎng)維護細胞存活的細胞保護性功能的啟動者〔29〕。有大量研究〔30，31〕集中在限制葡萄糖和激活自噬上，激活自噬是保護對抵抗化學(xué)療法不利影響，但是又影響耐藥性。最近的數(shù)據(jù)表明抑制自噬對化學(xué)療法如毒性有不利影響〔32〕。這些結(jié)果對普遍使用自噬抑制劑結(jié)合藥物治療有不利影響，但具體機制還不很清楚，有待于進一步闡明。

4自噬與炎癥

自噬和炎癥之間有很多交叉點〔33〕。研究表明自噬在炎癥調(diào)控信號中發(fā)揮一定作用，自噬能通過病原體的消除和后天免疫的感應(yīng)對宿主防御應(yīng)答。研究發(fā)現(xiàn)Toll樣受體(TLR)家族分子TLR2、TLR4和 TLR9 能夠調(diào)節(jié)自噬。在吞噬細胞中激活TLR2能誘導(dǎo)自噬性細胞死亡；TLR4連接蛋白腫瘤壞死因子受體作用因子(TRAF)泛素化Beclin1促進自噬并激活核因子(NF)-κB信號〔34,35〕。最新研究表明通過吞噬和自噬共同途徑DNA包含免疫復(fù)合體能激活TLR9并誘導(dǎo)包漿樹突細胞分泌Ⅰ型干擾素〔36〕。自噬蛋白對炎癥的重要作影響與炎癥復(fù)合體依賴反應(yīng)的調(diào)節(jié)密切相關(guān)，自噬通過調(diào)控促炎細胞因子如白細胞介素(IL)-1β和IL-18調(diào)節(jié)炎癥復(fù)合體依賴反應(yīng)。自噬參與促炎細胞因子IL-1β和IL-18的調(diào)控作用在Atg16缺失的小鼠實驗中得到充分驗證：Atg16L1的缺失使Atg12～15不能與分離膜結(jié)合，致使微管LC3與磷脂酸乙醇胺結(jié)合丟失，最后導(dǎo)致自噬小體的形成和長壽蛋白的降解，這嚴(yán)重損傷Atg16缺失的小鼠細胞〔37〕。這一現(xiàn)象在Atg16缺失的小鼠肝癌細胞中也得到證明〔37〕。最近報道顯示：在THP1巨噬細胞中ROS的阻斷和線粒體自噬/自噬的抑制能夠抑制炎癥小體(NLRP)3的活性，導(dǎo)致ROS的大量累積損傷線粒體的結(jié)果是炎癥復(fù)合體的激活〔37～39〕。Map1lc3b-/-和Beclin1+/-的巨噬細胞大量釋放線粒體DNA到胞質(zhì)中應(yīng)答脂多糖(LPS)和ATP的處理，而且在細胞中還觀察到IL-1β和IL-18的分泌及半胱氨酸天冬氨酸酶(caspase)-1活性的增加〔40〕。因此，要完全弄清楚炎癥復(fù)合體和自噬途徑的相互作用需要進一步研究。

此外，多種信號分子參與自噬的免疫調(diào)節(jié)，如免疫性內(nèi)源分子中的成員ATP和高遷移率族蛋白(HMG)B1是自噬的刺激者和調(diào)節(jié)子〔41～43〕。癌癥細胞中，ATP的釋放必須依賴自噬，這是為了刺激抗腫瘤免疫反應(yīng)應(yīng)答。在直腸癌、胰腺癌和淋巴癌中HMGB1介導(dǎo)的自噬能夠促進藥物抗性〔42,44,45〕。LC3相關(guān)的吞噬作用(LAP)也參與巨噬細胞介導(dǎo)的清除壞死、凋亡細胞和免疫沉默IL-1β釋放的抑制。LAP是最近發(fā)現(xiàn)的能夠激活PI3K導(dǎo)致自噬基因Atg5、Atg7和LC3對吞噬體的直接招募的吞噬作用形式。自噬、LAP和吞噬作用調(diào)節(jié)死亡細胞的清除，這是自噬在腫瘤免疫醫(yī)學(xué)和免疫治療中的關(guān)鍵作用。

5自噬與癌癥

自噬機制參與很多癌癥過程，主要體現(xiàn)在癌癥的發(fā)生發(fā)展水平和癌癥的治療水平兩個方面。許多研究發(fā)現(xiàn)：自噬基因Beclin+/-等位基因的缺失與人類易患卵巢癌、前列腺癌和乳腺癌的風(fēng)險增加密切相關(guān)〔46〕。雜合的Beclin+/-增加了自發(fā)性腫瘤發(fā)生的風(fēng)險，自發(fā)性腫瘤發(fā)生與其他自噬基因如UVRAG、LC3和Agt4c關(guān)系密切〔47～49〕。自噬特異性基因失活過程被看成是腫瘤抑制途徑，其活性的降低參與了人類癌癥的發(fā)生發(fā)展。最初，自噬作為經(jīng)典的抗腫瘤機制與PI3K/Akt信號通路活性密切相關(guān)：激活PI3K突變、Akt的放大、腫瘤抑制子(PETN)的減少和Beclin等位基因的減少及Agt5的缺失都能增加腫瘤的發(fā)生〔49〕。又因自噬能夠幫助維持腫瘤細胞存活而具有促腫瘤生長的作用〔50〕，這樣使自噬在腫瘤形成中的作用成為癌癥研究領(lǐng)域備受爭議的焦點。

自噬的調(diào)節(jié)機制與腫瘤發(fā)生的信號通路交叉點：一般情況下，腫瘤抑制基因參與上游的mTOR信號〔PETN、結(jié)節(jié)性硬化癥(TSC)1和TSC2〕活性抑制，啟動自噬。反過來，mTOR激活癌基因如經(jīng)典的Ⅰ型PI3K和Akt關(guān)閉自噬〔51～53〕。此外，在人類癌癥中，通常突變的p53和DAPK調(diào)節(jié)自噬〔細胞的原癌蛋白Bcl-2和Bcl-XL通常過表達，且通過與Beclin1結(jié)合抑制自噬〔54～56〕。正常情況下通過自噬降解的p62過度表達則是自噬被抑制的結(jié)果，這與通過NF-κB信號失調(diào)、NRF2的激活、ROS的累積和DNA損傷的增加促進腫瘤形成有重要關(guān)系。自噬助生還是促死的矛盾使癌癥的治療更加復(fù)雜。在癌癥發(fā)生早期，自噬進行質(zhì)量調(diào)控，維護基因組的穩(wěn)定，抑制腫瘤發(fā)生。自噬還可以協(xié)調(diào)維護或細胞進入休眠期(G0)，阻止自發(fā)性細胞增殖。與此相反，在腫瘤形成的晚期，自噬可能有助于腫瘤細胞耐受代謝應(yīng)激并抵抗化療引起的死亡〔2〕。這充分說明自噬在癌癥形成中的作用與癌癥發(fā)生的早期和晚期密切相關(guān)。

綜上，自噬與腫瘤形成之間的調(diào)控機制非常復(fù)雜，到目前為止尚未完全闡明。盡管自噬在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中的雙重作用備受爭議，但是更多的研究表明自噬在不同腫瘤發(fā)生發(fā)展的不同階段起著不同的作用。隨著對自噬在代謝應(yīng)激、炎癥等方面與腫瘤關(guān)系的深入研究，更加明確自噬作用對腫瘤/癌癥的治療和預(yù)防有著重要的意義。

6參考文獻

1Kang HT,Lee KB,Kim SY,etal.Autophagy impairment induces premature senescence in primary human fibroblasts〔J〕.PLoS One,2011;6(8):e23367.

2Janku F,McConkey DJ,Hong DS,etal.Autophagy as a target for anticancer therapy〔J〕.Nat Rev Clin Oncol,2011;8(9):528-39.

3Rabinowitz JD,White E.Autophagy and metabolism〔J〕.Science,2010;330(6009):1344-8.

4Mizushima N,Komatsu M.Autophagy:renovation of cells and tissues〔J〕.Cell,2011;147(4):728-41.

5White E.Deconvoluting the context-dependent role for autophagy in cancer〔J〕.Nat Rev Cancer,2010;12(6):401-10.

6Lee J,Giordano S,Zhang J.Autophagy,mitochondria and oxidative stress:cross-talk and redox signalling〔J〕.Biochem J,2010;441(2):523-40.

7Harris H,Rubinsztein DC.Control of autophagy as a therapy for neurodegenerative disease〔J〕.Nat Rev Neurol,2011;8(2):108-17.

8Kang R,Zeh HJ,Lotze MT,etal.The Beclin 1 network regulates autophagy and apoptosis〔J〕.Cell Death Differ,2011;18(4):571-80.

9Katayama M,Kawaguchi T,Berger MS,etal.DNA damaging agent-induced autophagy produces a cytoprotective adenosine triphosphate surge in malignant glioma cells〔J〕.Cell Death Differ,2007;14(3):548-58.

10Klionsky DJ.The molecular machinery of autophagy:unanswered questions〔J〕.J Cell Sci,2005;118(Pt 1):7-18.

11Maiuri MC,Zalckvar E,Kimchi A,etal.Self-eating and self-killing:crosstalk between autophagy and apoptosis〔J〕.Nat Rev Mol Cell Biol,2007;8(9):741-52.

12Yang YP,Liang ZQ,Gu ZL,etal.Molecular mechanism and regulation of autophagy〔J〕.Acta Pharmacol Sin,2005;26(12):1421-34.

13Poornima P,Weng CF,Padma VV.Neferine from nelumbo nucifera induces autophagy through the inhibition of PI3K/Akt/mTOR pathway and ROS hyper generation in A549 cells〔J〕.Food Chem,2013;141(4):3598-605.

14Mizushima N,Levine B,Cuervo AM,etal.Autophagy fights disease through cellular self-digestion〔J〕.Nature,2008;451(7182):1069-75.

15Reyjal J,Cormier K,Turcotte S.Autophagy and cell death to target cancer cells:exploiting synthetic lethality as cancer therapies〔J〕.Adv Exp Med Biol,2014;772:167-88.

16Mathew R,Karantza-Wadsworth V,White E.Role of autophagy in cancer〔J〕.Nat Rev Cancer,2007;7(12):961-7.

17Mathew R,Karp CM,Beaudoin B,etal.Autophagy suppresses tumorigenesis through elimination of p62〔J〕.Cell,2009;137(6):1062-75.

18Komatsu M,Kurokawa H,Waguri S,etal.The selective autophagy substrate p62 activates the stress responsive transcription factor Nrf2 through inactivation of Keap1〔J〕.Nat Cell Biol,2010;12(3):213-23.

19Takamura A,Komatsu M,Hara T,etal.Autophagy-deficient mice develop multiple liver tumors〔J〕.Genes Dev,2011;25(8):795-800.

20Moynahan ME,Jasin M.Mitotic homologous recombination maintains genomic stability and suppresses tumorigenesis〔J〕.Nat Rev Mol Cell Biol,2010;11(3):196-207.

21Gorrini C,Baniasadi PS,Harris IS,etal.BRCA1 interacts with Nrf2 to regulate antioxidant signaling and cell survival〔J〕.J Exp Med,2013;210(8):1529-44.

22Ma J,Cai H,Wu T,etal.PALB2 interacts with KEAP1 to promote NRF2 nuclear accumulation and function〔J〕.Mol Cell Biol,2012;32(8):1506-17.

23Huo Y,Cai H,Teplova I,etal.Autophagy opposes p53-mediated tumor barrier to facilitate tumorigenesis in a model of PALB2-associated hereditary breast cancer〔J〕.Cancer Discov,2013;3(8):894-907.

24Hanahan D，Weinberg RA.Hallmarks of cancer:the next generation〔J〕.Cell,2011;144(5):646-74.

25Moreno-Sanchez R,Rodriguez-Enriquez S,Marin-Hernandez A,etal.Energy metabolism in tumor cells〔J〕.FEBS J,2007;274(6):1393-418.

26Omar HA,Berman-Booty L,Kulp SK,etal.Energy restriction as an antitumor target〔J〕.Future Oncol,2011;6(11):1675-9.

27Vander Heiden MG.Targeting cancer metabolism:a therapeutic window opens〔J〕.Nat Rev Drug Discov,2011;10(9):671-84.

28Kamada Y,Yoshino K,Kondo C,etal.Tor directly controls the Atg1 kinase complex to regulate autophagy〔J〕.Mol Cell Biol,2010;30(4):1049-58.

29Filomeni G,Desideri E,Cardaci S,etal.Carcinoma cells activate AMP-activated protein kinase-dependent autophagy as survival response to kaempferol-mediated energetic impairment〔J〕.Autophagy,2010;6(2):202-16.

30Giuliani CM,Dass CR.Metabolic stress and cancer:is autophagy the common denominator and a easible target〔J〕?J Pharm Pharmaiol,2014;66(5):597-614.

31Desideri E,Vegliante R,Cardaci S,etal.MAPK14/p38α-dependent modulation of glucose metabolism affects ROS levels and autophagy during starvation〔J〕.Augophagy,2014;10(9):1652-65.

32Kawaguchi T,Takemura G,Kanamori H,etal.Prior starvation mitigates acute doxorubicin cardiotoxicity through restoration of autophagy in affected cardiomyocytes〔J〕.Cardiovasc Res,2012;96(3):456-65.

33Deretic V,Saitoh T,Akira S.Autophagy in infection,inflammation and immunity〔J〕.Nat Rev Immunol,2013;13(10):722-37.

34Arroyo DS,Soria JA,Gaviglio EA,etal.Toll-like receptor 2 ligands promote microglial cell death by inducing autophagy〔J〕.FASEB J,2013;27(1):299-312.

35Shi CS,Kehrl JH.TRAF6 and A20 regulate lysine 63-linked ubiquitination of Beclin-1 to control TLR4-induced autophagy〔J〕.Sci Signal,2010;3(123):ra42.

36Henault J,Martinez J,Riggs JM,etal.Noncanonical autophagy is required for type Ⅰ interferon secretion in response to DNA-immune complexes〔J〕.Immunity,2012;37(6):986-97.

37Saitoh T,Fujita N,Jang MH,etal.Loss of the autophagy protein Atg16L1 enhances endotoxin-induced IL-1beta production〔J〕.Nature,2008;456(7219):264-8.

38Bensaad K,Cheung EC,Vousden KH.Modulation of intracellular ROS levels by TIGAR controls autophagy〔J〕.EMBO J,2009;28(19):3015-26.

39Zhou R,Yazdi AS,Menu P,etal.A role for mitochondria in NLRP3 inflammasome activation〔J〕.Nature,2011;469(7329):221-5.

40Nakahira K,Haspel JA,Rathinam VA,etal.Autophagy proteins regulate innate immune responses by inhibiting the release of mitochondrial DNA mediated by the NALP3 inflammasome〔J〕.Nat Immunol,2011;12(3):222-30.

41Tang D,Kang R,Livesey KM,etal.High mobility group box 1(HMGB1)activates an autophagic response to oxidative stress〔J〕.Antioxid Redox Signal,2011;15(8):2185-95.

42Zhang Q,Kang R,Zeh HJ,etal.DAMPs and autophagy:cellular adaptation to injury and unscheduled cell death〔J〕.Autophagy,2013;9(4):451-8.

43Tang D,Kang R,Coyne CB,etal.PAMPs and DAMPs:signal 0s that spur autophagy and immunity〔J〕.Immunol Rev,2012;249(1):158-75.

44Livesey KM,Kang R,Vernon P,etal.p53/HMGB1 complexes regulate autophagy and apoptosis〔J〕.Cancer Res,2012;72(8):1996-2005.

45Huang J,Ni J,Liu K,etal.HMGB1 promotes drug resistance in osteosarcoma〔J〕.Cancer Res,2012;72(1):230-8.

46Qu X,Yu J,Bhagat G,etal.Promotion of tumorigenesis by heterozygous disruption of the beclin 1 autophagy gene〔J〕.J Clin Invest,2003;112(12):1809-20.

47Liang C,Feng P,Ku B,etal.Autophagic and tumour suppressor activity of a novel Beclin1-binding protein UVRAG〔J〕.Nat Cell Biol,2006;8(7):688-99.

48Takahashi Y,Coppola D,Matsushita N,etal.Bif-1 interacts with Beclin 1 through UVRAG and regulates autophagy and tumorigenesis〔J〕.Nat Cell Biol,2007;9(10):1142-51.

49Marino G,Salvador-Montoliu N,Fueyo A,etal.Tissue-specific autophagy alterations and increased tumorigenesis in mice deficient in Atg4C/autophagin-3〔J〕.J Biol Chem,2007;282(25):18573-83.

50Degenhardt K,Mathew R,Beaudoin B,etal.Autophagy promotes tumor cell survival and restricts necrosis,inflammation,and tumorigenesis〔J〕.Cancer Cell,2006;10(1):51-64.

51Cully M,You H,Levine AJ,etal.Beyond PTEN mutations:the PI3K pathway as an integrator of multiple inputs during tumorigenesis〔J〕.Nat Rev Cancer,2006;6(3):184-92.

52Schwartz RA,Fernandez G,Kotulska K,etal.Tuberous sclerosis complex:advances in diagnosis,genetics,and management〔J〕.J Am Acad Dermatol,2007;57(2):189-202.

53Wang RC,Wei Y,An Z,etal.Akt-mediated regulation of autophagy and tumorigenesis through Beclin 1 phosphorylation〔J〕.Science,2012;338(6109):956-9.

54Feng Z,Zhang H,Levine AJ,etal.The coordinate regulation of the p53 and mTOR pathways in cells〔J〕.Proc Natl Acad Sci U S A,2005;102(23):8204-9.

55Levine B,Kroemer G.Autophagy in the pathogenesis of disease〔J〕.Cell,2008;132(1):27-42.

56Crighton D,Wilkinson S,O′Prey J,etal.DRAM,a p53-induced modulator of autophagy,is critical for apoptosis〔J〕.Cell,2006;126(1):121-34.

〔2015-02-17修回〕

(編輯王一涵)

基金項目：國家自然科學(xué)人才聯(lián)合基金項目(U1304822)

通訊作者：宋軍營(1978-)，女，博士，講師，主要從事腫瘤分子生物學(xué)研究。

〔中圖分類號〕R273

〔文獻標(biāo)識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)11-2802-04；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.11.111

1河南中醫(yī)學(xué)院第二臨床醫(yī)學(xué)院2河南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院

第一作者：徐華明(1977-)，男，碩士，講師，主要從事生理學(xué)研究。