伏立諾他在治療惡性淋巴瘤中的研究進展Δ

周 沙，張 曦（第三軍醫(yī)大學新橋醫(yī)院血液科/全軍血液病中心，重慶 400037）

·綜述講座·

伏立諾他在治療惡性淋巴瘤中的研究進展Δ

周 沙＊，張 曦#（第三軍醫(yī)大學新橋醫(yī)院血液科/全軍血液病中心，重慶 400037）

目的：了解組蛋白去乙?；福℉DAC）抑制劑伏立諾他在治療惡性淋巴瘤中的研究進展。方法：查閱近年來國內(nèi)外相關(guān)文獻，對HDAC抑制劑的作用機制及伏立諾他在治療惡性淋巴瘤中的研究進展進行歸納和總結(jié)。結(jié)果與結(jié)論：伏立諾他是第一個被美國食品與藥物管理局批準用于治療皮膚T細胞淋巴瘤的HDAC抑制劑，對彌漫大B細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤等B細胞淋巴瘤也表現(xiàn)出了一定的療效。臨床前研究表明，伏立諾他與其他抗腫瘤藥物有協(xié)同作用，未來可著眼于伏立諾他與其他抗腫瘤藥物的聯(lián)合使用，在毒性可耐受的前提下，進一步增強抗腫瘤的療效。

組蛋白去乙酰化酶抑制劑；伏立諾他；淋巴瘤；作用機制；臨床應(yīng)用

皮膚T細胞淋巴瘤（CTCL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）T細胞在皮膚組織的表現(xiàn)，CTCL是很少有望治愈的惰性NHL，而蕈樣肉芽腫?。∕F）伴大細胞轉(zhuǎn)化型和外周T細胞淋巴瘤（PTCL）一樣，患者的生存情況極差，累及皮膚的5年生存率僅為32%，尤其是累及真皮的5年生存率僅為7%[1]。彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）是成人NHL中最常見的侵襲性淋巴瘤類型，約占每年新診斷NHL的30%；套細胞淋巴瘤（MCL）也是侵襲性淋巴瘤的一種類型，約占新診斷NHL的6%；濾泡性淋巴瘤（FL）是NHL最常見的惰性亞型，約占初診的NHL患者的22%[2]。對于DLBCL、MCL等侵襲性B細胞淋巴瘤，大劑量化療或造血干細胞移植是目前的主要治療方式；而FL等惰性B細胞淋巴瘤，通常起病緩慢，利妥昔單抗低劑量的化療方案是目前主要的治療方案，但基本不能治愈，而且有向侵襲性淋巴瘤轉(zhuǎn)化的風險[3]。近年來，新藥物的研發(fā)及其在臨床上的應(yīng)用使淋巴瘤的療效得到了一定程度的提高。

組蛋白去乙?；福℉DAC）抑制劑可通過抑制組蛋白去乙?；傅幕钚裕绊懡M蛋白和細胞內(nèi)其他蛋白質(zhì)的乙?；?，進而修飾基因表達和調(diào)節(jié)細胞功能[4]。伏立諾他是第一個被美國食品與藥物管理局（FDA）批準用于治療CTCL的HDAC抑制劑；之后，啰咪酯肽分別于2009年和2011年被FDA批準用于治療CTCL和PTCL；貝利司他于2014年被FDA批準用于治療PTCL[5-7]。然而，目前HDAC抑制劑治療B細胞淋巴瘤的療效尚未明確，但近年來有研究顯示伏立諾他對B細胞淋巴瘤可能會有一定的療效。筆者通過查閱近年來國內(nèi)外相關(guān)文獻，就HDAC抑制劑的作用機制及伏立諾他在治療惡性淋巴瘤中的研究進展進行歸納和總結(jié)，現(xiàn)報道如下。

1 HDAC抑制劑與作用機制

表觀遺傳學指出，不直接影響DNA序列而改變基因的表達，不規(guī)則的細胞表觀遺傳學的改變與許多惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)。因此，許多抗腫瘤藥物通過改變細胞表觀遺傳學來發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。HDAC抑制劑作為這類抗腫瘤藥物的代表，對實體腫瘤和血液學腫瘤均表現(xiàn)出一定療效[8]。HDAC抑制劑與HDAC的活化位點相互作用，可防止乙酰基的轉(zhuǎn)移，從而抵抗HDAC的作用，維持組蛋白和細胞內(nèi)其他蛋白質(zhì)的乙?；剑M而修飾基因表達和調(diào)節(jié)細胞功能。乙酰化的組蛋白可促進染色質(zhì)打開、啟動子與轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，進而使編碼基因合成初始信使核糖核酸（mRNA）。去乙酰化的組蛋白使染色質(zhì)結(jié)構(gòu)封閉、抑制主要的抑癌基因。組蛋白乙?；鞘蹾DAC、組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶（HAT）共同調(diào)節(jié)的。HDAC催化組蛋白去除乙?；?，而HAT促進組蛋白的乙?；痆9-10]。

目前已知的HDAC共18種，依據(jù)與酵母蛋白的同源性分為4類——Ⅰ型包括：HDAC 1、2、3、8；Ⅱ型包括：HDAC 4、5、6、9、10；Ⅲ型為HDAC 11；Ⅳ型為SIRTUINS 1～7。其中Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ型HDAC是鋅離子（Zn+）依賴酶，可被“廣譜”HDAC抑制劑抑制；而Ⅲ型HDAC是煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）依賴酶，不能被“廣譜”HDAC抑制劑抑制。HDAC抑制劑根據(jù)主要化學結(jié)構(gòu)及其與HDAC的特殊反應(yīng)分為4類——Ⅰ：丙戊酸類；Ⅱ：異羥肟酸類；Ⅲ：縮酚酸肽類；Ⅳ：苯酰胺類[10]。

HDAC抑制劑通過影響信號通路來影響腫瘤細胞增殖、分化、血管生成和細胞生長，對腫瘤細胞株產(chǎn)生的下游效應(yīng)可以歸納為：（1）將細胞周期阻滯在G1～S期；（2）通過介導促凋亡和抗凋亡機制來誘導細胞凋亡；（3）抑制血管生成；（4）影響內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)；（5）影響抑癌基因和致癌基因的活性，參與生長調(diào)控和細胞死亡[11]。

2 伏立諾他治療淋巴瘤的臨床研究

2.1 治療T細胞淋巴瘤

伏立諾他是具有肟氧結(jié)構(gòu)的Ⅰ/Ⅱ型HDAC抑制劑，通過誘導細胞分化和凋亡，可在許多腫瘤細胞中發(fā)揮抗腫瘤活性[12]。Ⅰ期臨床研究顯示，口服和靜脈注射伏立諾他在血液腫瘤中取得了初步的療效，其中包含T細胞淋巴瘤[13]。伏立諾他是第一個被FDA批準用于治療至少接受2個療程系統(tǒng)治療的進展、持續(xù)、復發(fā)/難治性CTCL的HDAC抑制劑[4]。該項批準是基于2項Ⅱ期臨床研究的結(jié)果[14-15]。

最初的Ⅱ期臨床研究是一個單中心、開放性、劑量探索性研究[14]。共有33例對系統(tǒng)治療耐受或不能忍受的MF或Sezary綜合征（SS）患者接受口服伏立諾他治療，根據(jù)用藥劑量分為3組，第1組（13例）：伏立諾他400 mg/d；第2組（11例）：伏立諾他300 mg，bid，連用3 d，每7 d為1個療程；第3組（9例）：伏立諾他300 mg，bid，連用14 d，每21 d為1個療程，之后劑量調(diào)整為200 mg，bid。33例患者中，有8例患者達部分緩解（PR），沒有達完全緩解（CR）患者，總緩解率（ORR）為24%；第1組（31%）和第3組（33%）緩解率明顯高于第2組（9%）。最常見的藥品不良反應(yīng)包括：疲勞（73%）、血小板減少（54%）、腹瀉（49%）、惡心（49%）和味覺減退（46%）；常見的3～4級藥品不良反應(yīng)為：血小板減少（19%）和脫水（8%）。第3組中共5例患者發(fā)生3～4級藥品不良反應(yīng)，而第1組中僅有1例發(fā)生，因此該研究推薦口服伏立諾他的劑量為400 mg/d。

第2項研究是一個多中心、開放性的Ⅱb期臨床研究[15]。伏立諾他用藥方案為400 mg/d，口服，出現(xiàn)胃腸道不適和血小板減少等不良反應(yīng)時劑量減少。共納入74例至少接受2個療程系統(tǒng)治療的MF或SS患者，其中61例患者（82%）腫瘤分期為≥ⅡB期，30例（41%）為SS。治療后，ORR為29.7%，中位緩解時間超過6個月，其中6名患者疾病長期控制超過2年。常見的藥品不良反應(yīng)包括：腹瀉（49%）、疲勞（46%）、嘔吐（43%）和厭食癥（26%），大多為1～2級。3～4級藥品不良反應(yīng)包括：疲勞（5%）、肺栓塞（5%）、血小板減少（5%）和惡心（4%）。

2.2 治療B細胞淋巴瘤

有研究顯示，伏立諾他對B細胞淋巴瘤也表現(xiàn)出一定的療效。臨床前研究顯示，HDAC抑制劑可能通過乙酰化作用使原癌基因Bcl-6失活來促進B細胞淋巴瘤細胞死亡，而Bcl-6是與DLBCL發(fā)生相關(guān)的原癌基因[16-17]。同樣的，MCL具有明顯的t（11∶14）染色體檢測易位引起的細胞周期蛋白D1調(diào)節(jié)異常和細胞依賴性激酶抑制劑P21、P27的缺失。而伏立諾他在MCL細胞中能抑制細胞周期蛋白D1的轉(zhuǎn)錄，并上調(diào)P21、P27[18-20]。在臨床研究中，伏立諾他對DLBCL、MCL、FL等B細胞淋巴瘤顯示出了不同的療效。

2.2.1 DLBCL 在一項Ⅰ期臨床研究中[21]，73例惡性腫瘤患者接受伏立諾他治療，血液系統(tǒng)腫瘤共22例，其中DLBCL 16例，持續(xù)治療3～37月。結(jié)果顯示，這22例患者中僅1例DLBCL患者達CR，3例達PR的患者中1例為DLBCL，伏立諾他對DLBCL顯示出一定的療效。隨后，Crump M等[22]進行了伏立諾他治療復發(fā)/難治性DLBCL的Ⅱ期臨床研究，共納入18例患者，大多數(shù)患者腫瘤分期為Ⅲ～Ⅳ期。其中，7例口服伏立諾他300 mg，bid，連用14 d，每21 d為1個療程，4例發(fā)生3～4級劑量限制毒性（DLT）；11例口服伏立諾他300 mg，bid，連用3 d，每7 d為1個療程，無DLT發(fā)生。1例患者達CR，總緩解率僅為5.6%。常見的藥品不良事件為腹瀉、疲勞、惡心、貧血和嘔吐，3級及以上藥品不良反應(yīng)為血小板減少（16.7%）和衰弱（11.1%）。該Ⅱ期臨床試驗顯示，口服伏立諾他300 mg，bid，3 d/7 d方案較300 mg，bid，14 d/21 d方案毒性小，可耐受，但對復發(fā)/難治性DLBCL療效有限。

近期有研究表明，伏立諾他能使對美羅華抵抗的DLBCL細胞株重新對美羅華敏感[23]。研究者從復發(fā)/難治性B細胞淋巴瘤患者中提取分離出美羅華敏感淋巴瘤細胞（RSCL）、美羅華抵抗淋巴瘤細胞（RRCL）和原始腫瘤細胞，使用劑量升級的伏立諾他。結(jié)果顯示，伏立諾他在RSCL和RRCL的治療中，可抑制細胞增殖、誘導凋亡和/或G1期阻滯，可逆轉(zhuǎn)RRCL的化療抵抗性。

2.2.2 MCL和FL 日本的一項Ⅰ期臨床研究表明，口服伏立諾他對復發(fā)/難治性FL和MCL可能有效[24]。4例FL患者、2例MCL、2例DLBCL患者接受口服伏立諾他200 mg，bid，連用14 d，每21 d為1個療程。中位治療5個療程（1～36）后，2例FL、1例MCL患者達CR/可能完全緩解（CRu），1例FL患者達PR，ORR達40%。此外，1例CR的FL患者持續(xù)緩解達18個月。伏立諾他對FL、MCL均表現(xiàn)出了較好的療效，尤其對FL的療效更突出。同樣的，來自美國的一項Ⅱ期臨床研究表明，伏立諾他治療35例復發(fā)/難治性FL、MCL，用藥方案與上述研究相同。結(jié)果顯示，ORR為29%，其中17例FL患者的ORR達47%（4例達CR，4例達PR），而9例MCL患者僅1例達穩(wěn)定（SD）[25]。

近期關(guān)于伏立諾他治療FL、MCL的報道是一項來自亞洲的多中心Ⅱ期臨床研究[26]。伏立諾他用藥方案與上述相同，共入選56例復發(fā)/難治性B細胞NHL，其中FL 39例，MCL 4例。最后1例患者入組1年后，39例FL患者中4例CR、3例CRu、12例PR，總緩解率達49%，其中92%的患者腫瘤體積減小。而4例MCL患者中沒有達CR/PR者。主要的藥品不良反應(yīng)包括血液系統(tǒng)：血小板減少（93%）、中性粒細胞減少（68%）和白細胞減少（55%），非血液系統(tǒng)：腹瀉（68%）、厭食（63%）、惡心（35%）和疲勞（34%）。其中，血小板減少和中性粒細胞減少是最常見的3～4級藥品不良反應(yīng)，減低伏立諾他劑量或停藥、支持治療后均好轉(zhuǎn)。

2.3 伏立諾他聯(lián)合其他藥物

由于HDAC參與調(diào)節(jié)細胞增殖和凋亡的許多通路，因而HDAC抑制劑的抗腫瘤效應(yīng)可能有很多機制[12]。在臨床前研究中，伏立諾他與苯達莫司汀、利妥昔單抗、熱休克蛋白90抑制劑（DNAG）、硼替佐米、信號轉(zhuǎn)導及轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）抑制劑WP1066、極光激酶A抑制劑、去甲基化藥物等聯(lián)合使用均表現(xiàn)出協(xié)同作用[27-34]。

在一項伏立諾他聯(lián)合硼替佐米治療晚期實體瘤的單中心Ⅰ期臨床研究中，最大耐受劑量為伏立諾他400 mg/d、硼替佐米1.3 mg/m2。23例患者中1例非小細胞肺癌患者和1例難治性軟組織肉瘤患者達PR，主要DLT為：3級疲勞和3級低鈉血癥[35]。在淋巴瘤中，一項伏立諾他聯(lián)合利妥昔單抗、異環(huán)磷酰胺、卡鉑、依托泊苷（RICE）方案治療復發(fā)性淋巴瘤的多中心Ⅰ期臨床試驗中，共29例不同淋巴瘤類型患者接受治療，可評估的27例患者中19例緩解，ORR達70%，其中8例達CR/CRu。表明伏立諾他聯(lián)合RICE方案安全有效，且可增加緩解率[36]。

在T細胞淋巴瘤中，一項伏立諾他聯(lián)合貝沙羅?。˙exarotene）治療MF/SS患者的多中心Ⅰ期臨床研究中，23例患者中有4例緩解，7例瘙癢癥狀減輕。但由于嚴重的藥品不良事件使該研究在終點前被停止[37]。此外，另一項伏立諾他聯(lián)合來那度胺、地塞米松治療PTCL的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究中，8例PTCL患者接受伏立諾他400 mg/d，來那度胺5 mg/d（第1～21天），地塞米松40 mg/d（第1、8、15天），28 d為1個療程的聯(lián)合用藥方案。結(jié)果，2例患者緩解，ORR為25%，該治療方案具有一定的療效，但還需進一步的研究[38]。

最近，有2篇文獻報道了伏立諾他聯(lián)合其他藥物在B細胞淋巴瘤中的療效。第1篇是伏立諾他聯(lián)合卡非佐米（Carfilzomib）治療20例復發(fā)/難治性B細胞淋巴瘤的Ⅰ期臨床研究，最大耐受劑量為伏立諾他100 mg，bid+卡非佐米20 mg/m2，結(jié)果僅1例患者達CR，ORR僅為5%[39]；然而，第2篇文章中伏立諾他聯(lián)合利妥昔單抗治療28例B細胞淋巴瘤患者的ORR達46%，其中FL（22例）患者的ORR達50%[40]。該研究中用藥方案為：伏立諾他200 mg，bid，口服，第1～14天+利妥昔單抗375 mg/m2，靜脈注射，第1天，21 d為1個療程。常見的3～4級藥品不良反應(yīng)為無癥狀性血栓形成、中性粒細胞減少、血小板減少、淋巴細胞減少和疲勞，經(jīng)處理后均可耐受。

3 展望

伏立諾他是第一個被FDA批準用于治療CTCL的HDAC抑制劑，對DLBCL、MCL、FL等B細胞淋巴瘤也表現(xiàn)出了一定的療效。由本文的分析可見，伏立諾他對DLBCL療效有限，但有研究顯示其可以逆轉(zhuǎn)DLBCL細胞株對美羅華的抵抗性。因此，未來的研究可著眼于伏立諾他治療對美羅華耐藥的DLBCL。臨床前研究顯示，伏立諾他可誘導MCL細胞株凋亡；而臨床研究中，伏立諾他對MCL的療效不一，可能與樣本量大小有關(guān)，故還有待多中心、大樣本臨床研究來進一步證實其在MCL中的療效。對于FL，伏立諾他顯示出較好的療效，單用伏立諾他緩解率可高達47%，聯(lián)合利妥昔單抗緩解率高達50%。然而僅有小樣本的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究，因而還需更大樣本的多中心Ⅲ/Ⅳ期臨床研究來進一步證實。HDAC抑制劑的抗腫瘤效應(yīng)有多種機制，臨床前研究表明，HDAC抑制劑與其他抗腫瘤藥物有協(xié)同作用，未來可著眼于伏立諾他與其他抗腫瘤藥物的聯(lián)合使用，在毒性可耐受的前提下，進一步增強抗腫瘤的療效。

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1944年底，為逃避武漢大轟炸，全家躲到鄉(xiāng)下父親的朋友家。農(nóng)歷臘月小年這一天，父親自知挺不過去了，囑咐家人將他移至小柴房里。當時，姐姐告訴他，漢口大屋被炸毀了。她問父親：“哪里難過？”父親回答：“年難過！”父親死前清醒，不言不語，所有苦難都壓在心里，就在小年這天咽的氣。

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1001-0408（2016）35-5024-04

2016-10-26

2016-11-17）

（編輯：晏 妮）

國家自然科學基金資助項目（No.81270569）；重慶市基礎(chǔ)與前沿研究計劃項目（No.cstc 2015jcyjBX0077）

＊碩士研究生。研究方向：淋巴瘤。電話：023-68743090。E-mail：577162690@qq.com

＃通信作者：主任醫(yī)師，博士。研究方向：造血干細胞移植的臨床與基礎(chǔ)研究。電話：023-68774300。E-mail：zhangxxi@sina.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2016.35.43