妊娠合并糖尿病診治研究進展

王 晨，楊慧霞

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妊娠合并糖尿病診治研究進展

王 晨，楊慧霞

妊娠合并糖尿病包括糖尿病合并妊娠和妊娠期糖尿病(GDM)，與母兒近、遠期不良妊娠結(jié)局密切相關(guān)。我國妊娠合并糖尿病的發(fā)病率逐年上升且呈現(xiàn)年輕化趨勢。因此重視并加強對妊娠合并糖尿病的臨床診治至關(guān)重要。本文介紹了妊娠合并糖尿病的診治研究進展。比較了世界衛(wèi)生組織(WHO)(2013年)、國際糖尿病與妊娠研究組(IADPSG)(2010年)和我國妊娠合并糖尿病的診斷標準。強調(diào)妊娠合并糖尿病全程應(yīng)進行飲食管理和運動干預(yù)，且對需要進行藥物治療的患者，應(yīng)及早藥物治療。此外，必須重視產(chǎn)后隨訪，進而最大可能對遠期慢性疾病進行預(yù)防。綜上提出，妊娠合并糖尿病的治療需貫穿全程，即妊娠前計劃與準備、妊娠期治療(包括生活方式干預(yù)和藥物治療)以及重視產(chǎn)后隨訪。

糖尿病,妊娠；診斷；治療；綜述

王晨，楊慧霞.妊娠合并糖尿病診治研究進展[J].中國全科醫(yī)學，2016，19(32)：3909-3913.[www.chinagp.net]

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妊娠合并糖尿病包括糖尿病合并妊娠和妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)。高血糖與不良妊娠結(jié)局(hyperglycemia and adverse pregnancy outcomes，HAPO) 研究表示，輕度的宮內(nèi)高血糖即可導致剖宮產(chǎn)、新生兒低血糖、高胰島素血癥等不良妊娠結(jié)局的發(fā)生[1]。而妊娠前罹患糖尿病者，無論是1型糖尿病還是2型糖尿病，因其病程長，若未經(jīng)控制，易發(fā)生妊娠早期自然流產(chǎn)和胎兒畸形等[2]。不僅如此，隨著近年“成年人疾病的胎兒起源”理論[3]不斷深入，更有越來越多的證據(jù)提示，宮內(nèi)高血糖還可使子代遠期發(fā)生肥胖、2型糖尿病及代謝綜合征的風險增加[4-5]。因此，糖尿病對子代的不良影響不僅局限于妊娠期，而是持續(xù)存在的。

國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics,FIGO)指出，妊娠期高血糖是婦女常見的妊娠期健康問題，有1/6的新生兒是由妊娠期高血糖母親分娩的[6]。而我國是糖尿病大國，且糖尿病發(fā)病逐漸年輕化，同時隨著二胎政策的放開以及生活方式改變引起的肥胖/超重比例升高，越來越多的孕婦將面臨妊娠期高血糖的風險，這也勢必給我國的醫(yī)療資源和衛(wèi)生經(jīng)濟帶來巨大的挑戰(zhàn)和負擔。由此，控制糖尿病孕婦的血糖水平和血糖波動亟不可待，更是改善不良妊娠結(jié)局的必要條件。

1 妊娠合并糖尿病的診斷標準

2015年，F(xiàn)IGO關(guān)于妊娠合并糖尿病的建議[6]推薦采用世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)(2013年)關(guān)于妊娠合并糖尿病的診斷標準[7]以及國際糖尿病與妊娠研究組(International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups,IADPSG)(2010年)關(guān)于妊娠合并糖尿病的診斷標準[8]。糖尿病合并妊娠是妊娠期任何時間的血糖水平檢查符合以下至少一項：(1)空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)≥7.0 mmol/L(126 mg/dl)；(2)75 g口服葡萄糖耐量試驗(oral glucose tolerance test，OGTT)服糖后2 h血糖≥11.1 mmol/L(200 mg/dl)；(3)隨機血糖≥11.1 mmol/L(200 mg/dl)并伴糖尿病癥狀。采用24～28周75 g OGTT一步法診斷GDM，即75 g OGTT檢查符合以下至少一項：(1)FPG 5.1～6.9 mmol/L(92～125 mg/dl)；(2)75 g OGTT服糖后1 h血糖≥10.0 mmol/L(180 mg/dl)；(3)75 g OGTT服糖后2 h血糖8.5～11.0 mmol/L(153～199 mg/dl)。但各個國家和地區(qū)，仍應(yīng)根據(jù)當?shù)氐尼t(yī)療資源和實際情況，選擇適宜的診斷方法[6]。

我國GDM診斷標準與FIGO推薦的標準大致一致，但依據(jù)我國國情，進行了適當修改。即對于資源匱乏地區(qū)在24～28周首先進行FPG檢測，如FPG≥5.1 mmol/L，可直接診斷為GDM，F(xiàn)PG<4.4 mmol/L，可暫不行OGTT，此外強調(diào)妊娠早期FPG水平不能作為GDM的診斷依據(jù)。但妊娠早期6.1 mmol/L≤FPG<7.0 mmol/L(110～125 mg/dl) 應(yīng)被認為可能已經(jīng)患有GDM并進行飲食和運動管理，5.6 mmol/L≤FPG<6.1 mmol/L(92～109 mg/dl)視為GDM高危人群，注意其妊娠期的營養(yǎng)和運動鍛煉，并在妊娠24～28周進行75 g OGTT檢查[9]。

對于GDM的病因，目前尚不明確。但胰島素抵抗與胰島β細胞功能減退是公認的兩個關(guān)鍵因素。過去認為，妊娠期各種胎盤相關(guān)激素，如胎盤催乳素、生乳素、孕激素等是拮抗胰島素、導致胰島素抵抗的主要原因[10]，但近來的許多研究顯示，炎性因子如腫瘤壞死因子α(TNF-α)和白介素6(IL-6)，脂肪因子如脂聯(lián)素、瘦素和抵抗素等也參與胰島素抵抗的發(fā)生。此外，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、自身免疫和遺傳因素等，也參與GDM的發(fā)病[11-12]。

2 妊娠合并糖尿病的治療

2.1 妊娠前計劃與準備 研究指出，妊娠10周內(nèi)糖化血紅蛋白(HbA1c)升高與胎兒畸形、先天性心臟病以及尾部退化綜合征存在相關(guān)性。當HbA1c每升高1個標準差，新生兒先天畸形的發(fā)生風險增加1.2倍〔OR=1.2,95%CI(1.1,1.4)〕,但若控制糖尿病合并妊娠患者妊娠前HbA1c<6.5%，可顯著降低先天畸形的發(fā)生風險[13-14]。因此，計劃妊娠的糖尿病、糖耐量受損(impaired glucose tolerance,IGT)、空腹血糖受損(impaired fasting glucose,IFG) 和有GDM病史婦女，均需在妊娠前進行詳細的計劃與準備。其目的在于明確自身的血糖水平及糖尿病與妊娠間的相互影響，并從醫(yī)護人員處獲取專業(yè)的信息、建議和支持，以期良好地控制妊娠前血糖水平，進而順利地妊娠與分娩。

計劃妊娠的糖尿病患者在避免低血糖發(fā)生的同時，盡量控制血糖水平使HbA1c<6.5%，使用胰島素者HbA1c可<7.0%；有GDM病史的婦女，計劃再次妊娠時，應(yīng)于妊娠前或妊娠早期行OGTT，以明確自身的血糖水平；此外，計劃妊娠的糖尿病患者妊娠前應(yīng)評價視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎病、糖尿病周圍神經(jīng)病變、腦血管疾病等并發(fā)癥情況；同時，糖尿病患者妊娠前應(yīng)停止使用妊娠期禁忌藥物，如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑等，并在妊娠前及妊娠早期補充葉酸及多種維生素[9,14]。

2.2 妊娠期生活方式干預(yù) 生活方式干預(yù)包括醫(yī)學營養(yǎng)治療和運動鍛煉。二者是治療和管理妊娠合并糖尿病的首要方式。合理的飲食和運動干預(yù)應(yīng)貫穿妊娠前、妊娠期及分娩后。

醫(yī)學營養(yǎng)治療指根據(jù)孕婦自身的血糖水平、妊娠前體質(zhì)量和妊娠期體質(zhì)量增長，推薦適宜的每日營養(yǎng)攝入總量，及各類營養(yǎng)物質(zhì)，如碳水化合物、脂肪、蛋白質(zhì)、膳食纖維等在每日總能量中所占的比例，從而使糖尿病孕婦的血糖水平控制在參考范圍，并保證母兒的合理營養(yǎng)攝入[6,9,15]。此外，遵循少食多餐與定時定量進餐的原則，也有助于更好地控制和管理妊娠期血糖水平。

糖尿病合并妊娠患者，一般在妊娠早期能量攝入建議不低于1 500 kcal/d，妊娠中、晚期不低于1 800 kcal/d，并以1 800～2 200 kcal/d為宜[16]。對于GDM單胎患者，能量攝入<2 050 kcal/d可減少體質(zhì)量增長、維持正常血糖水平、避免酮尿癥，并使新生兒出生體質(zhì)量接近3 542 g的平均水平。能量攝入1 600～1 800 kcal/d不會引起酮尿癥，但若低于1 500 kcal/d則會增加酮尿癥的發(fā)生，影響子代的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育[6]。碳水化合物的攝入宜占每日膳食總能量的50%～60%，蛋白質(zhì)占15%～20%，脂肪占25%～30%[16]，此外膳食纖維應(yīng)攝入充足，有研究顯示，膳食纖維的攝入量每增加10 g/d，GDM的發(fā)病率下降26%[17]。FIGO建議妊娠期婦女每日攝入至少28 g的膳食纖維[6]。

妊娠期體質(zhì)量總增長，根據(jù)美國醫(yī)學研究所(Institute of Medicine,IOM)指南[18]，需依據(jù)妊娠前體質(zhì)指數(shù)(BMI)來推薦。妊娠前低體質(zhì)量者(BMI<18.5 kg/m2)妊娠期間體質(zhì)量推薦增長12.5～18.0 kg,妊娠前理想體質(zhì)量者(18.5 kg/m2≤BMI<25.0 kg/m2)妊娠期間體質(zhì)量推薦增長11.5～16.0 kg,妊娠前超重者(25.0 kg/m2≤BMI<28.0 kg/m2)妊娠期間體質(zhì)量推薦增長7.0～11.5 kg，妊娠前肥胖者(BMI≥28.0 kg/m2)妊娠期間體質(zhì)量推薦增長5.0～9.0 kg。

對于妊娠合并糖尿病的運動鍛煉，目前世界范圍內(nèi)暫無統(tǒng)一且明確的指南。但是包括美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學會(American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG)、加拿大糖尿病協(xié)會(Canadian Diabetes Association，CDA)、澳洲運動醫(yī)學會(Sports Medicine Australia，SMA)在內(nèi)的多個機構(gòu)均建議，對于沒有運動禁忌證的孕婦，每周應(yīng)保持150 min及以上的中等強度運動[19]。孕婦在開始進行運動鍛煉前，需接受全面的身體評估，并獲得專業(yè)且個體化的運動指導[19]。運動鍛煉的方式以涉及機體大肌肉群的有氧運動和抗阻訓練為宜，并避免易摔倒或碰撞的運動形式，進而發(fā)揮運動增強胰島素敏感性并降低妊娠期基礎(chǔ)胰島素抵抗的作用[20]。對于既往沒有規(guī)律運動的孕婦，運動持續(xù)時間可從10 min開始，并逐步延長。為了防止低血糖的發(fā)生，建議進食30 min后運動，當血糖<3.3 mmol/L或>13.9 mmol/L時，應(yīng)停止運動[14]。

2.3 妊娠期藥物治療

2.3.1 胰島素治療 當妊娠期飲食、運動干預(yù)無法使妊娠合并糖尿病患者血糖水平控制達標時，需及時使用胰島素控制血糖水平。具體做法為在飲食和運動干預(yù)3～5 d后，檢測妊娠合并糖尿病患者24 h的末梢血糖(夜間、三餐前30 min、三餐后2 h血糖)及尿酮水平。全血中的葡萄糖水平通常較血清或血漿中的葡萄糖水平高15%，且動脈血中的葡萄糖水平通常分別較末梢毛細血管血和靜脈血高5 mg/dl和10 mg/dl[6]。目前實驗室檢查靜脈血清或血糖為最常用且最準確的指標，但血糖儀檢測末梢血糖水平更便捷且可由患者本人操作。若各時間點血糖水平達標，則繼續(xù)飲食和運動干預(yù)，若不達標且飲食控制后出現(xiàn)饑餓性酮癥，增加熱量攝入血糖水平又超標，則需使用胰島素治療[14]。胰島素應(yīng)從小劑量開始，并逐漸調(diào)整。

胰島素制劑種類多，常用的胰島素制劑包括超短效、短效、中效、長效和預(yù)混型胰島素[21-22]。超短效胰島素包括天冬胰島素和賴脯人胰島素，皮下注射后15 min內(nèi)起效，藥效高峰出現(xiàn)在注射后31～71 min，且藥效可持續(xù)2～4 h，是美國食品和藥物管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準的妊娠期安全用藥，可有效控制餐后血糖水平[21]。短效胰島素如人型普通胰島素(Regular human insulin,RHI)，通常在皮下注射后30 min～1 h起效， 2～4 h達到藥效高峰，藥效持續(xù)6～8 h。中效胰島素如中性魚精蛋白鋅胰島素(neutral protamine hagedorn,NPH)起效慢，通常在注射后1～2 h起效，4～8 h達藥效高峰，但藥效持續(xù)時間可長達12～18 h[21]，因此，夜間應(yīng)用NPH易引起清晨低血糖的發(fā)生。地特胰島素屬于長效胰島素，相比NPH有更長的藥效持續(xù)時間和較低的低血糖發(fā)生率，同時有研究表明，地特胰島素具有控制妊娠期體質(zhì)量的作用[23]，因此也被FDA批準為妊娠期的B類用藥。預(yù)混型胰島素是由短效胰島素與中效胰島素按不同比例混合的制劑，目前混合的比例包括30%/70%、25%/75%、50%/50%,可在有效控制餐后血糖水平的同時減少低血糖的發(fā)生[21]。

此外，胰島素泵可模擬正常人胰島素的生理性分泌，并按照人體需要的劑量將胰島素持續(xù)地推注到患者皮下，從而使胰島素更生理化，血糖水平控制更平穩(wěn)，進而減少了低血糖的發(fā)生。為實現(xiàn)妊娠前及妊娠期良好的血糖水平控制，需根據(jù)血糖水平監(jiān)測結(jié)果，選擇符合生理特點、個體化的胰島素治療方案。

2.3.2 口服降糖藥物治療 FIGO關(guān)于妊娠合并糖尿病指南[6]中提到，口服降糖藥物二甲雙胍和格列本脲在控制妊娠期血糖水平中是安全有效的，這一點也被越來越多的學者支持和認可[9]。

格列本脲是第二代磺脲類藥物。研究發(fā)現(xiàn)，格列本脲與胰島素相比，在控制GDM患者血糖水平及改善不良妊娠結(jié)局中的作用相似[24]。但也有研究顯示，格列本脲較胰島素使GDM患者新生兒體質(zhì)量、新生兒低血糖及巨大兒發(fā)生率增加[25]。

LANGER等[24]通過將404例11～33孕周的單胎GDM孕婦隨機分為胰島素治療組和格列本脲治療組，比較兩種治療方式對其血糖水平控制情況和母兒妊娠結(jié)局影響時發(fā)現(xiàn)，兩組治療后空腹血糖和餐后血糖水平相似，且子癇前期、剖宮產(chǎn)、滯產(chǎn)、新生兒低血糖等母兒不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率也無差異。KREMER等[26]將197例GDM孕婦中不能通過飲食治療控制血糖水平的73例孕婦給予格列本脲治療，發(fā)現(xiàn)其中59例(81%)血糖水平控制滿意，但這59例孕婦中，11例(19%)分娩巨大兒。CHENG等[27]回顧性分析10 682例藥物治療的GDM孕婦，其中包括2 073例(19.4%)格列本脲治療者和 8 609例(80.6%)胰島素治療者，發(fā)現(xiàn)在校正混雜因素后，格列本脲治療組孕婦巨大兒的發(fā)生風險〔校正后比值比(aOR)=1.29，95%CI(1.03,1.64)〕和新生兒重癥監(jiān)護的風險〔aOR=1.46,95%CI(1.07,2.00)〕顯著增加。

首項評價和比較二甲雙胍與胰島素對GDM治療效果的隨機對照試驗，通過將751例20～33孕周的GDM孕婦隨機分為二甲雙胍治療組和胰島素治療組后，發(fā)現(xiàn)雖然二甲雙胍治療組有46.3%在妊娠晚期需要胰島素輔助治療，但患者更易于接受二甲雙胍治療，此外，兩組間新生兒低血糖、呼吸窘迫綜合征、早產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率無差異[28]。近期的一項薈萃分析在納入15項關(guān)于比較二甲雙胍、格列本脲和胰島素療效的隨機對照研究后指出，格列本脲治療較胰島素治療顯著增加巨大兒〔RR=2.62,95%CI(1.35,5.08)〕和新生兒低血糖〔RR=2.04,95%CI(1.30,3.20)〕的風險，二甲雙胍治療較胰島素治療可更好地控制妊娠期體質(zhì)量增長〔-1.14 kg,95%CI(-2.22,-0.06)kg〕，但使早產(chǎn)的風險顯著增加〔RR=1.50,95%CI(1.04,2.16)〕，二甲雙胍治療較格列本脲治療可顯著降低妊娠期體質(zhì)量增長〔-2.06 kg，95%CI(-3.98,-0.14)kg〕、新生兒出生體質(zhì)量〔-209 g,95%CI(-314,-104)g〕以及巨大兒〔RR=0.33,95%CI(0.13,0.81)〕、大于胎齡兒〔RR=0.44,95%CI(0.21,0.92)〕的發(fā)生風險[25]。

由此可見，二甲雙胍與格列本脲相比，可更好地控制妊娠期體質(zhì)量增長，并且采用二甲雙胍進行治療的孕婦新生兒出生體質(zhì)量、巨大兒及小于胎齡兒發(fā)生率較低。但有研究顯示， GDM患者應(yīng)用二甲雙胍治療的失敗率為26.8%(48/179)，應(yīng)用格列本脲治療的失敗率為23.5%(40/170)[29]。關(guān)注二甲雙胍治療GDM的遠期結(jié)局研究提示，二甲雙胍治療的GDM患者子代2歲時肩膀及手臂皮下脂肪較胰島素治療的GDM患者子代多，且二甲雙胍組子代8歲時空腹血糖水平較高[30]。

FIGO指南認為，對于妊娠合并糖尿病患者，口服降糖藥物價廉且方便，使用前不需接受培訓，且大部分妊娠合并糖尿病患者表示更傾向于接受口服降糖藥物治療[6]。因此，對于拒絕使用胰島素的患者，或在胰島素缺乏的地區(qū)，口服降糖藥物可作為替代治療。但是目前，我國尚缺乏相關(guān)的循證醫(yī)學證據(jù)，且此兩種藥物暫未納入我國妊娠期治療糖尿病的注冊適應(yīng)證。但對于拒絕使用胰島素的孕婦，在知情同意的基礎(chǔ)上，可慎用[14]。當然，更應(yīng)當加強對妊娠期口服降糖藥物的了解和研究。

3 產(chǎn)后隨訪

產(chǎn)后隨訪有助于幫助妊娠合并糖尿病患者產(chǎn)后體質(zhì)量回降、母乳喂養(yǎng)、預(yù)防感染以及GDM患者遠期發(fā)生2型糖尿病及代謝綜合征，同時預(yù)防并及早干預(yù)妊娠高血糖患者子代遠期肥胖、2型糖尿病及代謝綜合征的發(fā)生[6]。建議所有妊娠合并糖尿病孕婦產(chǎn)后6～12周進行隨訪，同時建議有GDM病史的婦女產(chǎn)后1年以上計劃妊娠，并于計劃妊娠前行OGTT檢測或至少妊娠早期行OGTT檢測，血糖水平正常者24～28周仍需再行OGTT檢測，此外建議有條件者每3年進行隨訪[9,14]。

但目前國內(nèi)外的產(chǎn)后隨訪率偏低，這與對產(chǎn)后隨訪的重視程度不高以及醫(yī)護人員的相關(guān)知識不足有關(guān)。因此，產(chǎn)科醫(yī)生需同內(nèi)科醫(yī)生及兒科醫(yī)生相聯(lián)合，共同為產(chǎn)后隨訪提供支持。并且，如果可以將產(chǎn)后隨訪同幼兒疫苗接種及定期體檢聯(lián)系起來，那么將極大提高產(chǎn)后隨訪的依從性[6]。

綜上所述，糖尿病可對母兒帶來近、遠期一系列的不良影響。因此，妊娠合并糖尿病的治療與管理需引起重視并貫穿全程——妊娠前計劃與準備、妊娠期治療與監(jiān)測及GDM患者產(chǎn)后隨訪。在全程的管理中進行飲食管理和運動干預(yù)，并密切監(jiān)測血糖水平和母兒健康狀況[31]。此外，對需要進行藥物治療的患者，及早進行藥物治療，并依據(jù)個體情況選擇適宜的藥物治療方案。

本文文獻檢索策略：

檢索數(shù)據(jù)庫：萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺，PubMed；中文關(guān)鍵詞：妊娠期糖尿病，妊娠合并糖尿病，診斷，治療，飲食，運動，口服降糖藥，胰島素，胰島素抵抗，產(chǎn)后隨訪；英文關(guān)鍵詞：diabetes in pregnancy,gestational diabetes mellitus,diagnosis,treatment,dietary therapy,exercise/physical activity,oral hypoglycemic drugs,insulin,insulin resistance,postpartum follow-up；檢索時間：建庫至2016年2月。

作者貢獻：王晨進行文獻收集整理、撰寫論文、成文并對文章負責；楊慧霞進行質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：陳素芳)

Research Progress of Diagnosis and Treatment of Diabetes in Pregnancy

WANGChen,YANGHui-xia.DepartmentofGynecologyandObstetrics,PekingUniversityFirstHospital,Beijing100034,China

YANGHui-xia，DepartmentofGynecologyandObstetrics,PekingUniversityFirstHospital,Beijing100034,China；E-mail:yanghuixia@bjmu.edu.cn

Diabetes in pregnancy(DIP) have the following two types:pre-gestational diabetes mellitus(PGDM) and gestational diabetes mellitus(GDM).DIP is closely related to short- and long-term adverse pregnancy outcomes of the mother and the child.The incidence of DIP in China is increasing year by year,and the age of patients with diabetes during pregnancy is becoming younger.Therefore,it is important to focus on and improve the clinical diagnosis and treatment of DIP.This study introduced the latest research progress on diagnosis and treatment of DIP.Comparisons were made between the diagnostic criteria provided by the World Health Organization(2013) and the International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups(IADPSG,2010) and those in our country.Diet management and exercise intervention need to be carried out throughout the whole treatment process of DIP.Early drug therapy should be provided to patients in need of drug therapy.The importance of postpartum follow-up needs to be emphasized to prevent the occurrence of long-term chronic diseases.In conclusion,treatment should be provided throughout the whole DIP treatment process,which includes pro-gestational planning and preparation,treatment during gestation(including interventions in living habits and drug therapy),and postpartum follow-ups.

Diabetes，gestational；Diagnosis；Therapy；Review

世界糖尿病基金(WDF 14-908)；國家科技支撐計劃資助項目(2015BAI13B06)；北京市科技專項基金資助項目(Z151100001615051)

100034北京市，北京大學第一醫(yī)院婦產(chǎn)科

楊慧霞，100034北京市，北京大學第一醫(yī)院婦產(chǎn)科；E-mail:yanghuixia@bjmu.edu.cn

R 714.25

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2016.32.003

2016-05-16；

2016-08-11)