胸腺腫瘤分期的歷史及進(jìn)展

徐恩五 綜述，喬貴賓 審校

(廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院胸外科，廣東 廣州510010)

胸腺腫瘤分期的歷史及進(jìn)展

徐恩五 綜述，喬貴賓 審校

(廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院胸外科，廣東 廣州510010)

胸腺上皮腫瘤是比較少見的原發(fā)性縱膈腫瘤，因其發(fā)病率低，目前缺少一個由Union for International Cancer Control(UICC)和The American Joint Commission on Cancer(AJCC)發(fā)布的官方分期系統(tǒng)。現(xiàn)有的分期系統(tǒng)種類繁多，爭議較大，也未得到臨床的驗(yàn)證，難以指導(dǎo)臨床治療策略的選擇，也不利于術(shù)后的管理和判斷預(yù)后，阻礙了該類疾病的研究進(jìn)展。目前國際胸腺惡性腫瘤興趣組(International Thymic Malignancy Interest Group，ITMIG)和國際肺癌研究協(xié)會(International Association for the Study of Lung Cancer，IASLC)正聯(lián)合著手制定一個廣泛的、統(tǒng)一的、操作性強(qiáng)的胸腺惡性腫瘤新分期系統(tǒng)。

胸腺瘤；胸腺癌；TNM分期；Masaoka分期

胸腺上皮腫瘤(Thymic epithelial tumors，TETs)是罕見的原發(fā)性縱膈腫瘤，起自胸腺的上皮組織，包括胸腺瘤、胸腺癌和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NETs)，約占前縱膈腫瘤的50%，占所有腫瘤的比例不到1%，因此也被稱為孤兒病(Orphan disease)。該疾病臨床進(jìn)程緩慢，存在多種組織學(xué)特征及生物學(xué)行為，其病因?qū)W到目前為止仍不清楚。外科手術(shù)是主要的治療方法，化療和放療也經(jīng)常應(yīng)用。文獻(xiàn)顯示[1-2]，徹底的手術(shù)切除、組織學(xué)類型和腫瘤分期是該病的相關(guān)預(yù)后因子。

1 胸腺腫瘤分期的歷史

從1978年至今，至少提出了15種以上的胸腺腫瘤分期方案[3]，大體上可分為兩大類：

1.1 非-TNM的分期系統(tǒng) 最早可追溯到1960年，胸腺瘤被分為侵襲性和非侵襲性兩大類[4]。1978年，Bergh等[5]根據(jù)癥狀、腫瘤的范圍和組織學(xué)類型首次提出胸腺瘤的分期，將胸腺瘤分成三期(見表1)，提出了徹底的腫瘤切除(R0)與好的生存有關(guān)。1979年Wilkins Jr等[6]也強(qiáng)調(diào)了徹底的手術(shù)切除是最重要的預(yù)后因素，10年的生存率可達(dá)到68%，并在Bergh分期的Ⅱ期中增加了縱膈胸膜或心包侵犯，指出腫瘤的浸潤性生長是一個不利的預(yù)后因素。

表1 Bergh分期

1981年Masaoka總結(jié)了1954-1979年在日本大阪醫(yī)學(xué)院就診的93例胸腺瘤患者的資料，提出了Masaoka分期[7](表2)，這也是迄今為止應(yīng)用最廣泛的分期系統(tǒng)。該分期將胸腺瘤分為4期，其中Ⅰ、Ⅱ期可以行徹底的手術(shù)切除(R0)，而大部分Ⅳ期的胸腺瘤患者(8/11)僅能行部分切除手術(shù)(減瘤手術(shù))。該分期強(qiáng)調(diào)了臨床特征的重要性，提出了胸腺瘤臨床進(jìn)程的惰性，從最初局部組織浸潤到后期通過淋巴或血運(yùn)轉(zhuǎn)移，其生存率逐步下降。回顧性研究得出R0切除的3年和10年的生存率分別為89%和75%，提示腫瘤的外侵和徹底的手術(shù)切除是重要的預(yù)后因子。與Berg和Wilkins分期的區(qū)別在于對Ⅱ期外侵的描述上，認(rèn)為應(yīng)該正確區(qū)分宏觀肉眼所見的侵犯至胸腺周圍脂肪組織或縱膈胸膜與微觀病理學(xué)上觀察到的包膜受侵，事實(shí)上界定侵犯或纖維粘連有時是比較困難的[8]。

表2 Masaoka分期

1985年，Verley和Hollmann結(jié)合術(shù)中腫瘤外侵情況和手術(shù)切除程度提出了新的分期方案[9]，該方案強(qiáng)調(diào)了胸腺瘤外侵對于預(yù)后的重要性。研究發(fā)現(xiàn)胸腺瘤不外侵與外侵5年和10年的生存率分別為85%、80%和50%、35%，隨著腫瘤外侵的程度增加，生存率逐步下降。1991年Gamondes等[10]提出了GETT(The Groupe d’Etude des Tumeurs Thymiques)分期方案，該分期是基于法國巴黎地區(qū)11家醫(yī)療機(jī)構(gòu)共識的基礎(chǔ)上得出的，目前仍在法國的一些醫(yī)療機(jī)構(gòu)沿用[11]。該分期是結(jié)合了Masaoka的宏觀評估和外科手術(shù)切除的情況綜合考慮的。根據(jù)他們的分期，胸腺瘤5年和10年的生存率分別為，Ⅰ期96%、88%，Ⅲ期84%、56%，Ⅳ期73%、18%，得出的結(jié)論是腫瘤分期和徹底的手術(shù)切除是主要的預(yù)后因子。1994年，Koga在Masaoka分期的基礎(chǔ)上進(jìn)行了改進(jìn)，將其中的一些內(nèi)容進(jìn)行了簡化，部分情形得到了降期[12](表3)。Koga認(rèn)為顯微鏡下的包膜受侵并不是真正意義上的外侵，除非腫瘤真正突破了包膜，將原來Masaoka分期中Ⅱb期降到了Ⅰ期。并對Masaoka分期中Ⅱa和Ⅱb期進(jìn)行了重新定義，將顯微鏡下外侵突破了包膜定為Ⅱa期，肉眼可見侵犯到周圍脂肪組織定義為Ⅱb期。后期統(tǒng)計的生存曲線顯示，Masaoka-koga分期中Ⅰ期與Ⅱ期、Ⅲ期與Ⅳ期沒有差別，高分期中腫瘤復(fù)發(fā)和死亡率更高，因此作者認(rèn)為4期的分期系統(tǒng)又可以簡化為有外侵(Ⅲ期/Ⅳ期)和無外侵(Ⅰ期/Ⅱ期)兩大類胸腺瘤。值得一提的是Masaoka-koga分期是目前唯一通過了大樣本(1320例)驗(yàn)證的分期系統(tǒng)[13]，也是目前ITMIG和IASLC組織制定新分期過程中建立數(shù)據(jù)庫的基礎(chǔ)。2003年，Asamura等[14]認(rèn)為包膜受侵不影響生存，提出應(yīng)根據(jù)胸腺上皮腫瘤的直徑和侵犯周圍結(jié)構(gòu)/器官的數(shù)量來進(jìn)行分期。侵犯的結(jié)構(gòu)/器官的類型和數(shù)量決定了手術(shù)能否切除徹底。Asamura將Masaoka-koga分期中Ⅰ、Ⅱ期合并為Ⅰ期，定義為：不管是否有包膜侵犯，腫瘤局限于兩側(cè)的縱膈胸膜內(nèi)；拆分了Masaoka-koga分期中的Ⅲ期，并根據(jù)腫瘤大小和侵犯結(jié)構(gòu)/器官的數(shù)量重新定義了Ⅱ期和Ⅲ期，Ⅳ期與Masaoka分期相同。

表3 Koga(Masaoka-Koga)分期

2011年，ITMIG為建立一個官方統(tǒng)一的胸腺惡性腫瘤新分期，在Masaoka-Koga分期的基礎(chǔ)上建立了數(shù)據(jù)庫，召集了國際上相關(guān)領(lǐng)域的專家對Masaoka-Koga分期的細(xì)節(jié)進(jìn)行了闡述和明確[15]，以使各中心來源的數(shù)據(jù)具有統(tǒng)一性和可比性。Moran等[16]2012年也提出了一個4期的胸腺瘤分期系統(tǒng)，與別的分期不同的是這里提出了0期的概念。Moran分期中的0期對應(yīng)于MasaokaⅠ期中的包膜內(nèi)腫瘤，并提出0期的胸腺瘤可能是一個“原位癌”或者“癌前病變”[17]。Moran分期中的Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲa期、Ⅲb期分別對應(yīng)于Masaoka分期中的Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳa期、Ⅳb期。該分期對“包膜內(nèi)”、“胸膜、心包外侵”等概念進(jìn)行了明確的定義。

1.2 TNM的分期系統(tǒng) 胸腺瘤淋巴轉(zhuǎn)移和血運(yùn)轉(zhuǎn)移的比例分別為2%、1%，局部侵犯是胸腺瘤最常見的擴(kuò)散方式；胸腺癌/神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤則更多的表現(xiàn)為淋巴轉(zhuǎn)移(25%)和血運(yùn)轉(zhuǎn)移(12%)，因此，對于這類的腫瘤似乎更適合應(yīng)用TNM分期系統(tǒng)。1988年，Yamakawa將Masaoka分期改進(jìn)為TNM系統(tǒng)[18]。T的描述沿用了Masaoka的標(biāo)準(zhǔn)；前縱膈淋巴結(jié)受侵被定義為N1；無血運(yùn)轉(zhuǎn)移為M0，有血運(yùn)轉(zhuǎn)移為M1。該研究中，筆者未發(fā)現(xiàn)腫瘤的大小與預(yù)后相關(guān)。Tsuchiya于1994年專門針對胸腺癌(Thymic carcinoma，TC)提出了一個TNM分期系統(tǒng)[19]，N的描述與Yamakawa的相同，將腫瘤侵犯到縱膈胸膜或者心包定義為T3，強(qiáng)調(diào)了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移在分期中的作用。雖然研究中發(fā)現(xiàn)Ⅰ期與Ⅲ期、Ⅳ期以及Ⅲ期與Ⅳ期之間的生存曲線分的很開，但是由于樣本量太小(僅16例)，統(tǒng)計學(xué)并未顯示出差異。2004年WHO針對TET腫瘤發(fā)布了TNM的分期[20]。腫瘤侵犯包膜和生長至周圍器官/結(jié)構(gòu)決定了T的分期，是否侵犯可以由外科醫(yī)生或病理醫(yī)生來評估；其淋巴結(jié)分類的定義與其他腫瘤的TNM分期類似，可惜的是，與N1～N3淋巴結(jié)分組的相關(guān)性并沒有研究過。Bedini等[21]2005年提出了另外一個針對TET腫瘤的TNM分期系統(tǒng)，該分期在T和N的定義上做了比較詳細(xì)的描述。主要特征為：(1)侵犯縱膈胸膜為T3；(2)侵犯周圍器管(胸骨、大血管、肺等)為T4；(3)侵犯胸膜-心包，但僅為前心包受侵并可完整手術(shù)切除的定義為T4(以往被定義為M1a)；(4)鎖骨上或前斜角肌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為N3(以往胸腔外的淋巴結(jié)被定義為M1b)；(5)對于不能完整手術(shù)切除僅行減瘤手術(shù)的R2又進(jìn)行了亞組分析[20-22]。這樣的分期對臨床選擇治療策略有一定的指導(dǎo)意義：(1)局限性胸腺瘤建議行完整手術(shù)切除；(2)局部晚期病例，需要行擴(kuò)大手術(shù)切除；(3)出現(xiàn)全身性轉(zhuǎn)移的病例，很少行擴(kuò)大手術(shù)切除，一般行化、放療治療。2012年Weissferdt和Moran針對TC也提出了一個3分期的TNM方案[17]。其中將腫瘤局限于胸腺內(nèi)定義為T1期，腫瘤侵犯臟層胸膜、肺、心包、大血管、胸壁或膈肌為T2期，腫瘤直接生長至胸腔外但淋巴結(jié)仍局限在胸腔內(nèi)的為T3期，局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為N0期，胸腔外淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為N1期，任何T3期、N1期或M1期都被定義為Ⅲ期。以上胸腺瘤的分期[5-7，9-10，12，14-17，23-26]特征和總結(jié)見表4。

表4 胸腺分期系統(tǒng)的概述

2 胸腺腫瘤分期的現(xiàn)狀

當(dāng)前胸腺腫瘤的分期主要依靠單中心、回顧性研究，更多的是依靠經(jīng)驗(yàn)，由于病例數(shù)量有限，很難去驗(yàn)證這些分期的效果，缺少依據(jù)的支持導(dǎo)致了臨床上分期應(yīng)用的混亂。我們知道，一個統(tǒng)一的分期是全世界不同機(jī)構(gòu)醫(yī)生之間信息交流和不同中心間臨床試驗(yàn)合作的基礎(chǔ)，而胸腺腫瘤至今沒有一個官方統(tǒng)一的、公認(rèn)的分期方案；即使不同中心應(yīng)用了同一種分期方案，也由于方案中分期的定義和描述很含糊，甚至模棱兩可，導(dǎo)致了各中心理解的差異，數(shù)據(jù)之間的可比性較差，既不能指導(dǎo)胸腺腫瘤的治療策略，也不能提供一個科學(xué)的術(shù)后管理和預(yù)后判斷，阻礙了胸腺腫瘤這類疾病的研究和進(jìn)展。

3 胸腺腫瘤分期存在的問題

現(xiàn)有胸腺瘤的分期比較混亂，各分期之間既有些相似之處，也存在著差別甚至有矛盾的地方。目前應(yīng)用最廣泛的Masaoka-koga分期，其定義描述簡單、言辭含糊，導(dǎo)致了臨床應(yīng)用時的差異。主要集中在：(1) Transcapsular invasion的確切含義是什么？(2)缺少完整的包膜應(yīng)該被分到哪一期？(3)如何區(qū)分縱膈胸膜、心包的“Macroscopic invasion”和“Adherence”？(4)“Adherence”的確切含義是什么？(5)縱膈胸膜或心包的“Invasion of”和“Breaking through”對應(yīng)的是不同的分期，區(qū)別是什么？(6)部分胸腺癌或神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤也應(yīng)用了該分期系統(tǒng)。

鑒于此，新的胸腺腫瘤的分期應(yīng)著重解決以下幾個問題：(1)突破包膜的定義是什么？是否為重要的預(yù)后因素？(2)如何明確不同縱膈結(jié)構(gòu)受侵對預(yù)后的影響。(3)哪些外科醫(yī)生對于外侵判斷造成的影響尚未被病理所證實(shí)。(4)新的TNM分期如何納入淋巴結(jié)？

4 胸腺惡性腫瘤新分期的制定

4.1 制定胸腺惡性腫瘤新分期的組織架構(gòu) AJCC/UICC擬于2016年發(fā)布胸腺惡性腫瘤的新分期，由ITMIG/IASLC于2014年完成新分期改進(jìn)的工作。之前，ITMIG和IASLC已各自進(jìn)行了這項(xiàng)工作，并于2010年將前期的工作綜合到一起，由ITMIG提供臨床資料和數(shù)據(jù)庫，應(yīng)用IASLC在肺癌第7版分期中獲得的經(jīng)驗(yàn)和分期框架，國際上該領(lǐng)域的專家組成的胸腺惡性腫瘤的分期和預(yù)后因素委員會(Thymic Malignancies Domain of the Staging and Prognostic Factors Committee，SPFC-TD)負(fù)責(zé)新分期的提案，并由IASLC通過癌癥研究和生物統(tǒng)計組織(Cancer Research And Biostatistics，CRAB)對這個分期提案進(jìn)行廣泛的驗(yàn)證。

4.2 胸腺惡性腫瘤數(shù)據(jù)庫的建立 新分期的建立需要進(jìn)行全球性的合作，ITMIG分別建立回顧性和前瞻性的兩個數(shù)據(jù)庫?；仡櫺詳?shù)據(jù)庫[23]總樣本數(shù)為10808例，其中ITMIG收集了6079例，日本胸腺研究協(xié)會收集了2897例，歐洲胸外科協(xié)會胸腺組收集1814例，來源于世界范圍內(nèi)的105個地方。這些數(shù)據(jù)通過整理后提交給CRAB進(jìn)行分析。回顧性數(shù)據(jù)庫的收集有一定的限制，要求能夠提供這些數(shù)據(jù)的細(xì)節(jié)和必要的解釋，便于后期整理、分析，盡量使不同中心來源的數(shù)據(jù)具有可比性。前瞻性數(shù)據(jù)庫是建立在Masaoka-Koga分期基礎(chǔ)上的，由于該分期中的部分描述比較含糊，ITMIG對此進(jìn)行了詳細(xì)的解釋[15]，并以此作為前瞻性數(shù)據(jù)庫建立時的標(biāo)準(zhǔn)。ITMIG明確要求不要改變Masaoka-Koga分期中的任何內(nèi)容，也不要去討論這個分期系統(tǒng)是否合適，僅僅是為了提供一個標(biāo)準(zhǔn)使各中心收集的數(shù)據(jù)具有可比性。該數(shù)據(jù)庫的建立，有望能夠在胸腺腫瘤的研究中取得突破。

4.3 胸腺惡性腫瘤新分期的特征 SPFC-TD認(rèn)為一個胸腺的新分期應(yīng)該具備以下幾個特征：(1)僅從解剖學(xué)上的病變范圍來描述，預(yù)后因素不應(yīng)成為描述分期的一部分。解剖學(xué)上的病變范圍是具體的，可以應(yīng)用于所有個體，而預(yù)后因素是變化的、多因素的，而且部分因素很難去獲取，存在著復(fù)雜性和不確定性，難以適用于所有個體。(2)適用于所有類型的胸腺惡性腫瘤，包括胸腺瘤、胸腺癌、胸腺類癌等。雖然胸腺腫瘤的生物學(xué)行為迥然不同，組織學(xué)分期上也存在著一些灰色地帶[24]，尤其是對于有限的活組織檢查標(biāo)本，不過肺癌的分期系統(tǒng)就適用于小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌和肺類癌，為這項(xiàng)工作提供了先例。(3)基于TNM分期系統(tǒng)。因?yàn)閷τ谛叵賽盒阅[瘤來說，包含淋巴結(jié)評估的TNM分期可能更有意義，最近的一篇文獻(xiàn)報道了Ⅲ期胸腺瘤(胸腺癌除外)手術(shù)切除的淋巴結(jié)中有29%出現(xiàn)了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[25]，所以即使對于胸腺瘤，淋巴結(jié)的評估同樣有意義，不過目前并沒有詳細(xì)的關(guān)于胸腺瘤淋巴結(jié)評價的研究。

4.4胸腺惡性腫瘤新分期的指導(dǎo)原則 胸腺瘤新分期的指導(dǎo)原則包括：(1)能夠被一致的應(yīng)用，這是制定新分期的基本目的。(2)適用的臨床分期。因?yàn)獒t(yī)生往往在取得病理標(biāo)本之前就需要決定治療策略，所以臨床分期較病理分期更有實(shí)用價值。ITMIG也建立了一個前瞻性的影像資源庫，將來可用于驗(yàn)證臨床分期。(3)適用于所有類型的胸腺腫瘤，最好能與現(xiàn)有的分期系統(tǒng)有一定的兼容性。因?yàn)槟壳安]有一個統(tǒng)一的、應(yīng)用廣泛的分期系統(tǒng)，事實(shí)上后者并不重要。(4)能夠預(yù)測預(yù)后。預(yù)后作為一個工具，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于TNM分期。然而，預(yù)后不僅受腫瘤本身特性的影響，還受許多混雜因素的影響，根據(jù)預(yù)后差異進(jìn)行亞組分析來區(qū)分混雜因素的影響比較困難，尤其對于胸腺腫瘤，因?yàn)榛颊邤?shù)量的限制，其亞組分析更加困難。另外，與其他惡性腫瘤不同，胸腺惡性腫瘤的復(fù)發(fā)和死亡的相關(guān)性很弱，其預(yù)后更難評估，而與胸腺惡性腫瘤無關(guān)的其他因素，卻影響著總生存。

4.5 胸腺惡性腫瘤新分期制定的進(jìn)程

4.5.1 制定時間漫長 因?yàn)樾叵倌[瘤的發(fā)病率低，前瞻性數(shù)據(jù)庫的建立將是一個比較漫長的過程，所以評估胸腺惡性腫瘤的預(yù)期總生存需要花費(fèi)較長的時間，即使對于Ⅲ期以上的病例，其中位復(fù)發(fā)時間也需要3～4年，所以目前正在進(jìn)行的胸腺惡性腫瘤新分期的工作僅僅只是個開始。在新分期發(fā)布之前，還將應(yīng)用前瞻性數(shù)據(jù)庫對依據(jù)回顧性數(shù)據(jù)庫得出的結(jié)果進(jìn)行初步的驗(yàn)證，以確定其有效性。胸腺惡性腫瘤預(yù)后模型的建立也需要一個較長的過程，因?yàn)橐酝@方面的數(shù)據(jù)很少。SPFC-TD將收集包括從回顧性數(shù)據(jù)庫得出的預(yù)后信息、研究者內(nèi)部和觀察者之間的差異，以及其他研究組織或個人公開發(fā)表的一些建議等數(shù)據(jù)資源來進(jìn)行綜合評估。ITMIG已著手計劃了這項(xiàng)工作，包括建立前瞻性數(shù)據(jù)庫，應(yīng)用貝葉斯統(tǒng)計方法等，不過該項(xiàng)工作也比較困難，預(yù)期在胸腺惡性腫瘤新分期發(fā)布的時候該模型尚不能完成。

4.5.2 一些值得探索的問題(1)腫瘤的大小是一個值得研究的方面。過去的一些研究發(fā)現(xiàn)[14，26]，一個或多個腫瘤維度的測量可能會對腫瘤的預(yù)后有意義。然而，大的胸腺惡性腫瘤形狀并不規(guī)則，如何去進(jìn)行腫瘤大小的測量？如何將臨床測量(通常是基于CT影像中橫斷面的最大徑)與病理學(xué)的測量結(jié)合起來需要進(jìn)一步的研究。(2)ITMIG同時開展了按照Masaoka分期進(jìn)行亞組分析后不同群組間差異的研究。依據(jù)肺癌分期時的經(jīng)驗(yàn)，一些非組織學(xué)特征的亞組分析，可能與預(yù)后相關(guān)。對于胸腺惡性腫瘤，非組織學(xué)因素導(dǎo)致死亡的原因(比如并發(fā)癥)和治療方案可能是兩個最重要的混雜因素[27]，為了明確這些因素的影響，研究將重點(diǎn)將關(guān)注那些術(shù)后和復(fù)發(fā)的患者，研究之前需區(qū)分之前的手術(shù)是R0還是R1。(3)新分期中除了對TNM的的情況進(jìn)行具體分析，還將考慮更多的可能會對預(yù)后產(chǎn)生影響的其他因素，比如對腫瘤侵犯特定縱膈器官或結(jié)構(gòu)(比如胸膜、心包等)對預(yù)后的影響。

5 總 結(jié)

胸腺惡性腫瘤是一個發(fā)病率較低的孤兒病，缺少對該類疾病準(zhǔn)確、統(tǒng)一的分期，阻礙了該疾病的進(jìn)一步研究和進(jìn)展。目前，ITMIG和IASLC正合作制定一個胸腺惡性腫瘤新分期的工作，邀請了國際上相關(guān)領(lǐng)域的專家、機(jī)構(gòu)加入，按照統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)建立數(shù)據(jù)庫，并將通過后期對數(shù)據(jù)的整理、分析，發(fā)布一個定義明確、通俗易懂、操作性強(qiáng)的胸腺惡性腫瘤分期系統(tǒng)，促進(jìn)胸腺惡性腫瘤研究的進(jìn)展。

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徐恩五。E-mail：ellen5980@yeah.net