國家自然科學(xué)基金2010～2015年基于炎癥相關(guān)研究的資助項(xiàng)目分析

張?zhí)焯?，姜　威，王?jiān)成，吳　鐳

(1. 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所，北京　100050；2.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所，北京　100050；3. 國家自然科學(xué)基金委員會(huì)醫(yī)學(xué)部，北京　100085；4. 北京大學(xué)藥學(xué)院，北京　100191)

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國家自然科學(xué)基金2010～2015年基于炎癥相關(guān)研究的資助項(xiàng)目分析

張?zhí)焯?，姜威2，王堅(jiān)成3,4，吳鐳3

(1. 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所，北京100050；2.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所，北京100050；3. 國家自然科學(xué)基金委員會(huì)醫(yī)學(xué)部，北京100085；4. 北京大學(xué)藥學(xué)院，北京100191)

摘要：炎癥是機(jī)體對病原體感染以及各種組織損傷等產(chǎn)生的一種防御反應(yīng)，是最常見的基本病理生理過程，幾乎所有疾病的發(fā)展過程都存在炎癥反應(yīng)。該文就國家自然科學(xué)基金委員會(huì)醫(yī)學(xué)科學(xué)部2010～2015年間基于炎癥反應(yīng)研究其在疾病發(fā)生發(fā)展中的作用、機(jī)制、調(diào)控與治療等資助項(xiàng)目的基本情況進(jìn)行了總結(jié)和分析，以期為該領(lǐng)域的研究提供參考。

關(guān)鍵詞：國家自然科學(xué)基金；抗炎免疫藥理學(xué)；炎癥；資助項(xiàng)目；非可控性炎癥；炎癥性疾病

炎癥作為機(jī)體一種重要的生理反應(yīng)能有效防御致病因素對機(jī)體的侵襲或損傷，對維持機(jī)體健康起著非常重要的作用。然而炎癥反應(yīng)失調(diào)或非可控，比如過度放大或者持續(xù)存在，也會(huì)引發(fā)機(jī)體損傷，進(jìn)而導(dǎo)致疾病的發(fā)生。多種疾病，如自身免疫性疾病、腫瘤、神經(jīng)退行性疾病、糖尿病等都與炎癥反應(yīng)的非可控密切相關(guān)，但確切的調(diào)控機(jī)制還未完全闡明?；谘装Y反應(yīng)在疾病發(fā)生發(fā)展過程中的分子調(diào)控機(jī)制、炎癥反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)調(diào)控節(jié)點(diǎn)、免疫穩(wěn)態(tài)失衡、藥物作用靶點(diǎn)等方面的研究是目前研究的重點(diǎn)，這些研究有助于揭示炎癥反應(yīng)在多種疾病的發(fā)病機(jī)制，有助于尋找和發(fā)現(xiàn)能夠調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的藥物。國家自然科學(xué)基金委員會(huì)(NSFC)醫(yī)學(xué)科學(xué)部自2010年成立以來，一直大力支持涉及炎癥的基礎(chǔ)研究，資助強(qiáng)度和資助項(xiàng)目數(shù)逐年增長，研究的整體水平越來越高，部分研究進(jìn)入國際先進(jìn)行列。本文擬就NSFC醫(yī)學(xué)科學(xué)部(其他科學(xué)部相關(guān)項(xiàng)目未統(tǒng)計(jì)在內(nèi))近6年來(2010～2015)資助的基于炎癥相關(guān)研究項(xiàng)目的基本情況進(jìn)行分析，梳理我國在該領(lǐng)域的研究動(dòng)向和特點(diǎn)，為以后的項(xiàng)目申請?zhí)峁﹨⒖肌?/p>

1資助項(xiàng)目概況

醫(yī)學(xué)科學(xué)部2010～2015年度炎癥免疫領(lǐng)域共資助各類項(xiàng)目1 879項(xiàng)，累計(jì)資助金額11.2億余元。資助強(qiáng)度、項(xiàng)目數(shù)以及資助金額均逐年增長(表1)。其中資助面上項(xiàng)目831項(xiàng)，占44.2%；青年科學(xué)基金651項(xiàng)，占34.7%；地區(qū)基金111項(xiàng)，占5.9%。

表1　2010～2015年度NFSC醫(yī)學(xué)科學(xué)部資助的基于炎癥相關(guān)研究的項(xiàng)目概況

本文2015年經(jīng)費(fèi)均指直接經(jīng)費(fèi)。

6年間醫(yī)學(xué)科學(xué)部立項(xiàng)的重點(diǎn)項(xiàng)目領(lǐng)域直接與炎癥免疫相關(guān)的有“炎癥與腫瘤發(fā)生”、“氣道慢性炎癥性疾病的分子機(jī)制”、“炎癥性及免疫性皮膚病的病因及發(fā)病機(jī)制研究”、“免疫生物治療的細(xì)胞與分子機(jī)制”、“神經(jīng)系統(tǒng)免疫和炎性疾病的發(fā)展與轉(zhuǎn)歸”、“腎臟病的免疫炎癥機(jī)制”、“免疫應(yīng)答與炎癥的藥學(xué)活性分子調(diào)控”、“免疫失衡與自身免疫性疾病”等，共資助34項(xiàng)，資助金額9 904萬元。

醫(yī)學(xué)科學(xué)部為了推動(dòng)和提升我國在炎癥相關(guān)疾病領(lǐng)域研究的水平，于2010年啟動(dòng)了“非可控性炎癥惡性轉(zhuǎn)化的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)及其分子機(jī)制”重大研究計(jì)劃，已資助了培育項(xiàng)目、重點(diǎn)支持項(xiàng)目和集成項(xiàng)目141項(xiàng)，資助金額16 480萬元。

此外，還資助專項(xiàng)基金項(xiàng)目50項(xiàng)、國際(地區(qū))合作與交流項(xiàng)目18項(xiàng)、聯(lián)合基金項(xiàng)目5項(xiàng)(表2)。

在人才培養(yǎng)方面，近6年來有6項(xiàng)國家杰出青年科學(xué)基金項(xiàng)目、14項(xiàng)優(yōu)秀青年科學(xué)基金項(xiàng)目，5項(xiàng)創(chuàng)新群體科學(xué)基金項(xiàng)目獲得資助(表2)。

獲資助的依托單位共130余家，其中上海交通大學(xué)獲得125項(xiàng)資助排列第一；華中科技大學(xué)、復(fù)旦大學(xué)、中山大學(xué)分別獲得77、64、63項(xiàng)；首都醫(yī)科大學(xué)、南京醫(yī)科大學(xué)、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院、北京大學(xué)、浙江大學(xué)、四川大學(xué)均獲得40項(xiàng)以上項(xiàng)目資助(圖1)。表明上述單位在該領(lǐng)域基礎(chǔ)研究方面具有一定的優(yōu)勢。

重點(diǎn)項(xiàng)目、重大項(xiàng)目、重大研究計(jì)劃重點(diǎn)支持項(xiàng)目、重點(diǎn)國際(地區(qū))合作研究項(xiàng)目等是NSFC研究系列中的重要類型，期待通過此類項(xiàng)目的資助推動(dòng)我國在若干重要領(lǐng)域或科學(xué)前沿研究取得突破，提升我國基礎(chǔ)研究源頭創(chuàng)新能力，實(shí)現(xiàn)若干重點(diǎn)領(lǐng)域和重要方向的跨越發(fā)展，提升我國科學(xué)研究水平和國際競爭能力。

圖1　2010～2015年度基于炎癥研究項(xiàng)目依托單位及經(jīng)費(fèi)概況

表2　2010～2015年度NSFC醫(yī)學(xué)科學(xué)部資助的基于炎癥相關(guān)研究的項(xiàng)目類別概況

2010～2015年，基于炎癥相關(guān)領(lǐng)域的研究共有33家單位獲各類重點(diǎn)項(xiàng)目資助79項(xiàng)，資助金額25 279萬元。其中中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院獲得10項(xiàng)資助，資助經(jīng)費(fèi)達(dá)4 670萬元，優(yōu)勢比較明顯。上海交通大學(xué)獲得7項(xiàng)資助，資助金額1 840萬元，中山大學(xué)獲得6項(xiàng)，資助金額1 575萬元，浙江大學(xué)、廈門大學(xué)和第二軍醫(yī)大學(xué)各獲得4項(xiàng)資助，廣州醫(yī)科大學(xué)、中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)、首都醫(yī)科大學(xué)和中科院生物物理所各獲得3項(xiàng)資助，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院等8家單位獲得2項(xiàng)資助，16家單位各獲得1項(xiàng)資助。

2資助項(xiàng)目研究方向分析

炎癥反應(yīng)與多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，基于炎癥研究疾病的發(fā)病機(jī)制以及新藥研究等也成為近年研究的熱點(diǎn)。近6年來，NSFC醫(yī)學(xué)科學(xué)部資助的基于炎癥方向的研究涉及惡性腫瘤、心腦血管疾病、神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病、消化系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、代謝性疾病、泌尿生殖系統(tǒng)疾病、感染性疾病等的發(fā)病機(jī)制，以及以炎性因子做為藥物作用靶標(biāo)的確認(rèn)、藥物作用機(jī)制和創(chuàng)新藥物研究。其中，涉及惡性腫瘤的研究有271項(xiàng)，約占總資助項(xiàng)目數(shù)的14.4%；心腦血管疾病265項(xiàng)，占14.1%；神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病247項(xiàng)，占13.2%；炎癥和自身免疫性疾病220項(xiàng)，占11.7%；消化系統(tǒng)疾病193項(xiàng)，占10.3%；呼吸系統(tǒng)疾病189項(xiàng)，占10.1%；泌尿生殖系統(tǒng)疾病131項(xiàng)，占6.97%；代謝性疾病135項(xiàng)，占7.18%；眼耳鼻喉及口腔疾病103項(xiàng)，占5.48%。具體如圖2所示。

圖2　2010～2015年NSFC醫(yī)學(xué)科學(xué)部資助的炎癥項(xiàng)目涉及的疾病類型

從研究內(nèi)容涉及的疾病分類來看，基于炎癥反應(yīng)針對疾病的機(jī)制研究，除了炎癥和自身免疫性疾病外，大部分研究主要是集中于一些嚴(yán)重威脅人類健康的重大疾病。惡性腫瘤研究主要包括人體各個(gè)系統(tǒng)惡性腫瘤發(fā)生的機(jī)制，炎癥在惡性轉(zhuǎn)化過程中發(fā)揮的作用等；心腦血管疾病研究主要包括心肌缺血和梗死、動(dòng)脈粥樣硬化、腦缺血等疾??；神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病研究主要包括神經(jīng)炎癥在神經(jīng)退行性疾病，如阿爾茨海默病、帕金森等疾病中的機(jī)制研究；代謝性疾病包括糖尿病、甲亢、肥胖和脂肪代謝異常等的發(fā)病機(jī)制；呼吸系統(tǒng)疾病研究包括呼吸道疾病和肺纖維化、肺損傷、急性呼吸窘迫綜合征等疾病中炎癥的作用機(jī)制；消化系統(tǒng)疾病研究包括肝、膽、胰和腸道等疾病發(fā)生中炎癥反應(yīng)調(diào)控機(jī)制。

3資助項(xiàng)目主要研究內(nèi)容分析

炎癥是宿主系統(tǒng)對病原體感染以及各種組織損傷等產(chǎn)生的一系列復(fù)雜的應(yīng)答事件，是機(jī)體對于刺激的一種防御性反應(yīng)，臨床上特征性地表現(xiàn)為紅、腫、熱、痛等基本的病理過程。但是局部組織長期、慢性的炎癥反應(yīng)會(huì)誘發(fā)除了炎性因子以外多種信號通路中眾多基因、蛋白、非編碼RNA等分子的參與，這種調(diào)控網(wǎng)絡(luò)在多種疾病的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮了重要的作用，如腫瘤、神經(jīng)退行性疾病、代謝性疾病、心腦血管疾病等，那么炎性因子如何調(diào)控疾病的發(fā)生發(fā)展以及相應(yīng)的作用機(jī)制尚待深入研究。NSFC資助基于炎癥領(lǐng)域的研究，有助于闡明和揭示炎癥在疾病中的作用機(jī)制，推動(dòng)炎癥相關(guān)分子的靶點(diǎn)確認(rèn)和基于靶點(diǎn)的抗炎藥物發(fā)現(xiàn)。

3.1抗炎免疫藥理學(xué)和藥物研究

抗炎免疫藥理學(xué)的研究內(nèi)容涉及炎癥及免疫反應(yīng)在疾病發(fā)生發(fā)展中的作用及調(diào)控機(jī)制、基于炎癥和免疫系統(tǒng)的藥物作用靶點(diǎn)及新藥發(fā)現(xiàn)研究、已知抗炎藥物的作用機(jī)制研究等?；谘装Y在疾病中作用的研究是近年來研究最熱、也是發(fā)展最快的領(lǐng)域，炎癥密切相關(guān)的TLR4-NF-κB、JAK-STAT等信號通路，以及炎癥小體、microRNA等通過炎癥反應(yīng)如何調(diào)控細(xì)胞自噬、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞壞死、細(xì)胞焦亡等的機(jī)制，進(jìn)而影響炎癥相關(guān)疾病的藥理學(xué)作用等是目前研究的焦點(diǎn)。我國科學(xué)家在該領(lǐng)域的相關(guān)研究也處于世界前沿，兩個(gè)獨(dú)立的學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)分別揭示了細(xì)胞炎性壞死的新機(jī)制，首次證明GSDMD是所有炎性caspase的共有底物，該蛋白的切割對于炎性caspase激活細(xì)胞焦亡既是必要的也是充分的[1]。這是20年來首次揭示細(xì)胞焦亡的關(guān)鍵分子機(jī)制，為多種自身炎癥性疾病提供了全新的藥物靶點(diǎn)。該項(xiàng)研究被中國科協(xié)生命科學(xué)學(xué)會(huì)聯(lián)合體評為2015年度中國十大科學(xué)進(jìn)展之一[2]。另一項(xiàng)研究揭示了表觀遺傳修飾酶tet2在抗感染炎癥免疫反應(yīng)及消退過程中起重要的控制作用，為研究如何促進(jìn)持續(xù)性炎癥及時(shí)消退、抑制炎癥反應(yīng)從而阻止自身免疫病等發(fā)生發(fā)展提出了新的分子機(jī)制與學(xué)術(shù)觀點(diǎn)[3]。

在抗炎藥物研究方面，小分子藥物的研發(fā)相對滯后，除了甾體和非甾體類藥物，以及上世紀(jì)80年代末期發(fā)現(xiàn)的甲氨蝶呤，再鮮有化學(xué)藥物出現(xiàn)。直到2012年第一個(gè)以JAK為靶點(diǎn)的、治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的小分子藥物tofacitinib被FDA批準(zhǔn)上市。與化學(xué)小分子藥物研發(fā)相比，近年來以炎性因子或細(xì)胞因子為靶點(diǎn)的單克隆抗體類生物藥物的研發(fā)取得巨大的成功，一批用于治療自身免疫性疾病的生物藥物相繼上市。小分子抗炎藥物研發(fā)滯后的原因是多方面的，原因之一可能是與疾病相關(guān)新靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)與確認(rèn)，以及活性物質(zhì)的機(jī)制研究還不夠深入有關(guān)。針對這種情況，基金委醫(yī)學(xué)科學(xué)部近幾年在項(xiàng)目指南中引導(dǎo)并強(qiáng)調(diào)申請者可以在新靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)和確認(rèn)，以及生物活性物質(zhì)作用機(jī)制等方面進(jìn)行更深入的探索與研究，并加強(qiáng)了在這些領(lǐng)域的資助，期待我國在藥物作用新靶點(diǎn)的研究方面有所突破。

近6年來，NSFC醫(yī)學(xué)科學(xué)部資助的項(xiàng)目多集中于炎性分子及信號通路在疾病中的調(diào)控機(jī)制、藥物作用的關(guān)鍵分子靶點(diǎn)及標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)和確認(rèn)、具有抗炎作用的活性物質(zhì)或藥物干預(yù)疾病的分子機(jī)制等方面。資助的面上項(xiàng)目有“艾拉莫德靶向接頭蛋白Act1的分子基礎(chǔ)及Act1的靶標(biāo)屬性研究”、“針對Syk活性抑制的中藥小分子物質(zhì)篩選及其抗氣道炎癥作用機(jī)制”、“羥基紅花素A抑制慢阻肺發(fā)病過程中TNF受體1介導(dǎo)的炎癥信號轉(zhuǎn)導(dǎo)作用的研究”、“Rho激酶作為炎癥性腸病防治新靶標(biāo)的研究”、“人TMPD1中結(jié)合HMGB1 B box的功能位點(diǎn)解析及其新型抗炎小肽的制備”等，重點(diǎn)項(xiàng)目包括“靶向NLRP3炎癥小體的小分子抗炎藥物篩選及分子藥理學(xué)機(jī)制研究”、“以IL-17信號中SHP-2/Act1相互作用界面為靶標(biāo)的新型免疫炎癥調(diào)節(jié)”、“外周免疫失衡與炎癥性自身免疫病相關(guān)疾病發(fā)生發(fā)展的細(xì)胞分子機(jī)制”、“白介素-17在自身免疫病病理中發(fā)揮作用的細(xì)胞與分子機(jī)制”、“新型活性單體芍藥苷-6-氧-苯磺酸酯在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎免疫應(yīng)答與炎癥中的調(diào)控作用”等。

3.2炎癥在腫瘤發(fā)生中的作用機(jī)制研究

炎癥反應(yīng)具有兩面性，正常的炎癥應(yīng)答是刺激物消除后炎癥消退的急性過程，表現(xiàn)為防御和修飾炎癥反應(yīng)，這種炎癥被稱為可控性炎癥(resolving inflammation)；但是，在某些不確定因素的存在下，如持續(xù)的或低強(qiáng)度的刺激、靶組織處于長期或過度反應(yīng)時(shí)，炎癥無法從抗感染、組織損傷模式下轉(zhuǎn)變成為平衡穩(wěn)定的狀態(tài)，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的持續(xù)進(jìn)行，表現(xiàn)為“非可控性炎癥”(nonresolving inflammation)狀態(tài)。盡管可以明確非可控性炎癥在腫瘤的發(fā)生、轉(zhuǎn)移、轉(zhuǎn)歸等過程中發(fā)揮了重要作用，但是仍有一些關(guān)鍵的科學(xué)問題沒有闡明，基于非可控性炎癥惡性轉(zhuǎn)化的研究，也是NSFC面上項(xiàng)目、青年項(xiàng)目、重點(diǎn)項(xiàng)目等常規(guī)資助數(shù)量最多的熱點(diǎn)研究。

為了揭示非可控性炎癥向腫瘤惡性轉(zhuǎn)化的分子機(jī)制與調(diào)控規(guī)律，NSFC醫(yī)學(xué)科學(xué)部于2010年立項(xiàng)啟動(dòng)了“非可控性炎癥惡性轉(zhuǎn)化的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)及其分子機(jī)制”的重大研究計(jì)劃，圍繞非可控性惡性轉(zhuǎn)化的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，充分發(fā)揮醫(yī)學(xué)科學(xué)、生命科學(xué)和信息科學(xué)等學(xué)科的特點(diǎn)以及學(xué)科交叉的優(yōu)勢，引入系統(tǒng)生物學(xué)的整合性及信息化的研究策略，發(fā)展貼近臨床病理特征與疾病進(jìn)程的新技術(shù)、新方法，通過分析調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的分子事件，發(fā)現(xiàn)非可控炎癥惡性轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)及其調(diào)控規(guī)律，從而闡明非可控性炎癥惡性轉(zhuǎn)化的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)特征及其分子機(jī)制，最終為惡性腫瘤在臨床的早期診斷、干預(yù)模式、預(yù)防策略等提供理論依據(jù)。NSFC醫(yī)學(xué)科學(xué)部擬通過5～8年的時(shí)間，通過凝聚優(yōu)勢力量，形成具有相對統(tǒng)一方向的項(xiàng)目群，加強(qiáng)對上述科學(xué)問題的深入研究和集成，以期在該領(lǐng)域的研究取得一些重大突破，使我國在該領(lǐng)域的研究進(jìn)入國際前沿。

截止2015年，“非可控性炎癥惡性轉(zhuǎn)化的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)及其分子機(jī)制”重大研究計(jì)劃已經(jīng)在分子機(jī)制、調(diào)控網(wǎng)絡(luò)與關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)、炎癥向腫瘤轉(zhuǎn)化調(diào)控網(wǎng)絡(luò)研究的新方法、炎-癌轉(zhuǎn)化過程中白介素家族介導(dǎo)的信號通路網(wǎng)絡(luò)、肝炎-肝癌轉(zhuǎn)化進(jìn)程的關(guān)鍵分子網(wǎng)絡(luò)、炎-癌轉(zhuǎn)化過程中理論計(jì)算與臨床研究或?qū)嶒?yàn)生物學(xué)研究、調(diào)控炎癥惡性轉(zhuǎn)化的新方法研究、炎-癌轉(zhuǎn)化過程中代謝調(diào)控網(wǎng)絡(luò)研究等方向，共資助培育項(xiàng)目113項(xiàng)，重點(diǎn)項(xiàng)目12項(xiàng)，集成項(xiàng)目16項(xiàng)，投入研究經(jīng)費(fèi)達(dá)1.65億元人民幣。具體研究項(xiàng)目包括“炎癥性腸病癌變的關(guān)鍵結(jié)點(diǎn)及其靶向干預(yù)”、 “miRNA-143/miRNA-145與TLR4-NF-κB組成的信號調(diào)控網(wǎng)絡(luò)在口腔鱗癌中的作用研究”、“CD146作為關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)調(diào)控非可控性炎癥惡性轉(zhuǎn)化分子機(jī)制研究”、“非可控性炎癥調(diào)控網(wǎng)絡(luò)體內(nèi)定量監(jiān)視技術(shù)研究”等培育項(xiàng)目；“自我天然免疫識別異常介導(dǎo)非可控性肝炎與肝癌轉(zhuǎn)化的分子機(jī)制”、“免疫穩(wěn)態(tài)失衡在炎癌轉(zhuǎn)化的開關(guān)機(jī)制-免疫負(fù)性調(diào)控因子SIRP在免疫球蛋白受體pIgRα免疫背叛中的調(diào)控”、“NF-κB激活調(diào)控的新機(jī)制及其在炎癥與腫瘤發(fā)生中的作用”、“小RNA在大腸炎癥反應(yīng)及其向腫瘤轉(zhuǎn)化中的作用”等重點(diǎn)項(xiàng)目；“TNF與IL-17信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)調(diào)控非可控炎癥惡性轉(zhuǎn)化的分子機(jī)理研究”、“建立針對肝炎、肝癌研究的多組學(xué)數(shù)據(jù)庫及數(shù)據(jù)分析平臺(tái)”、“炎癥小體活化過程中的NF-κB信號新環(huán)路及其可供藥物調(diào)控的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)”、“IL-6/STAT3信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)與炎癌轉(zhuǎn)化研究”、“天然免疫抑制受體介導(dǎo)的非可控肝炎惡性轉(zhuǎn)化機(jī)制與免疫干預(yù)靶點(diǎn)研究”等集成項(xiàng)目。

在重大研究計(jì)劃資助下，我國科學(xué)家在非可控性炎癥惡性轉(zhuǎn)化的分子調(diào)控機(jī)制、細(xì)胞信號調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)等方面取得了一些重要進(jìn)展，部分研究走在了國際前沿。自該重大研究計(jì)劃啟動(dòng)以來，在本計(jì)劃項(xiàng)目支持下100多篇SCI影響因子大于10的高水平研究論文發(fā)表在Cancer Cell、Nature Med、Nature Immunol、Nature Genet、Nature Cell Biol、 Immunity、Hepatology、Gut、Autophagy等在國際上有影響力的期刊上。

3.3神經(jīng)炎癥在神經(jīng)退行性疾病中的作用研究

帕金森病(PD)、阿爾茨海默病(AD)、多發(fā)性硬化癥等神經(jīng)退行性疾病、以及抑郁癥等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展與神經(jīng)炎癥密切相關(guān)，中樞內(nèi)具有免疫功能的膠質(zhì)細(xì)胞的激活是神經(jīng)炎癥發(fā)生的一大特征，主要包括小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞激活。臨床病理學(xué)、轉(zhuǎn)基因動(dòng)物抗炎藥效學(xué)試驗(yàn)、臨床流行病學(xué)等研究均表明AD和PD均伴隨著明確的膠質(zhì)細(xì)胞激活，個(gè)別非甾體抗炎藥可能具有抑制神經(jīng)炎癥的作用，但是臨床治療沒有得出相同的結(jié)論。神經(jīng)炎癥伴隨著神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生和發(fā)展已經(jīng)毋庸置疑，但是神經(jīng)炎癥發(fā)生的分子機(jī)制，炎癥是疾病發(fā)生的始動(dòng)因素還是疾病發(fā)生的結(jié)果等都還不明確。

資助和支持該領(lǐng)域的基礎(chǔ)研究，有助于這些科學(xué)問題的揭示，近6年來，NSFC醫(yī)學(xué)科學(xué)部資助了247項(xiàng)基于炎癥免疫方向研究神經(jīng)系統(tǒng)疾病的基礎(chǔ)研究項(xiàng)目，如“NgR調(diào)節(jié)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞參與神經(jīng)炎癥的作用及分子機(jī)制研究”、“NF-κB/MAPKs-NMDAR-αCaMKII通路介導(dǎo)桂皮醛對PS1/PS2雙敲除AD小鼠神經(jīng)炎癥和學(xué)習(xí)記憶的作用”、“Treg/Th17失衡介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥在帕金森病發(fā)病機(jī)制中的作用”、“炎癥和突觸可塑相關(guān)性microRNA在內(nèi)側(cè)顳葉癲癇慢性化進(jìn)程中的作用機(jī)制研究”、“中樞炎癥在術(shù)后認(rèn)知功能障礙中的機(jī)制研究”、“腦卒中誘導(dǎo)的腦組織炎癥與外周免疫抑制雙向效應(yīng)的免疫機(jī)制研究”等項(xiàng)目。上述的研究主要是圍繞神經(jīng)退行性疾病、腦卒中、癲癇等疾病的神經(jīng)炎癥作用機(jī)制以及干預(yù)進(jìn)行研究。

3.4炎癥在心腦血管疾病中的作用研究

動(dòng)脈粥樣硬化是臨床心肌缺血和心肌梗死、高血壓、腦缺血等缺血性心腦血管疾病的重要病理基礎(chǔ)，自1986年華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院Ross教授[4]首次提出動(dòng)脈粥樣硬化是一種炎癥性疾病以來，動(dòng)脈粥樣硬化是一種慢性炎癥疾病已經(jīng)得到大家的認(rèn)可。炎癥反應(yīng)貫穿動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病的各個(gè)階段，可能是多種致動(dòng)脈粥樣硬化因素致病機(jī)制的共同環(huán)節(jié)或通路，但炎癥在動(dòng)脈粥樣硬化形成中的確切分子機(jī)制、炎性因子與血管內(nèi)皮或平滑肌細(xì)胞之間的信號傳導(dǎo)與相互作用及調(diào)控網(wǎng)絡(luò)等還未完全闡明。

近6年來NSFC醫(yī)學(xué)科學(xué)部共資助了約265項(xiàng)該方向各類基金項(xiàng)目，研究集中于炎性相關(guān)分子在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定的機(jī)制研究、免疫應(yīng)答失衡在心肌梗死后炎癥反應(yīng)與重構(gòu)的機(jī)制研究、炎癥微環(huán)境在心肌纖維化發(fā)病的機(jī)制研究等方向。項(xiàng)目包括“新型抗炎因子IL-37在動(dòng)粥樣硬化中的作用和機(jī)制”、“TRAF1在心肌梗死后心室重構(gòu)中的作用及分子機(jī)制”、“Ghrelin/GHSR通過MAPK信號通路調(diào)控動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的分子機(jī)制研究”、“TREM-1/DAP12/NF-KB信號通路在6-姜烯酚抗動(dòng)脈粥樣硬化中的作用研究”、“HIF-1α通路介導(dǎo)Tregs/Th17細(xì)胞失平衡促進(jìn)心梗后炎癥反應(yīng)和心室重構(gòu)的機(jī)制研究”、“ApoA1/ABCA1抗動(dòng)脈粥樣硬化新機(jī)制-自噬介導(dǎo)的血管外周脂肪組織抗炎途徑”等面上項(xiàng)目，以及“補(bǔ)體調(diào)節(jié)的血管外周免疫微環(huán)境在血管損傷中的機(jī)制研究”、“炎癥微環(huán)境在高血壓心臟纖維化發(fā)病機(jī)制中的研究”等重點(diǎn)項(xiàng)目。

3.5炎癥與呼吸系統(tǒng)疾病

氣道、肺組織、肺血管的慢性炎癥是哮喘、慢性阻塞性肺疾病、呼吸窘迫綜合征等肺部疾病的重要原因，炎癥反應(yīng)涉及眾多炎性因子、細(xì)胞因子和受體蛋白等，但他們?nèi)绾瓮ㄟ^炎癥誘發(fā)這些呼吸系統(tǒng)疾病的確切機(jī)制還未完全闡明。

近6年來NSFC共資助了189項(xiàng)基于炎癥免疫研究呼吸系統(tǒng)疾病的各類項(xiàng)目，這些研究多集中于闡明免疫應(yīng)答失衡、炎性小體、miRNA、炎性因子、分子標(biāo)志物等如何調(diào)控炎癥反應(yīng)誘發(fā)呼吸系統(tǒng)疾病。資助項(xiàng)目包括2014年啟動(dòng)的重大項(xiàng)目“肺氣血屏障損傷與修復(fù)的調(diào)控機(jī)制”和“物理、化學(xué)和生物干預(yù)措施對肺損傷發(fā)生發(fā)展與轉(zhuǎn)歸的影響及其機(jī)制”；面上項(xiàng)目包括“PP2Cδ調(diào)控的線粒體ROS通路在肺損傷和炎癥中的作用機(jī)制研究”、“miR-125作為COPD標(biāo)志物的驗(yàn)證及其在炎癥機(jī)制中的調(diào)控研究”、“內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激CHOP信號通路通過巨噬細(xì)胞固有免疫應(yīng)答參與哮喘發(fā)病機(jī)制探討”、“Th2類免疫應(yīng)答在RSV感染后慢性氣道炎和AHR形成中的作用機(jī)制研究”、“氣道上皮細(xì)胞線粒體功能異常及NLRP3炎癥體活化在臭氧誘導(dǎo)的支氣管哮喘急性加重模型中的作用”、“NLRP3炎性體介導(dǎo)IL-1β通路在慢性阻塞性肺疾病中的激活和作用研究”、“mTOR信號通路在吸煙誘導(dǎo)的氣道上皮細(xì)胞損傷和COPD中的調(diào)控作用及機(jī)制”；重點(diǎn)項(xiàng)目有“氣道慢性炎癥性疾病中HDAC2與炎癥小體調(diào)控Th17/中性粒細(xì)胞的分子機(jī)制研究”等。

3.6炎癥與代謝性疾病

糖尿病、肥胖、脂代謝異常等代謝性疾病都是由于正常的生理性穩(wěn)態(tài)被破壞以及體內(nèi)代謝平衡異常造成的，這種內(nèi)穩(wěn)態(tài)的失衡會(huì)誘發(fā)炎癥反應(yīng)，通過防御反應(yīng)試圖去修復(fù)失衡的代謝異常，但是持續(xù)的非可控性炎癥反應(yīng)則會(huì)導(dǎo)致疾病處于一種慢性或持續(xù)狀態(tài)[5]。肥胖是2型糖尿病、高血壓等脂代謝異常疾病的主要誘因，而巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)則是脂代謝異常關(guān)鍵機(jī)制。

近6年來NSFC資助項(xiàng)目的研究集中于炎性因子對肥胖組織的調(diào)控、巨噬細(xì)胞中炎癥通路對胰島素抵抗的調(diào)控、代謝性炎癥在糖穩(wěn)態(tài)失衡的作用機(jī)制等方面。資助面上項(xiàng)目包括“糖化終末產(chǎn)物誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞炎性損傷分子機(jī)制研究”、“IL-17介導(dǎo)巨噬細(xì)胞極化對BPA誘導(dǎo)肥胖中脂肪組織炎癥的調(diào)控及機(jī)制研究”、“脂肪組織巨噬細(xì)胞極化在EETs改善胰島素抵抗中的作用”、“幽門螺桿菌感染與2型糖尿病發(fā)生的關(guān)系及其炎癥致病機(jī)制研究”、“顆粒脂肪游離移植后啟動(dòng)脂肪再生的炎癥模式及相關(guān)調(diào)控機(jī)制的研究”；重點(diǎn)項(xiàng)目有“糖穩(wěn)態(tài)維持與失衡的機(jī)制研究”、“代謝性炎癥發(fā)生的機(jī)制及其在糖代謝穩(wěn)態(tài)失衡中的作用”、“中性粒細(xì)胞胞外捕獲異常誘導(dǎo)脂肪組織炎癥和胰島素抵抗的機(jī)制研究”等。

3.7炎癥小體

以模式識別受體為核心的固有免疫識別和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制在炎癥反應(yīng)發(fā)生、發(fā)展和修復(fù)方面均發(fā)揮重要作用。NOD樣模式識別受體(NLR)與接頭蛋白ASC、Caspase-1組成的復(fù)合物叫炎癥小體，炎癥小體的主要功能就是通過促進(jìn)caspase-1的活化將沒有生物活性的IL-1β和IL-18加工剪切成具有生物活性的成熟的IL-1β和IL-18，并促進(jìn)其分泌而引起炎癥反應(yīng)。由于IL-1β和IL-18在免疫應(yīng)答和炎癥發(fā)生中發(fā)揮重要作用，如促進(jìn)中性粒細(xì)胞的招募和誘導(dǎo)Th17細(xì)胞的分化等，炎癥小體不僅在機(jī)體抗感染免疫中起關(guān)鍵作用，還參與多種炎癥相關(guān)重大疾病的發(fā)生和發(fā)展[6,7]。目前的研究顯示炎癥小體與多種疾病，如腫瘤、神經(jīng)退行性疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、動(dòng)脈粥樣硬化等的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，炎癥小體如何調(diào)控疾病的進(jìn)程、炎癥小體能否成為藥物作用的靶點(diǎn)等還有待深入研究去揭示。

近6年來NSFC醫(yī)學(xué)科學(xué)部資助的有關(guān)炎癥小體的項(xiàng)目一共有86項(xiàng)，包括重點(diǎn)項(xiàng)目“靶向NLRP3炎癥小體的小分子抗炎藥物篩選及分子藥理學(xué)機(jī)制研究”，以及面上項(xiàng)目“SERBP-炎癥小體在血液紊流促動(dòng)脈粥樣硬化中的機(jī)制”、“NLRP3炎癥小體活化加重TLR4介導(dǎo)的急性肺損傷及其機(jī)制研究”、“長非編碼RNA對牙髓成纖維細(xì)胞NLRP3/caspase-1炎癥體的調(diào)控機(jī)制研究”、“NLRP3炎癥小體介導(dǎo)Th亞群失衡在急性髓性白血病中的作用及機(jī)制研究”、“穿心蓮內(nèi)酯誘導(dǎo)線粒體自噬調(diào)控NLRP3炎癥小體活化的分子機(jī)制研究”等。上述研究涉及以炎癥小體為靶點(diǎn)的疾病干預(yù)研究、炎癥小體的活化機(jī)制、調(diào)控網(wǎng)絡(luò)和在疾病進(jìn)程中的作用等，其中一些研究處于國際領(lǐng)先水平，如中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)有關(guān)炎癥小體研究的系列文章相繼發(fā)表在Nature Immunol和Cell等高水平雜志上。

3.8傳統(tǒng)中藥抗炎免疫調(diào)節(jié)作用研究

機(jī)體炎癥反應(yīng)是由多種炎性因子、細(xì)胞因子、蛋白分子組成的信號通路共同參與的復(fù)雜調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，錨定于單一分子或靶點(diǎn)的研究不足以揭示復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，藥物研發(fā)已突破傳統(tǒng)的“單基因-單靶點(diǎn)-單疾病”的生物模式，轉(zhuǎn)向了“多基因-多靶點(diǎn)-復(fù)雜疾病”的新模式，而傳統(tǒng)中藥多成分的優(yōu)勢則更契合于這種新的研究策略。來源于傳統(tǒng)中藥的天然產(chǎn)物及其衍生物更是創(chuàng)新藥物的重要來源，現(xiàn)有的化學(xué)藥物超過半數(shù)發(fā)源于天然產(chǎn)物，而抗癌和抗炎藥物中更是超過三分之二。我國地域遼闊，各地地理和氣候條件有顯著差異，天然資源豐富，加之中草藥應(yīng)用具有悠久歷史和豐富翔實(shí)的典籍記載，并有實(shí)力雄厚的天然藥物研究隊(duì)伍和專業(yè)機(jī)構(gòu)，因此從事以天然產(chǎn)物為基礎(chǔ)的藥物化學(xué)研究的條件得天獨(dú)厚。來源于中藥青蒿的青蒿素及其衍生物作為抗瘧特效藥是我國科學(xué)家對人類抗瘧事業(yè)做出的杰出貢獻(xiàn)，研發(fā)青蒿素的科學(xué)家屠呦呦教授獲得了2015年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

傳統(tǒng)中藥及天然產(chǎn)物藥物的抗炎作用具有天然的優(yōu)勢，近6年來NSFC醫(yī)學(xué)科學(xué)部共資助了138項(xiàng)基于中醫(yī)藥的抗炎免疫研究，研究主要集中于中藥復(fù)方或天然產(chǎn)物基于抗炎作用的分子調(diào)控機(jī)制、中藥作用機(jī)制及靶點(diǎn)研究以及來源于中藥的天然產(chǎn)物創(chuàng)新藥物作用研究。如面上項(xiàng)目“從TLR4-NF-κB-炎性因子信號通路探討荊花胃康膠丸及其拆方抗小鼠Hp感染性胃炎的作用機(jī)制”、“電針通過神經(jīng)元α7nAChR調(diào)控Treg減輕腦缺血后神經(jīng)炎癥的作用及其機(jī)制”、“基于腸上皮細(xì)胞自噬及調(diào)控通路探討參苓白術(shù)散治療炎癥性腸病的作用機(jī)制”、“探討JAK/STAT通路調(diào)控慢性阻塞性肺疾病急性加重期(痰熱阻肺)大鼠氣道炎癥及請進(jìn)化痰顆粒干預(yù)實(shí)驗(yàn)研究”等，重點(diǎn)項(xiàng)目“基于傳統(tǒng)艾灸的特定波長激光灸對炎癥疼痛的療效及神經(jīng)生物機(jī)制”、“新型活性單體芍藥苷-6-氧-苯磺酸在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎免疫應(yīng)答與炎癥中的調(diào)控作用”等。

4總結(jié)和展望

近年來，NSFC在支持面上、青年、地區(qū)基金自由探索的同時(shí)，把握國際研究中基于炎癥反應(yīng)的熱點(diǎn)問題，針對國家重大戰(zhàn)略需求和重大科學(xué)前沿兩類核心基礎(chǔ)科學(xué)問題，結(jié)合我國具有基礎(chǔ)和優(yōu)勢的領(lǐng)域進(jìn)行重點(diǎn)部署，啟動(dòng)和實(shí)施相關(guān)重大研究計(jì)劃或重大項(xiàng)目，這些項(xiàng)目的實(shí)施可以凝聚優(yōu)勢力量，通過加強(qiáng)關(guān)鍵科學(xué)問題的深入研究和集成，將推動(dòng)我國在該領(lǐng)域的研究水平。從基金支持情況來看，對基于炎癥反應(yīng)相關(guān)領(lǐng)域各類項(xiàng)目的資助數(shù)量和經(jīng)費(fèi)都穩(wěn)步增長，呈現(xiàn)良好的發(fā)展勢頭，研究領(lǐng)域緊跟國際熱點(diǎn)問題。從項(xiàng)目的完成情況看，一些突破性的研究成果相繼發(fā)表在國際頂級學(xué)術(shù)期刊上，使我國在炎癥領(lǐng)域的部分研究已經(jīng)達(dá)到了國際先進(jìn)水平。

炎癥反應(yīng)在疾病發(fā)生中的作用是一個(gè)古老的科學(xué)問題，也是目前發(fā)展最迅速的科學(xué)前沿。雖然炎癥反應(yīng)在疾病中的重要性已經(jīng)得到了科學(xué)家的認(rèn)可和共識，但是炎癥反應(yīng)在不同疾病發(fā)生發(fā)展中的作用以及調(diào)控機(jī)制還未完全闡明，一些關(guān)鍵的核心科學(xué)問題有待進(jìn)一步研究探索。如“神經(jīng)炎癥是神經(jīng)退行性疾病的始動(dòng)因素還是疾病發(fā)展的結(jié)果”、“非可控性炎癥惡性轉(zhuǎn)化的分子機(jī)制”、“非可控性炎癥惡性轉(zhuǎn)化的動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)調(diào)控規(guī)律及關(guān)鍵調(diào)控節(jié)點(diǎn)”、“NLRP3炎癥小體活化的分子調(diào)控機(jī)制”、“巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)調(diào)控肥胖相關(guān)胰島素抵抗的機(jī)制”等，這些科學(xué)問題也是目前炎癥領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)問題。在這些重大科學(xué)問題的研究中，我國科學(xué)家多個(gè)團(tuán)隊(duì)已經(jīng)在揭示細(xì)胞炎性壞死的分子機(jī)制、炎癥消退和緩解的調(diào)控機(jī)制研究等方面取得了突破，研究成果走在了世界前列。

醫(yī)學(xué)和藥學(xué)基礎(chǔ)科學(xué)研究的最終目的之一是創(chuàng)新藥物的尋找和發(fā)現(xiàn)，從而解決臨床存在的問題，盡管近10年來隨著各類組學(xué)的發(fā)展和數(shù)據(jù)的積累已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了大量潛在的藥物靶點(diǎn)，但逐年增長的研發(fā)投入并沒有帶來預(yù)想中新藥研發(fā)速度的加快。近年來，創(chuàng)新藥物的發(fā)現(xiàn)越來越難，其中重要的原因之一是缺乏與疾病相關(guān)的、新作用機(jī)制下的靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)和確認(rèn)，基于現(xiàn)有靶點(diǎn)的藥物研究已經(jīng)經(jīng)歷了較長時(shí)間的開發(fā)，靶點(diǎn)處于耗竭的狀態(tài)，所以新作用機(jī)制的藥物靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)依然是制約新藥研究和開發(fā)的瓶頸，當(dāng)然針對炎癥性疾病的優(yōu)質(zhì)新靶點(diǎn)缺乏也不例外?？梢哉f目前新型靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)與確證是基礎(chǔ)科學(xué)研究和制藥公司共同面臨的世界性難題，基于炎癥作用新機(jī)制的優(yōu)質(zhì)新靶點(diǎn)的研究顯得越來越迫切。疾病相關(guān)新靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)與研究是一個(gè)系統(tǒng)而復(fù)雜的工程，需要化學(xué)、藥學(xué)、醫(yī)學(xué)、生物信息學(xué)、生物物理等不同學(xué)科的交叉融合，而基金委可以充分利用自身戰(zhàn)略引導(dǎo)、統(tǒng)籌發(fā)展的地位和優(yōu)勢，緊密結(jié)合國家未來發(fā)展戰(zhàn)略需求和科學(xué)前沿發(fā)展需求，加強(qiáng)前瞻部署，推動(dòng)我國在基于疾病相關(guān)的蛋白質(zhì)機(jī)器藥物作用靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)和確認(rèn)研究。

相信NSFC在“支持基礎(chǔ)研究、堅(jiān)持自由探索、發(fā)揮導(dǎo)向作用”的宏觀戰(zhàn)略指導(dǎo)下，通過對炎癥相關(guān)領(lǐng)域各類基礎(chǔ)研究項(xiàng)目穩(wěn)定而持續(xù)的資助，為我國在該領(lǐng)域的人才培養(yǎng)與基礎(chǔ)科學(xué)研究提供一個(gè)可行的平臺(tái)，從而助推我國科學(xué)家在炎癥相關(guān)領(lǐng)域有更多的研究走向國際前沿和引領(lǐng)國際熱點(diǎn)問題。

(致謝：感謝南京大學(xué)徐強(qiáng)教授在本文完成過程中給予的指導(dǎo)和建議。)

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Analysis of projects funded by National Natural Science Foundation of China (NSFC) in field of inflammation during 2010～2015

ZHANG Tian-tai1, JIANG Wei2, WANG Jian-cheng3,4, WU Lei3

(1.InstituteofMateriaMedica,ChineseAcademyofMedicalSciences,Beijing100050,China;2.InstituteofMedicinalBiotechnology,ChineseAcademyofMedicalSciences,Beijing100050,China;3.DeptofHealthSciences,NationalNaturalScienceFoundationofChina,Beijing100085,China;4.PekingUniversitySchoolofPharmaceuticalSciences,Beijing100191,China)

Abstract:Chronic inflammatory response often involves in the progression of disease in all organ system. While inflammation has been a highlight topic of study in many decades for pathogenesis or identifying drug targets to disease-associated inflammation. In this paper, the main fundamental research areas of projects funded by NSFC on inflammation during 2010～2015 are reviewed. The features and research types of projects are analyzed.

Key words:NSFC; inflammation; funded projects; retrospective analysis; non-resolving inflammation; inflammatory disease

收稿日期:2016-05-11,修回日期:2016-05-25

作者簡介：張?zhí)焯?1969-)，男，博士，研究員，研究方向：抗炎免疫藥理學(xué)，Tel:010-63035779,E-mail:ttzhang@imm.ac.cn; 吳鐳(1961-)男，研究員，研究方向：科學(xué)基金管理，通訊作者，Tel:010-62327199，E-mail:wulei@nsfc.gov.cn

doi:10.3969/j.issn.1001-1978.2016.06.001

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號：1001-1978(2016)06-0741-06

中國圖書分類號：R-05；R191；R364.5；R971.1

網(wǎng)絡(luò)出版時(shí)間：2016-5-25 15:39網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20160525.1539.002.html

◇本刊特稿◇