細(xì)胞因子類抗糖尿病藥物研究進(jìn)展

周慶峰

(商丘師范學(xué)院生命科學(xué)學(xué)院，生物技術(shù)藥物重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，河南 商丘　476000)

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細(xì)胞因子類抗糖尿病藥物研究進(jìn)展

周慶峰

(商丘師范學(xué)院生命科學(xué)學(xué)院，生物技術(shù)藥物重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，河南 商丘476000)

摘要：細(xì)胞因子(cytokine，CK)是免疫原、絲裂原或其他刺激劑誘導(dǎo)多種細(xì)胞產(chǎn)生的低分子量可溶性蛋白質(zhì)，具有多種生物功能，其重組產(chǎn)物在許多疾病治療中得到廣泛應(yīng)用。近年來(lái), 成纖維細(xì)胞因子、脂肪細(xì)胞因子、腸道細(xì)胞因子和表皮細(xì)胞因子等相繼被報(bào)道具有一定的糖尿病治療作用，且較少產(chǎn)生低血糖和體重增加等不良反應(yīng)，因此越來(lái)越受到廣泛關(guān)注，為糖尿病治療提供了更多藥物選擇。該文對(duì)細(xì)胞因子類抗糖尿病藥物的研究情況進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：細(xì)胞因子；糖尿病；血糖；不良反應(yīng)；藥物；研究進(jìn)展

糖尿病是一種以高血糖為主要特征的代謝性疾病，機(jī)體胰島素缺乏和(或)胰島素抵抗可引發(fā)血糖慢性增高，進(jìn)而導(dǎo)致眼、腎、心臟、血管、神經(jīng)等器官嚴(yán)重?fù)p害和功能障礙。目前，常用糖尿病治療藥物主要包括磺脲類、雙胍類、葡萄糖苷酶抑制劑、胰島素增敏劑等口服降糖藥和注射用胰島素，然而這些藥物易導(dǎo)致患者低血糖及體重增加，個(gè)別還會(huì)引發(fā)過(guò)敏反應(yīng)或血細(xì)胞減少等不良反應(yīng)[1]。細(xì)胞因子(cytokines, CK)是免疫原、絲裂原或其他刺激劑誘導(dǎo)下細(xì)胞產(chǎn)生的低分子量可溶性蛋白質(zhì),過(guò)去對(duì)其研究主要集中在調(diào)節(jié)免疫、抗腫瘤、促進(jìn)造血和抗炎等領(lǐng)域[2-3]，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)成纖維細(xì)胞因子和脂肪細(xì)胞因子等部分細(xì)胞因子對(duì)糖尿病也具有較好的治療作用，且極少產(chǎn)生低血糖和體重增加等副作用，為糖尿病治療提供了更多選擇，故本文在此對(duì)其進(jìn)行歸納和整理。

1成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子

成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子( fibroblast growth factors，F(xiàn)GFs)家族是一類由高度同源性氨基酸序列編碼的多肽, 從1976年發(fā)現(xiàn)了第1個(gè)FGF(FGF1)開(kāi)始, 至今該家族共發(fā)現(xiàn)23個(gè)成員，參與了內(nèi)分泌調(diào)節(jié)、新生血管形成、胚胎組織發(fā)育分化、創(chuàng)傷愈合等多種生理活動(dòng)[4]。近年來(lái)， FGF21、FGF19和FGF1等陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)具有顯著的降血糖作用。

1.1成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21

成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21(FGF21)是一種重要的糖脂代謝調(diào)控細(xì)胞因子，對(duì)肥胖型糖尿病治療具有一定效果。FGF21由181個(gè)氨基酸組成，其N末端有一段由28個(gè)氨基酸組成的信號(hào)肽序列，主要在肝臟和脂肪組織和胰腺中特異性表達(dá)[5]。2005年，首次發(fā)現(xiàn)FGF21可激活3T3脂肪細(xì)胞對(duì)血糖的攝取作用，進(jìn)一步采用重組FGF21對(duì)糖尿病動(dòng)物模型給藥，發(fā)現(xiàn)FGF21可顯著降低ob/ob，db/db肥胖小鼠及肥胖的DIO大鼠血糖和甘油三酯水平，同時(shí)減少胰島細(xì)胞凋亡并提高機(jī)體對(duì)胰島素敏感性。不論在空腹還是飽腹?fàn)顟B(tài)下，F(xiàn)GF21都不會(huì)導(dǎo)致體重的減少以及無(wú)低血糖事件的發(fā)生，此外，糖尿病或正常野生型動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果都顯示，F(xiàn)GF21不會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞的有絲分裂、低血糖發(fā)生[6-7]。

FGF21功能活性與β-klotho的跨膜蛋白密切相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF21首先與β-klotho形成蛋白復(fù)合體，進(jìn)而與FGF21受體特異性結(jié)合，一方面通過(guò)誘導(dǎo)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1(GLUT-1)表達(dá)來(lái)促進(jìn)脂肪細(xì)胞攝取葡萄糖，另一方面，F(xiàn)GF21可通過(guò)激活細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2(ERK1/2)等信號(hào)通路，減少肝糖生成和改善機(jī)體胰島素敏感性[8-9]。此外，在正常大鼠分離的胰島細(xì)胞中，F(xiàn)GF21還被證實(shí)可以誘導(dǎo)增加胰島素mRNA和蛋白的表達(dá)水平，達(dá)到促胰島素釋放作用。然而，F(xiàn)GF21在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中還是存在易導(dǎo)致骨質(zhì)流失和低血壓等不良作用，一定程度上影響了其應(yīng)用前景[10]。

1.2成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子1

成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子1(FGF1)鑒定于1976年，是成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子家族22種重要的成員之一，過(guò)去對(duì)其的活性研究主要集中在促進(jìn)組織和器官發(fā)育、血管發(fā)生和腫瘤生成、以及傷口愈合等領(lǐng)域[11]。2012年5月，《Nature》刊載了美國(guó)SALK研究所Jonker等[12]的研究成果，證明了高脂飲食可顯著提高小鼠內(nèi)臟脂肪組織FGF1內(nèi)源性表達(dá)，該表達(dá)受上游核受體PPARγ調(diào)控；將小鼠脂肪組織FGF1基因特異性敲除后，小鼠會(huì)迅速發(fā)展成肥胖型糖尿病。2014年7月，《Nature》又報(bào)道了該研究所FGF1相關(guān)的研究新進(jìn)展，Suh等采用外源性FGF1對(duì)肥胖型糖尿病小鼠進(jìn)行治療，產(chǎn)生了顯著的降糖和改善胰島素抵抗作用，成為胰島素增敏類糖尿病治療藥物研發(fā)的重大突破。該項(xiàng)研究將重組FGF-1應(yīng)用于ob/ob高血糖小鼠治療，率先證明了外源性FGF1可產(chǎn)生調(diào)控血糖和改善胰島素抵抗作用。研究還發(fā)現(xiàn)，單次對(duì)糖尿病小鼠注射0.5 mg·kg-1的FGF1，就能將血糖濃度降至正常并維持48 h以上，在db/db和DIO小鼠模型上也觀察到了相同作用。此外，F(xiàn)GF1不刺激胰島β細(xì)胞釋放胰島素，因此對(duì)STZ小鼠模型(1型糖尿病)沒(méi)有降糖作用，但對(duì)2型糖尿病小鼠提前給予FGF1并補(bǔ)充外源胰島素，則產(chǎn)生明顯降糖作用，表明FGF1是通過(guò)提高胰島素敏感性來(lái)產(chǎn)生降糖作用。更讓人欣喜的是， FGF1不產(chǎn)生小鼠體重增加、肝脂肪變性和骨質(zhì)疏松等噻唑烷二酮類藥物的常見(jiàn)不良反應(yīng)，并能逆轉(zhuǎn)脂肪肝的生成[13-14]。

1.3成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子19

成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子19(FGF19) 由216個(gè)氨基酸組成，由小腸上皮細(xì)胞合成,主要調(diào)節(jié)膽汁酸代謝,近年來(lái)發(fā)現(xiàn),FGF19亦可作為內(nèi)分泌激素參與糖脂代謝的調(diào)節(jié)。選擇高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠骨骼肌進(jìn)行FGF19轉(zhuǎn)基因超表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)小鼠血清FGF19濃度顯著提升，高脂飲食產(chǎn)生的體重增加、肝臟脂肪堆積以及胰島素抵抗均得到有效緩解[15]。采用人重組FGF19 蛋白處理瘦素缺陷ob/ob小鼠或者高脂飲食小鼠，發(fā)現(xiàn)小鼠脂肪的代謝率升高，體質(zhì)量和肝臟甘油三酯水平減低，同時(shí)小鼠血糖利用能力和胰島素敏感性得到極大改善。絕大多數(shù)FGFs 家族成員與肝素或肝素蛋白多糖親和力高，限制了FGF 向遠(yuǎn)處擴(kuò)散，而FGF19與肝素或肝素蛋白多糖的親和力弱，容易透過(guò)細(xì)胞間隙擴(kuò)散到周身各個(gè)組織器官，這使得FGF19可在機(jī)體糖脂代謝等多領(lǐng)域發(fā)揮顯著調(diào)節(jié)作用[16]。

2脂肪細(xì)胞因子

2.1脂聯(lián)素

脂聯(lián)素(adiponectin，APN)是由Scherel等[17]于1995年發(fā)現(xiàn)并從3T3-L1脂肪細(xì)胞中提取到的一種脂肪細(xì)胞因子，主要通過(guò)與APN受體特異性結(jié)合，產(chǎn)生改善胰島素抵抗、抗炎和抗動(dòng)脈粥樣硬化等一系列生理作用。APN與糖脂代謝密切相關(guān)，是迄今發(fā)現(xiàn)的唯一與肥胖呈負(fù)相關(guān)的脂肪細(xì)胞因子，當(dāng)肥胖患者體重減輕后，其血液中APN水平可顯著升高，因此對(duì)于治療肥胖型糖尿病患者具有較大應(yīng)用價(jià)值[18]。APN在體內(nèi)代謝時(shí)間短，因此尋找長(zhǎng)效APN受體激動(dòng)劑成為新的藥物選擇,有研究篩選到一種新型APN受體激動(dòng)劑AdipoRon，通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)其與APN有類似功效，該藥物與APN受體結(jié)合后，可持續(xù)促進(jìn)高脂飲食誘導(dǎo)的糖尿病肥胖小鼠肝臟內(nèi)糖和脂肪的代謝，顯著減輕胰島素抗性和葡萄糖耐受不良，進(jìn)而延長(zhǎng)糖尿病小鼠壽命。目前，研究人員正進(jìn)一步分析和檢測(cè)人類脂聯(lián)素受體的晶體結(jié)構(gòu)，擬進(jìn)一步篩選和開(kāi)發(fā)用于人類肥胖糖尿病患者的脂聯(lián)素受體激動(dòng)藥物[19-20]。

2.2網(wǎng)膜素-1

脂肪組織不僅是惰性的能量?jī)?chǔ)存器官，同時(shí)也是功能活躍的內(nèi)分泌器官，它可以表達(dá)和分泌多種參與胰島素抵抗發(fā)生的脂肪因子[21]。Kolera等[22]對(duì)來(lái)源于人類網(wǎng)膜脂肪cDNA文庫(kù)的表達(dá)序列標(biāo)簽(ESTs)進(jìn)行測(cè)序，新發(fā)現(xiàn)了一種腹內(nèi)網(wǎng)膜脂肪組織特異性分泌的蛋白因子——網(wǎng)膜素-1 (omentin-1) ，omentin-1基因編碼一個(gè)含有313個(gè)氨基酸的分泌性蛋白，在人體主要由腹部大網(wǎng)膜脂肪組織表達(dá)和分泌，可顯著增加脂肪組織的胰島素敏感性，改善脂肪細(xì)胞對(duì)胰島素介導(dǎo)的葡萄糖的攝取作用。

2.3鎳紋蛋白樣因子

鎳紋蛋白樣因子( metrnl)是一種主要分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和脂肪組織分泌的活性細(xì)胞因子，高表達(dá)于哺乳動(dòng)物的皮下脂肪和巨噬細(xì)胞中，由311個(gè)氨基酸殘基組成。人metrnl的N末端包含有一個(gè)45個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成的信號(hào)肽，屬于糖基化活性蛋白，與小鼠metrnl蛋白的氨基酸序列同源性是78%[23]。已知metrnl在調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)過(guò)程中發(fā)揮重要作用,最新研究表明，metrnl還可通過(guò)激活肥胖型糖尿病小鼠巨噬細(xì)胞和脂肪組織IL-4和IL-13含量，進(jìn)一步激活儲(chǔ)存能量的白色脂肪轉(zhuǎn)變?yōu)槿紵防锏淖厣?，增加小鼠的能量消耗，改善糖尿病代謝紊亂。此外，國(guó)內(nèi)第二軍醫(yī)大學(xué)Li等[24]還發(fā)現(xiàn)，在高脂飲食大鼠脂肪細(xì)胞內(nèi)特異性敲除metrnl基因，可進(jìn)一步加劇大鼠胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，而采用轉(zhuǎn)基因技術(shù)在脂肪細(xì)胞內(nèi)特異性過(guò)表達(dá)metrnl基因，則可有效緩解高脂飲食導(dǎo)致的大鼠胰島素抵抗，這進(jìn)一步證實(shí)了metrnl在糖尿病發(fā)生中的重要作用。

3腸道細(xì)胞因子

GLP-1是由機(jī)體腸道細(xì)胞分泌的一種具有葡萄糖依賴性降糖作用的活性多肽, 由37個(gè)氨基酸構(gòu)成，體內(nèi)以GLP-1(7-36)-NH2形式存在，廣泛分布于胰腺細(xì)胞、胃和小腸黏膜以及心、肺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)。GLP-1與GLP-1R特異性結(jié)合后, 可進(jìn)一步激活細(xì)胞膜內(nèi)環(huán)腺苷酸(cAMP)和絲裂原激活蛋白激酶(MAPK)等信號(hào)通路發(fā)揮血糖調(diào)控作用。GLP-1半衰期僅1～2 min，體內(nèi)易被二肽基肽酶Ⅳ (DPP-IV)降解,因此難以進(jìn)入臨床應(yīng)用，只能尋找其類似蛋白或?qū)ζ溥M(jìn)行結(jié)構(gòu)改造[25]。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外相繼開(kāi)發(fā)出了艾塞那肽(exenatide)、利拉魯肽(liraglutide)、阿必魯肽(albiglutide)、杜拉魯肽(dulaglutide)、索馬魯肽(semaglutide)和利西拉肽(lixisenatide)等GLP類似物藥物，大部分已進(jìn)入臨床應(yīng)用。GLP類似藥物不僅可顯著改善糖尿病患者血糖水平，同時(shí)還多具一定的減肥功效。如諾和諾德公司利拉魯肽(商品名saxenda)作為長(zhǎng)期減肥藥物已在美國(guó)上市，適用于肥胖型糖尿病或患有高血壓的成年肥胖患者。成為繼奧利司他、氯卡色林、芬特明/托吡酯及安非他酮/納曲酮后第5個(gè)在美國(guó)獲批上市的減肥藥。索馬魯肽也能夠通過(guò)降低食欲和減少食物攝入量，產(chǎn)生明顯減肥效果[26-27]。

4表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子

β-細(xì)胞素(β-cellulin)是近年來(lái)受到關(guān)注的一個(gè)胰島再生相關(guān)因子，屬表皮生長(zhǎng)因子(EGF)家族，分子量為32 000u，最早發(fā)現(xiàn)于小鼠胰島細(xì)胞瘤細(xì)胞系，其mRNA在正常和腫瘤胰腺中均有高表達(dá)[28]。β-cellulin可通過(guò)erbB-1、erbB-4受體或其特異受體促進(jìn)胰島細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)非胰島β細(xì)胞轉(zhuǎn)化為胰島素分泌細(xì)胞，同時(shí)還可促進(jìn)胰島細(xì)胞的復(fù)制和增殖。此外，Oh等[29-30]采用腺病毒表達(dá)重組β-cellulin對(duì)db/db糖尿病大鼠給藥，可以明顯降低糖尿病大鼠血糖并提升血清胰島素水平。β-cellulin還可通過(guò)激活胰島細(xì)胞有絲分裂間期G1-S階段細(xì)胞周期蛋白和細(xì)胞周期蛋白激酶mRNA和蛋白表達(dá)，進(jìn)而上調(diào)鈣離子信號(hào)通路中的鈣調(diào)磷酸酶B (CnB1)，促進(jìn)β細(xì)胞增殖和減少胰島β細(xì)胞凋亡。

5其他

betatrophin(BTN)是一種編碼198個(gè)氨基酸的肝臟細(xì)胞分泌蛋白(在小鼠中過(guò)去被命名為基因Gm6484和蛋白EG624219，人類中被命名為基因C19orf80和肝細(xì)胞癌相關(guān)蛋白TD26)，在哺乳動(dòng)物種屬中序列高度保守[31]。葡萄糖刺激的胰島素分泌(GSIS)分析表明，轉(zhuǎn)基因注入BTN后刺激產(chǎn)生的小鼠胰島β細(xì)胞，與正常β細(xì)胞具有完全相同的分泌功能；直徑測(cè)量顯示，增殖的β細(xì)胞體積正常，表明β細(xì)胞增殖是數(shù)量增生而非β細(xì)胞肥大。在既往研究中，BTN編碼蛋白被命名為lipasin或血管生成素樣蛋白8(ANGPTL8)，研究表明lipasin/ANGPTL8在人類中富集于肝臟，在小鼠中富集于褐色脂肪，是一種調(diào)控機(jī)體脂肪和血清甘油三酯代謝的營(yíng)養(yǎng)調(diào)節(jié)因子，其可通過(guò)抑制脂蛋白脂肪酶(LPL)活性，提高小鼠體內(nèi)甘油三酯水平[32-33]。然而最新報(bào)道重組BTN體外給藥并不能促進(jìn)實(shí)驗(yàn)大鼠胰島β細(xì)胞增殖，提示BTN可能不會(huì)成為一種新型糖尿病治療藥物，但有潛力成為一種新型的糖尿病檢測(cè)指標(biāo)或作為糖尿病治療研究的新靶點(diǎn)。

6小結(jié)

近年來(lái)，糖尿病治療藥物開(kāi)發(fā)領(lǐng)域研究十分活躍，相繼發(fā)現(xiàn)了一些新型的細(xì)胞因子類先導(dǎo)藥物和候選藥物，此外，一些原本用于其他治療領(lǐng)域的經(jīng)典藥物如成纖維細(xì)胞因子，也被發(fā)現(xiàn)具有較強(qiáng)的糖尿病治療作用,這些藥物普遍具有藥效穩(wěn)定、不良反應(yīng)少等特點(diǎn)，具有極大潛力成為糖尿病治療藥物的新選擇。然而，由于該類藥物多數(shù)為重組蛋白藥物，與小分子化學(xué)藥物有較大不同，因此對(duì)其特有的免疫原性、安全性和機(jī)體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究還需要在今后加以進(jìn)一步完善。

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Research progress in anti-diabetic drugs of cytokine

ZHOU Qing-feng

(InstitutionofLifeScience,KeyLabofBiotechnologyDrug,ShangqiuNormalUniversity,ShangqiuHenan476000,China)

Abstract：Cytokine(CK)is a kind of low molecular weight soluble protein induced by immunogen，mitogen and other irritant agents, and is used widely in the field of diseases. Recently，a series of cytokines with anti-diabetic function such as fibroblast growth factors, adipocytokines, intestinal cytokines, epidermal growth factor were subsequently reported. Anti-diabetic drugs of cytokine have been paid much more attention to due to their less adverse reactions, the success of these researches will provide more ways for the treatment of diabetes.This article summarizes the progress in the research and development of anti-diabetic drugs of cell factor.

Key words：cytokine; diabetes; blood glucose; adverse reactions; drug; research progress

收稿日期:2016-01-28,修回日期:2016-03-15

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No 30901877)；河南省高等學(xué)校重點(diǎn)科研項(xiàng)目(No 15A350001)

作者簡(jiǎn)介：周慶峰(1977-),男，博士，副教授，研究方向：糖尿病生化藥物，E-mail: zhouqingfeng715@163.com

doi:10.3969/j.issn.1001-1978.2016.06.005

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：1001-1978(2016)06-0760-04

中國(guó)圖書(shū)分類號(hào)：R-05；R392.12；R587.1；R977.6

網(wǎng)絡(luò)出版時(shí)間：2016-5-25 15:39網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20160525.1539.010.html