甲基苯丙胺誘導(dǎo)神經(jīng)細胞自噬的研究進展

楊根夢,陳　遜,曾曉鋒

(昆明醫(yī)科大學法醫(yī)學院，云南 昆明　650500)

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甲基苯丙胺誘導(dǎo)神經(jīng)細胞自噬的研究進展

楊根夢,陳遜,曾曉鋒

(昆明醫(yī)科大學法醫(yī)學院，云南 昆明650500)

甲基苯丙胺屬于苯丙胺類中樞興奮劑，是一種以精神依賴為主的新型合成毒品，長期濫用具有很強的神經(jīng)毒性和藥物依賴性。目前其濫用趨勢嚴重，已成為當今全球最嚴重的公共衛(wèi)生問題。自噬是廣泛存在于真核細胞內(nèi)的一種利用溶酶體對細胞自身成分進行一系列降解利用的過程。研究表明，甲基苯丙胺可誘導(dǎo)神經(jīng)細胞自噬，但機制尚未明了。該文主要從甲基苯丙胺誘導(dǎo)神經(jīng)細胞自噬的機制、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及自噬在甲基苯丙胺神經(jīng)毒性中的作用等方面進行綜述，旨在為進一步研究甲基苯丙胺與自噬提供參考。

甲基苯丙胺;自噬;神經(jīng)毒性;神經(jīng)細胞;機制;信號通路

甲基苯丙胺(methamphetamine，Meth) 是一種依賴性極高的精神活性物質(zhì)，俗稱“冰毒”，是當今社會最為流行的新型毒品之一。Meth 具有精神依賴性強、復(fù)吸率高和神經(jīng)毒性大等特點，長期大量使用可對神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生明顯的毒性作用，并對濫用者身心造成嚴重損害。此外，由于Meth濫用者共用注射器和不潔性行為可增加感染、傳播艾滋病病毒(HIV)的風險，給家庭和社會帶來嚴重的負面影響。自噬(autophagy)是通過溶酶體途徑對細胞內(nèi)受損的細胞器、錯誤折疊的蛋白質(zhì)和侵入其內(nèi)的病原體進行降解的過程。近年來，眾多研究表明，自噬參與了Meth神經(jīng)毒性的發(fā)生發(fā)展。本文就Meth與自噬的研究進展進行綜述,旨在為進一步研究甲基苯丙胺與自噬和發(fā)現(xiàn)新的治療藥物提供指導(dǎo)意義。

1　自噬的基本特點

自噬是除凋亡(Ⅰ型程序性死亡)和壞死外的另一種細胞死亡形式，即Ⅱ型程序性死亡。自噬分為大自噬、小自噬和分子伴侶介導(dǎo)的自噬。通常所講的自噬是指大自噬，自噬的明顯特征是“自噬泡”(AVs)的形成，其是一個連續(xù)動態(tài)發(fā)展的過程。自噬主要通過一系列自噬相關(guān)基因(autophagy related genes，Atg)進行嚴密調(diào)控, 其中Atg8在哺乳動物稱為LC3，命名為微管相關(guān)蛋白輕鏈3(microtubule associated protein light chain-3，MAPLC3)，LC3包括2種形式，即胞質(zhì)可溶性形式LC3-Ⅰ和膜結(jié)合形式LC3-Ⅱ。LC3-Ⅱ定位于前自噬體和自噬體，使之成為自噬的標志蛋白，可通過檢測細胞內(nèi)LC3-Ⅱ的含量來判斷自噬的水平。

2　Meth誘導(dǎo)神經(jīng)細胞發(fā)生自噬

體內(nèi)實驗研究表明[1-3], Meth中毒的大鼠，其中腦N27細胞內(nèi)自噬泡結(jié)構(gòu)增多并有大量自噬體的存在，隨著注射Meth時間的增加，LC3-Ⅱ和Beclin1的表達水平逐漸增高。Larsen等[4]用電鏡和自噬免疫熒光分析證實Meth可引起多巴胺神經(jīng)元內(nèi)大量自噬泡結(jié)構(gòu)的形成，且自噬泡結(jié)構(gòu)的形成具有時間依賴性。此外，眾多研究均證實[5-8]，Meth可誘導(dǎo)SK-N-SH和PC12細胞自噬和促進Beclin-1和LC3-Ⅱ的表達。綜上研究結(jié)果表明，Meth可誘導(dǎo)神經(jīng)細胞自噬。

3　Meth誘導(dǎo)神經(jīng)細胞自噬的主要信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

自噬的發(fā)生和信號調(diào)控機制較為復(fù)雜，自噬的誘導(dǎo)由多條信號通路系統(tǒng)控制，Meth誘導(dǎo)自噬的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路主要包括mTOR、Bcl-2-Beclin1復(fù)合物、MAPK介導(dǎo)的信號通路等。

3.1mTOR信號通路對Meth與自噬的調(diào)控作用哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是一個保守的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，mTOR存在2種形式即mTORC1和mTORC2。mTORC1的主要功能就是調(diào)控自噬，其與自噬起始復(fù)合物結(jié)合抑制自噬。mTORC2與細胞骨架蛋白構(gòu)建和細胞存活有關(guān)。通常所說的mTOR是指mTORC1。Meth引起氧化應(yīng)激時可產(chǎn)生大量活性氧分子(ROS)，ROS可抑制PI3K/Akt/mTOR 信號通路中的Akt 和mTOR 的活性,從而誘導(dǎo)自噬[1,4,9]。Meth亦可通過抑制Akt /mTOR/p70S6K信號通路來誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞自噬[10]。Kongsuphol等[7]發(fā)現(xiàn)Meth能抑制SK-N-SH細胞內(nèi)mTOR的活性，并通過抑制mTOR信號通路誘導(dǎo)SK-N-SH細胞自噬。Li等[5]和Lin等[3]分別給予PC12和N27細胞不同濃度的Meth,發(fā)現(xiàn)隨著Meth濃度的增加，磷酸化的mTOR逐漸減少，細胞質(zhì)內(nèi)自噬泡結(jié)構(gòu)、LC3-Ⅱ和Beclin1表達水平逐漸增多。Meth誘導(dǎo)自噬時mTOR活性降低可能是與ROS的含量和線粒體功能障礙有關(guān)[5]。此外，Meth可增加心肌細胞DDIT4的表達，DDIT4可通過mTOR信號通路調(diào)節(jié)Meth誘導(dǎo)的自噬與凋亡[11]。 綜上研究表明mTOR是Meth誘導(dǎo)自噬的主要負調(diào)控因子，Meth可通過抑制mTOR信號通路誘導(dǎo)自噬。

3.2Beclin1/Bcl-2對Meth與自噬的調(diào)控作用Beclin 1是哺乳動物的自噬基因，對自噬體的形成至關(guān)重要,其水平的升高可以作為自噬誘導(dǎo)的1個指標[10]。Bcl-2是1個抗凋亡蛋白，Bcl-2 通過與Beclin 1結(jié)合抑制細胞自噬[11]。Meth可通過Bcl-2-Beclin 1系統(tǒng)來調(diào)節(jié)自噬。大量研究證實[1,4,12]，Meth引起神經(jīng)毒性的機制主要是與氧化應(yīng)激有關(guān)。氧化應(yīng)激過程中可產(chǎn)生大量的ROS。Meth誘導(dǎo)自噬時Beclin1的表達量與ROS相關(guān)，細胞內(nèi)ROS 增加，Beclin-1的表達量上調(diào)，進而檢測到自噬標志物LC3-II的累積[12]。Meth可通過調(diào)節(jié)κ阿片受體和激活ERK1/2信號通路來促進Beclin 1的表達，且Meth可促進Bcl-2-Beclin 1復(fù)合物的分離而誘導(dǎo)人臍靜脈內(nèi)皮細胞自噬[10]。Meth亦可促使Beclin 1表達升高并促進Beclin 1-Bcl-2分離誘發(fā)SK-N-SH細胞自噬。此外，Meth可促進Bcl-2磷酸化而誘導(dǎo)自噬[6]。

3.3MAPK信號通路對Meth與自噬的調(diào)控作用MAPK(促分裂原活化蛋白激酶)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，包括細胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)、c-Jun氨基端激酶(JNK)和p38MAPK等。ERK包括ERK1和ERK2兩種形式，Ma等[10]研究發(fā)現(xiàn)Meth可通過ERK信號通路促進Beclin 1的表達而誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞自噬，并且Raf-1/MEK1/ERK1/2信號通路亦參與自噬的調(diào)節(jié)[14]。JNK在自噬過程中主要參與Bcl-2蛋白的轉(zhuǎn)錄后修飾。Meth可通過JNK信號通路誘導(dǎo)SK-N-SH細胞自噬。Meth可激活JNK1激酶，JNK1促進Bcl-2磷酸化，Bcl-2的磷酸化可抑制Bcl-2和Beclin1的結(jié)合，從而誘導(dǎo)自噬[6]。Song等[15]最近研究表明氧化應(yīng)激通過激活JNK信號途徑參與Meth誘導(dǎo)神經(jīng)細胞凋亡,而使用VitE對JNK途徑進行干預(yù),可降低人SH-SY5Y神經(jīng)元Meth的神經(jīng)毒性。

3.4PKCδ對Meth與自噬的調(diào)控作用蛋白激酶Cδ(PKCδ)是新型PKC 亞家族中的一個成員, 參與細胞凋亡過程, 它既調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)蛋白的功能和表達，自身又是凋亡過程中主要效應(yīng)蛋白caspase的靶點。近年研究發(fā)現(xiàn), PKCδ參與調(diào)節(jié)Meth誘導(dǎo)的多巴胺能神經(jīng)細胞自噬、UPS功能障礙和細胞死亡的過程。Lin等[3]體外研究發(fā)現(xiàn)，Meth誘導(dǎo)多巴胺能神經(jīng)細胞自噬，早期可能是與蛋白酶體功能下降和線粒體膜電位(MMP)消失有關(guān)，隨后是激活PKCδ引起泛素陽性聚集體增多和LC3-Ⅱ水平的升高。siRNA介導(dǎo)PKCδ表達沉默時，可明顯降低Meth誘導(dǎo)的自噬以及泛素陽性聚集體的聚集。因此，Meth可通過激活PKCδ誘導(dǎo)自噬；PKCδ激活被抑制時，LC3-Ⅱ的表達降低而抑制自噬。

3.5自噬的其他調(diào)控機制調(diào)節(jié)自噬的途徑還包括泛素蛋白酶體(UPS)系統(tǒng)、p53、p62、Ca離子通道等。Meth誘導(dǎo)神經(jīng)毒性在功能上可能與UPS功能障礙有關(guān)[3]。此外，Meth可破壞BBB從而增加CNS感染HIV的風險，Meth可促進HIV病毒受體和炎癥因子的表達而增強HIV對CNS的影響[16]。HIV感染可誘導(dǎo)神經(jīng)細胞發(fā)生凋亡和自噬[17]。李艷明等[18]和Qi等[19]研究發(fā)現(xiàn)HIV-Tat蛋白和Meth濫用對Meth誘導(dǎo)神經(jīng)元凋亡和自噬有著明顯的協(xié)同作用，但目前協(xié)同機制有待進一步研究。

4　自噬在Meth誘導(dǎo)神經(jīng)毒性中的作用

通常情況下，自噬是細胞對內(nèi)外環(huán)境壓力變化的一種適應(yīng)性反應(yīng)，在營養(yǎng)剝奪和某種細胞應(yīng)激條件下，自噬可促進細胞存活；但當自噬被過度激活時，其對細胞有毒性作用并可加重細胞損傷，甚至促進細胞死亡。Meth均可引起神經(jīng)細胞凋亡和自噬[3]，它們屬于不同的程序性細胞死亡方式,從特征上看兩者存在一定的差別，但它們并不是完全獨立、毫不相關(guān)的。在Meth誘導(dǎo)神經(jīng)細胞毒性時,自噬和凋亡是兩個既相互獨立又密切聯(lián)系的過程。

4.1自噬對Meth神經(jīng)毒性的保護作用研究證實，自噬若適度激活，則可減少蛋白質(zhì)的聚集和促進細胞存活[20]。通過自噬抑制劑3-MA或由siRNA介導(dǎo)LC3沉默來抑制自噬時，Meth可促進神經(jīng)細胞凋亡。而LC3短暫性過度表達可減少Meth誘導(dǎo)的細胞凋亡。由于異常折疊蛋白的聚集和細胞器的受損可促進細胞凋亡，而低劑量Meth或Meth誘導(dǎo)的早期自噬可降解異常折疊的蛋白和受損的細胞器而抑制細胞凋亡。因此，低劑量Meth誘導(dǎo)的自噬可作為一種適應(yīng)性策略對Meth神經(jīng)毒性具有保護性作用[3]。Ma等[9]發(fā)現(xiàn)Meth誘導(dǎo)的早期自噬對內(nèi)皮細胞是一種促生存機制，其是通過激活κ阿片受體介導(dǎo)的。此外，通過咖啡因抑制自噬可明顯增加SH-SY5Y神經(jīng)母細胞瘤細胞的Meth神經(jīng)毒性，而適度的自噬誘導(dǎo)對Meth神經(jīng)毒性具有保護作用[21-22]。

4.2自噬加重Meth的神經(jīng)毒性當自噬過度激活，可加重細胞損傷，甚至促進細胞死亡。研究表明，Meth注射早期引起的自噬可促進細胞生存，但隨著Meth注射時間和濃度的增加，Meth誘導(dǎo)的自噬可逐漸演變成細胞凋亡而加重Meth的神經(jīng)毒性[10]。長時間且高濃度注射Meth可引起自噬的過度激活及蛋白質(zhì)的過度聚集和線粒體功能障礙。自噬的過度激活可促進自噬性細胞死亡，且當?shù)鞍踪|(zhì)聚集超出自噬降解能力時，caspase-3可被激活，導(dǎo)致神經(jīng)細胞凋亡[3]。此外，自噬可通過調(diào)控凋亡、壞死或通過自噬相關(guān)蛋白影響細胞的死亡過程。

5　藥物對Meth與自噬的調(diào)節(jié)作用

5.1褪黑素(melatonin)對Meth與自噬的調(diào)節(jié)作用褪黑素(MT)是一種主要由松果腺合成分泌的激素,具有清除自由基、抗氧化、抗炎和抗凋亡作用。洪汝濤等[23]研究發(fā)現(xiàn)褪黑素對大鼠酒精所致急性肝損傷具有改善作用，其作用機制可能與抗氧化、減少TNF-α和IL-1β的生成有關(guān)。近年來，眾多研究表明[7,24-25]，褪黑素對Meth誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性具有保護作用。Meth能誘導(dǎo)人SK-N-SH細胞內(nèi)α-突觸核蛋白表達增加、減少酪氨酸羥化酶磷酸化和使JNK1磷酸化而誘導(dǎo)自噬，而褪黑素對上述過程具有抑制作用，表明褪黑素對Meth誘導(dǎo)的自噬和神經(jīng)毒性具有保護作用[6,26]。研究證實[6]褪黑素可通過mTOR 、Beclin-1或Bcl-2介導(dǎo)的自噬信號通路來抑制細胞自噬過程，從而降低Meth的神經(jīng)毒性。

5.2NAC(N-乙酰半胱氨酸)對Meth與自噬的調(diào)節(jié)作用N-乙酰半胱氨酸(NAC)是一種強有力的抗氧化劑,可提高組織內(nèi)谷胱甘肽(GSH)含量,增強組織抗自由基及抗毒物損傷能力。Chandramani等[1]研究發(fā)現(xiàn)，Meth誘導(dǎo)N27細胞自噬與GSH含量降低有關(guān)。而NAC可明顯減弱Meth誘導(dǎo)的自噬和GSH的消耗。因此，Meth可通過降低GSH水平誘導(dǎo)自噬，而NAC可提高GSH的水平來抑制Meth引起的自噬。另外, NAC作為有效的多巴胺神經(jīng)存活因子, 可有效地降低人SK-N-SH細胞的死亡率[15]。宋健文等[15]研究發(fā)現(xiàn)NAC可抑制Meth誘導(dǎo)紋狀體的氧化應(yīng)激, 減輕Meth多巴胺能神經(jīng)毒性。NAC可能是通過清除紋狀體ROS, 防止JNK磷酸化同時阻止caspase-3活化，從而減少Meth誘導(dǎo)的神經(jīng)細胞死亡。

5.32-氨基乙磺酸(Taurine)對Meth與自噬的調(diào)節(jié)作用2-氨基乙磺酸(牛磺酸)是一種含硫的游離β-氨基酸，它以游離形式存在于人體各種組織內(nèi)。其前體(如半胱氨酸、亞?；撬?具有清除氧自由基,增強機體抗應(yīng)激能力的功能。?；撬嵩隗w內(nèi)外可有效抑制谷氨酸興奮毒性引起的大鼠神經(jīng)節(jié)細胞損傷及凋亡，并對錳誘導(dǎo)的海馬神經(jīng)元細胞氧化應(yīng)激損傷具有保護作用[27]。研究表明，牛磺酸可明顯減少LC3-Ⅱ的表達從而減弱Meth誘導(dǎo)的自噬[5]。此外，?；撬釋π募∪毖湍X缺血后神經(jīng)元凋亡具有保護作用，降低caspase-3 活性，抑制凋亡可能是?；撬岜Ｗo腦和心肌的作用機制之一。

綜合上述研究，Meth可誘導(dǎo)神經(jīng)細胞自噬，而褪黑素、NAC、?；撬嶂饕峭ㄟ^其抗氧化性有效減弱Meth誘導(dǎo)的自噬和多巴胺能神經(jīng)毒性,表明氧化應(yīng)激可能是介導(dǎo)Meth多巴胺能神經(jīng)毒性的主要機制。通過對褪黑素、NAC、?；撬嶙饔脵C制的深入研究可能為Meth進一步的防治提供新的策略。

6　小結(jié)與展望

Meth的濫用可誘導(dǎo)神經(jīng)細胞自噬，自噬在機體內(nèi)是一把雙刃劍，既有利又有弊。低劑量Meth誘導(dǎo)的自噬可作為一種適應(yīng)性的策略對機體起到保護性作用，而高劑量Meth誘導(dǎo)的自噬可引起機體發(fā)生自噬性細胞死亡從而加重Meth神經(jīng)毒性。 因此，研究Meth神經(jīng)毒性與自噬之間的相互作用，確定Meth與自噬之間的調(diào)節(jié)機制和信號調(diào)控通路，有助于針對Meth誘導(dǎo)自噬的關(guān)鍵蛋白和重要信號通路設(shè)計并篩選藥物，可為Meth依賴者的靶向治療帶來新的策略。目前Meth與自噬的研究已取得一定的進展，但Meth依賴與自噬之間確切的作用機制和信號調(diào)控通路仍不清楚，其將會是今后廣大學者研究的重點和最終目標。

(致謝：本文在昆明醫(yī)科大學法醫(yī)學院法醫(yī)毒理和病理實驗室完成。)

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Research progress of methamphetamine inducing nerve cell′s autophagy

YANG Gen-meng ，CHEN Xun ，ZENG Xiao-feng

(SchoolofForensicMedicine,KunmingMedicalUniversity，Kunming650500，china)

Methamphetamine(METH), a powerful stimulant of amphetamine type in the central nervous system(CNS) ,is a new kind of synthetic drugs mainly in psychological dependence. Long-time abuse will lead to strong neurotoxicity and drug dependence.Recently it has become the abuse problem in public health. Autophagy is a process of degradation and utilization of the cellular components by the lysosome, which widely exists in eukaryotic cells.Many studies show that methamphetamine can iduce autophagy,but the underlying mechanism is not fully understood yet .Therefore,the mechanisms and signaling pathways of autophagy by methamphetamine and the roles of autophagy in methamphetamine induce neurotoxicity are reviewed in this paper, so as to provide reference materials for further research of methamphetamine and autophagy.

methamphetamine; autophagy; neurotoxicity; nerve cell;mechanism; signaling pathway

時間：2016-9-22 11:14

http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20160922.1114.006.html

2016-06-03，

2016-08-02

國家自然科學基金項目(No 81560303;81660310)；云南省科技廳-昆明醫(yī)科大學應(yīng)用基礎(chǔ)研究聯(lián)合專項 (No 2013FB127)；云南省科技廳-昆明醫(yī)科大學應(yīng)用基礎(chǔ)研究聯(lián)合專項(No 2016FB129)；云南省重大傳染病疫苗研發(fā)重點實驗室開放研究基金項目(No KF2015-01)

楊根夢(1992-)，女，碩士生，研究方向：毒品濫用機制,E-mail：1223984885@qq.com;

曾曉鋒(1977-)，男，博士，副教授，研究方向:毒品濫用機制，通訊作者，E-mail：zxf2004033@163.com

10.3969/j.issn.1001-1978.2016.10.003

A

1001-1978(2016)10-1341-04

R-05；R322.8；R329.24；R749.61；R971.7