糖尿病心血管自主神經(jīng)病變的非藥物治療研究進(jìn)展

程迪赫,周麗諾

200040上海市，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院內(nèi)分泌科

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糖尿病心血管自主神經(jīng)病變的非藥物治療研究進(jìn)展

程迪赫,周麗諾

200040上海市，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院內(nèi)分泌科

【摘要】糖尿病心血管自主神經(jīng)病變(DCAN)是最易被忽視的糖尿病慢性并發(fā)癥之一，其與交感神經(jīng)及副交感神經(jīng)失衡有關(guān)，可增加無癥狀心肌缺血及無痛性心肌梗死的發(fā)病率，降低生存率。藥物治療可能有助于改善DCAN，但有規(guī)律的、更多元化的治療方法應(yīng)該包括生活方式的改變、嚴(yán)格控制血糖，才能達(dá)到更好的治療效果。本文對DCAN的非藥物治療方法如血糖控制、運動、減重、針灸進(jìn)行綜述，上述方法易被廣泛接受和執(zhí)行，且已被闡明對于調(diào)節(jié)心率變異性發(fā)揮著重要作用，因此對防止糖尿病患者DCAN的發(fā)生、發(fā)展意義深遠(yuǎn)。

【關(guān)鍵詞】糖尿病神經(jīng)病變；自主神經(jīng)系統(tǒng)疾??；治療

程迪赫,周麗諾.糖尿病心血管自主神經(jīng)病變的非藥物治療研究進(jìn)展[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2016，19(14)：1726-1728.[www.chinagp.net]

Cheng DH,Zhou LN.Research progress of non-drug therapy of diabetic cardiovascular autonomic neuropathy[J].Chinese General Practice，2016，19(14)：1726-1728.

心血管自主神經(jīng)病變(CAN)因造成心血管系統(tǒng)的交感/副交感神經(jīng)失衡，常引起靜息時持續(xù)性竇性心動過速、心率變異性降低、運動不耐受、術(shù)中心血管不穩(wěn)定、QT間期延長、直立性低血壓、異常晝夜血壓變異等表現(xiàn)，并可使無癥狀性心肌缺血和無痛性心肌梗死發(fā)病率增加。與非CAN患者相比，CAN患者死亡的風(fēng)險增加〔OR=3.45,95%CI(2.66,4.47)〕[1]。糖尿病心血管自主神經(jīng)病變(DCAN)是常見的糖尿病慢性并發(fā)癥之一，根據(jù)不同的檢查方法，DCAN患病率波動于7.7%～90.0%[2]。DCAN的臨床表現(xiàn)不具有特異性，檢測手段較為復(fù)雜且不易操作，臨床上較少對其進(jìn)行篩查，因此DCAN的發(fā)生常被忽視。因DCAN導(dǎo)致發(fā)生急性心血管病變時癥狀不明顯，常發(fā)生嚴(yán)重的后果，因此對其進(jìn)行早期診斷及治療十分必要。

目前治療DCAN的藥物主要作用于減輕直接神經(jīng)元損傷、減輕毒性糖代謝作用及改善神經(jīng)血流量等方面，主要藥物為醛糖還原酶抑制劑、抗氧化劑、改善循環(huán)、營養(yǎng)神經(jīng)藥物等，但這些藥物大部分仍處于研究階段。對癥治療主要是針對DCAN的臨床表現(xiàn)，如靜息時心動過速、運動不耐受、直立性低血壓等的治療，其中僅直立性低血壓的治療有針對性。非藥物治療是治療DCAN的基石，是多途徑的治療方式，包括血糖控制及生活方式的改變等。因DCAN發(fā)生發(fā)展的隱匿性，其治療上應(yīng)早期發(fā)現(xiàn)、早期非藥物干預(yù)；監(jiān)測病變發(fā)展，如進(jìn)一步發(fā)展則聯(lián)合藥物治療；出現(xiàn)相應(yīng)臨床表現(xiàn)，加以對癥支持治療。早期非藥物治療對于延緩DCAN病變的進(jìn)一步發(fā)展有著至關(guān)重要的作用，現(xiàn)著重介紹非藥物干預(yù)。

1血糖控制

來自29個中心的DCCT(糖尿病控制和并發(fā)癥試驗)研究[3]對1 441例1型糖尿病患者隨訪9年，采用傳統(tǒng)心血管反射試驗評估是否存在DCAN，發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化治療降低血糖可延緩DCAN的進(jìn)展，此后血糖與DCAN的關(guān)系則越來越受重視。從機(jī)制上看，高血糖及胰島素抵抗通過山梨醇/NADPH途徑、NO途徑以及非酯化脂肪酸的共同作用導(dǎo)致了心臟自主神經(jīng)功能異常[4]。而從影響上看，血糖水平又是DCAN的重要影響因素，糖化血紅蛋白被視為2型糖尿病CAN獨立危險因素[5]，在1型糖尿病患兒中，糖化血紅蛋白也被認(rèn)為是心率變異性頻域指標(biāo)高頻功率(HF)、低頻功率(LF)和總功率(TP)的重要預(yù)測因子[6]。血糖的穩(wěn)定性及變異性與自主神經(jīng)病變也存在一定聯(lián)系，最近一項研究顯示在新診斷且控制良好的2型糖尿病女性患者中，血糖波動幅度增加與心血管自主神經(jīng)調(diào)節(jié)減弱相關(guān)[7]。國內(nèi)也有研究證實，在高血壓合并糖尿病且糖化血紅蛋白相同的患者中，血糖變異性低者心率變異性正常；而血糖變異性高者心率變異性減低、心率加快，且以靜息心率和夜間心率加快為主，其交感神經(jīng)及迷走神經(jīng)張力均降低[8]。以上研究可以看出，血糖與CAN關(guān)系密切，血糖的良好控制在CAN的治療中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用，而這種控制不僅在于合理降糖，也在于穩(wěn)定血糖的波動。

2運動

運動可改善自主神經(jīng)功能，但運動時間及運動形式的不同可對自主神經(jīng)產(chǎn)生不同的影響。李瑾等[9]通過4周個體化運動治療經(jīng)心血管反射試驗確診合并有CAN的冠心病、高血壓及糖尿病患者30例，發(fā)現(xiàn)運動后交感神經(jīng)及副交感神經(jīng)功能均有所改善，但副交感神經(jīng)功能的改善更為明顯。然而另一項研究發(fā)現(xiàn)，1型糖尿病患兒進(jìn)行為期12周的步行訓(xùn)練在達(dá)到60%最大耗氧量的強(qiáng)度后，代表交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)綜合功能的TP及代表交感神經(jīng)及副交感神經(jīng)功能的LF皆有所增高，反而代表副交感神經(jīng)功能的HF在治療前后沒有差異[10]。這種治療效果的區(qū)別可能來自于受試人群及運動時間的不同。有研究顯示，持續(xù)6個月每周2～3次的有氧運動可有效提高2型糖尿病患者迷走神經(jīng)張力、減低交感神經(jīng)張力[11-12]，從而有效調(diào)節(jié)自主神經(jīng)。有氧運動的獲益可能與頭端延髓腹外側(cè)區(qū)、孤束核、下丘腦室旁核等作用有關(guān)[13]，也有研究認(rèn)為NO水平對其產(chǎn)生了影響[14]，而對低氧運動的研究顯示低氧運動對心率變異性可能沒有影響[15]。堅持瑜伽訓(xùn)練可以縮短2型糖尿病患者QT間期，增加副交感神經(jīng)主導(dǎo)地位[16]，而運動強(qiáng)度更輕的遛狗，甚至改變久坐不動的習(xí)慣也被證實有輕度改善CAN的效果[17]。以上研究表明，短期及長期運動皆對于自主神經(jīng)有益，但因?qū)\動強(qiáng)度耐受的差異及運動方法上的差別，個體獲益會有所不同，但運動即不拘于時間、也不拘于強(qiáng)度及形式，可適用于不同糖尿病人群。

3肥胖與減重

肥胖與心血管病變的發(fā)生有關(guān)。有研究根據(jù)腰圍(男性腰圍≥85 cm，女性腰圍≥80 cm)進(jìn)行分組，行24 h動態(tài)心電圖分析其時域指標(biāo)及頻域指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)異常組各指標(biāo)均下降，證實中心性肥胖者存在交感神經(jīng)活性的增加及迷走神經(jīng)活性的降低[18]。體質(zhì)指數(shù)(BMI)對心率變異性影響較大,有研究以BMI 25 kg/m2為臨界值將人群分為超重及肥胖，采用24 h動態(tài)心電圖行心率變異性分析，發(fā)現(xiàn)超重主要表現(xiàn)為迷走神經(jīng)受損，而肥胖則主要表現(xiàn)為交感神經(jīng)受損[19]。有研究進(jìn)一步分析了全身脂肪、皮下脂肪和內(nèi)臟脂肪與心率變異性的關(guān)系，其中內(nèi)臟脂肪與心率變異性頻域指標(biāo)低頻功率標(biāo)化值〔LF(nu)〕及LF/HF呈正相關(guān)，與高頻功率標(biāo)化值〔HF(nu)〕呈負(fù)相關(guān)，指出內(nèi)臟脂肪可能與自主神經(jīng)的關(guān)系更為密切[20]。基于以上原因，有研究試圖通過外科手術(shù)強(qiáng)制減重以觀察心率變異性是否有改善，行腹腔鏡胃袖狀切除術(shù)減重后跟蹤7、30、90、180 d 心率變異性指標(biāo)，90 d時心率變異性頻域指標(biāo)LF/HF最為穩(wěn)定，180 d后心率變異性頻域指標(biāo)TP、LF、HF皆有所提升[21]；行胃旁路術(shù)進(jìn)行減重1年后，體質(zhì)量下降(79±20)%，此時心率變異性時域指標(biāo)有明顯改善[22]。以上研究表明肥胖與自主神經(jīng)病變、心血管病變有著密切關(guān)系，肥胖糖尿病患者更應(yīng)對其重視，適當(dāng)減輕體質(zhì)量，抑制肥胖發(fā)展。

4戒煙

吸煙對自主神經(jīng)的損傷表現(xiàn)為吸煙后交感神經(jīng)活性明顯增強(qiáng)，副交感神經(jīng)活性明顯降低，心率變異程度減低。這可能與煙草中含有的尼古丁(煙堿)有關(guān)，煙堿型受體是膽堿受體的一類，副交感神經(jīng)節(jié)內(nèi)的快突觸電位由膽堿能神經(jīng)受體介導(dǎo)，所以吸煙可能更易導(dǎo)致副交感神經(jīng)損傷[23]，同時吸煙還可使血腎上腺素水平上升、交感神經(jīng)活躍[24]。吸煙在2型糖尿病患者中可使QT間期延長[25]，在男性2型糖尿病初診患者中，隨著吸煙量的增加，代表迷走神經(jīng)功能的心率變異性指標(biāo)下降更為明顯[26]。迷走神經(jīng)對心臟的保護(hù)作用由于吸煙而遭破壞，是吸煙導(dǎo)致心血管自主神經(jīng)病變的機(jī)制之一，因此戒煙的重要性不言而喻。

5針灸

在中醫(yī)治療中，常有針灸影響心率變異性的報道。通過針刺健康人內(nèi)關(guān)穴發(fā)現(xiàn)，其對心率變異性具有雙向性作用，并以迷走神經(jīng)為主，表明其對健康人的心臟功能具有保護(hù)性的調(diào)和效應(yīng)[27]。而針刺神門穴可引起受試者心率減緩，亦可調(diào)節(jié)其心率變異性指標(biāo)，這可能是其治療心痛、煩躁的原因[28]，對于DCAN患者心率變異性異常有提示意義。

6總結(jié)

糖尿病患者心血管慢性并發(fā)癥易造成心肌缺血，但并發(fā)DCAN時，常因心肌缺血癥狀不明顯而使得心血管病變發(fā)現(xiàn)晚、預(yù)后差。目前DCAN的病變機(jī)制尚未完全闡明，直接作用的有效藥物較少，因此在早期診斷后非藥物治療不可或缺。本文重點介紹了DCAN非藥物治療手段，包括血糖控制及改變生活方式等。這些手段對于糖尿病患者均屬于可控性因素，易被廣泛接受和執(zhí)行，且已被闡明對于調(diào)節(jié)心率變異性發(fā)揮著重要作用，因此非藥物治療對于防止糖尿病患者DCAN的發(fā)生、發(fā)展意義深遠(yuǎn)，并可進(jìn)一步提高患者生存質(zhì)量，降低病死率。

作者貢獻(xiàn)：程迪赫進(jìn)行資料收集整理、撰寫論文、成文并對文章負(fù)責(zé)；周麗諾進(jìn)行質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。

參考文獻(xiàn)

[1]Pop-Busui R.What do we know and we do not know about cardiovascular autonomic neuropathy in diabetes[J].J Cardiovasc Transl Res,2012,5(4):463-478.

[2]Vinik AI,Maser RE,Mitchell BD,et al.Diabetic autonomic neuropathy[J].Diabetes Care,2003,26(5):1553-1579.

[3]No authors listed.The effect of intensive diabetes therapy on measures of autonomic nervous system function in the Diabetes Control and Complications Trial (DCCT)[J].Diabetologia,1998,41(4):416-423.

[4]徐周偉,趙玉武.糖尿病自主神經(jīng)病變機(jī)制研究進(jìn)展[J].國際神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)雜志,2013，40(3):285-288.

[5]宋秀霞,姜濤,張敏,等.2型糖尿病患者心臟自主神經(jīng)病變影響因素分析[J].中國慢性病預(yù)防與控制,2012，20(5):584-585.

[6]Chen SR,Lee YJ,Chiu HW,et al.Impact of glycemic control,disease duration,and exercise on heart rate variability in children with type 1 diabetes mellitus[J].J Formos Med Assoc,2007,106(11):935-942.

[7]Fleischer J,Lebech CS,Hoeyem P,et al.Glycemic variability is associated with reduced cardiac autonomic modulation in women with type 2 diabetes[J].Diabetes Care,2015,38(4):682-688.

[8]白梅,魏正琍,彭瑞華,等.血糖波動幅度與自主神經(jīng)功能損害的關(guān)系[J].中國藥物與臨床,2013，13(8):1082-1084.

[9]Li J,Chen W,Gao M,et al.Effect of individualized exercise on cardiac autonomic nerve function[J].Modern Medicine Journal of China,2014，16(5):27-31.(in Chinese)

李瑾,陳偉,高民,等.個體化運動對心臟自主神經(jīng)功能的影響[J].中國現(xiàn)代醫(yī)藥雜志,2014，16(5):27-31.

[10]Shin KO,Moritani T,Woo J,et al.Exercise training improves cardiac autonomic nervous system activity in type 1 diabetic children[J].J Phys Ther Sci,2014,26(1):111-115.

[11]Goit RK,Paudel BH,Khadka R,et al.Mild-to-moderate intensity exercise improves cardiac autonomic drive in type 2 diabetes[J].J Diabetes Investig,2014,5(6):722-727.

[12]Zoppini G,Cacciatori V,Gemma ML,et al.Effect of moderate aerobic exercise on sympatho-vagal balance in type 2 diabetic patients[J].Diabet Med,2007,24(4):370-376.

[13]Martins-Pinge MC.Cardiovascular and autonomic modulation by the central nervous system after aerobic exercise training[J].Braz J Med Biol Res,2011,44(9):848-854.

[14]Wang Y,Ren Y,Song XH.The effect of aerobic exercise on heart rate variability in type 2 diabetes[J].Chinese Journal of Sports Medicine,2006,25(4):404-406.(in Chinese)

王玉,任艷,宋曉紅.有氧運動對糖尿病患者心率變異的影響[J].中國運動醫(yī)學(xué)雜志,2006,25(4):404-406.

[15]Koelwyn GJ,Wong LE,Kennedy MD,et al.The effect of hypoxia and exercise on heart rate variability,immune response,and orthostatic stress[J].Scand J Med Sci Sports,2013,23(1):e1-8.

[16]Singh S,Malhotra V,Singh KP,et al.Role of yoga in modifying certain cardiovascular functions in type 2 diabetic patients[J].J Assoc Physicians India,2004,52:203-206.

[17]Motooka M,Koike H,Yokoyama T,et al.Effect of dog-walking on autonomic nervous activity in senior citizens[J].Med J Aust,2006,184(2):60-63.

[18]Yang QP,Zhang X,Wu YB,et al.Correlation between waist circumference and heart rate variability[J].Chinese Journal of Diabetes,2007,17(7):424-425.(in Chinese)

楊秋萍,張溪,吳于濱,等.腰圍與心率變異性相關(guān)性分析[J].中國糖尿病雜志,2007,17(7):424-425.

[19]Yang QP,Zhang X,Han R,et al.Influence of obesity on heart rate variability[J].Journal of Clinical Rehabilitative Tissue Engineering Research,2006,10(48):25-27.(in Chinese)

楊秋萍,張溪,韓睿,等.肥胖程度對心率變異性的影響[J].中國臨床康復(fù),2006,10(48):25-27.

[20]Chintala KK,Krishna BH,N MR.Heart rate variability in overweight health care students:correlation with visceral fat[J].J Clin Diagn Res,2015,9(1):CC06-8.

[21]Wu JM,Yu HJ,Lai HS,et al.Improvement of heart rate variability after decreased insulin resistance after sleeve gastrectomy for morbidly obesity patients[J].Surg Obes Relat Dis,2015,11(3):557-563.

[22]Gandolfini MP,Coupaye M,Bouaziz E,et al.Cardiovascular Changes after gastric bypass surgery:involvement of increased secretions of glucagon-like peptide-1 and brain natriuretic peptide[J].Obes Surg,2015,25(10):1933-1939.

[23]Guo JP,Hu DY,Gao MM.The influence of smoking on cardiac autonomic nerve function[J].Journal of Clinical Electrocardiology,1999,20(1):33-34.(in Chinese)

郭晉萍,胡大一,高明明.吸煙對心臟自主神經(jīng)功能的影響[J].臨床心電學(xué)雜志,1999,20(1):33-34.

[24]Kimura S,Nishinaga M,Ozawa T,et al.Thrombin generation as an acute effect of cigarette smoking[J].Am Heart J,1994,128(1):7-11.

[25]Thomakos P,Liatis S,Kalopita S,et al.Cigarette smoking is associated with prolongation of the QTc interval duration in patients with type 2 diabetes mellitus[J].Int J Endocrinol,2013,2013:329189.

[26]任昶,焦峰,田甜,等.吸煙量與初診2型糖尿病男性患者心率變異性的相關(guān)分析[J].山東醫(yī)藥,2010,50(17):42-44.

[27]Zhang MJ,Wei MW,Li J.Effect of acupuncture at point Neiguan (PC 6) on variability of heart rate[J].Chinese Acupuncture & Moxibustion,2003,23(3):44-45.(in Chinese)

張明金,魏明文,李婧.針刺內(nèi)關(guān)穴對心率變異性的分析[J].中國針灸,2003,23(3):44-45.

[28]Chen JQ,Wu JX,Li T,et al.Study on the effect of needling Shenmen(HT7)on heart rate variability time domain indices[J].Lishizhen Medicine and Materia Medica Research,2010,21(8):2129-2130.(in Chinese)

陳俊琦,吳俊賢,李婷,等.針刺神門穴對心率變異性時域指標(biāo)變化的影響[J].時珍國醫(yī)國藥,2010,21(8):2129-2130.

(本文編輯：吳立波)

Research Progress of Non-drug Therapy of Diabetic Cardiovascular Autonomic Neuropathy

CHENGDi-he,ZHOULi-nuo.

DepartmentofEndocrinology,HuashanHospital,FudanUniversity,Shanghai200040,China

【Abstract】Diabetic cardiovascular autonomic neuropathy (DCAN) is one of the most overlooked of all serious complications in diabetes.DCAN is related to imbalance between sympathetic and parasympathetic nerve.It can increase incidence rate of asymptomatic ischemia,myocardial infarction,and can decrease survival rate.Medicine may be helpful to DCAN therapy,but a more regular,multifactorial approach which can reach the best therapeutic results should include lifestyle modifications,strict glycemic control.This paper summarize the Non-drug therapy of DCAN such as blood glucose control,exercise,reducing weight and acupuncture.These therapies can be accepted widely and carried out easily,and have taken an important part in adjusting the heart rate variability.All these therapies are very important to prevent the development of DCAN in diabetic patients.

【Key words】Diabetic neuropathies；Autonomic nervous system diseases;Therapy

通信作者：周麗諾，200040上海市，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院內(nèi)分泌科；E-mail：nally_zhou@163.com

【中圖分類號】R 587.25

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.14.025

(收稿日期：2015-11-12；修回日期：2016-03-13)