結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移患者減瘤術(shù)聯(lián)合術(shù)中溫?zé)峁嘧⒒煹淖C據(jù)與爭(zhēng)議

郭 鵬，葉穎江，姜可偉

作者單位：100044北京市，北京大學(xué)人民醫(yī)院

·專(zhuān)題研究·

結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移患者減瘤術(shù)聯(lián)合術(shù)中溫?zé)峁嘧⒒煹淖C據(jù)與爭(zhēng)議

郭 鵬，葉穎江，姜可偉

作者單位：100044北京市，北京大學(xué)人民醫(yī)院

E-mail：yeyingjiang@pkuph.edu.cn

【摘要】結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移嚴(yán)重影響結(jié)直腸癌患者生存，全身化療療效并不理想。近10年來(lái)，腹腔減瘤術(shù)聯(lián)合溫?zé)峁嘧⒒煴灰恍┲行挠糜诮Y(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的治療。本文介紹了減瘤術(shù)聯(lián)合溫?zé)峁嘧⒒熢诮Y(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移治療中應(yīng)用的臨床證據(jù)，探討了該治療手段在臨床應(yīng)用中存在的問(wèn)題和爭(zhēng)議，對(duì)于化療藥物的進(jìn)展也進(jìn)行了介紹。雖然對(duì)于減瘤術(shù)聯(lián)合溫?zé)峁嘧⒒熓墙Y(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移患者治療的最佳選擇之一的臨床證據(jù)仍不充足，但隨著臨床經(jīng)驗(yàn)的積累和化療藥物的完善，對(duì)于結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移治療的療效有望進(jìn)一步提高。為了更好地開(kāi)展減瘤術(shù)聯(lián)合溫?zé)峁嘧⒒?，有必要設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗(yàn)加以驗(yàn)證。

結(jié)直腸癌治療失敗的主要原因之一是腹膜轉(zhuǎn)移，約有40%的結(jié)直腸癌患者在病程的某一階段可能發(fā)生此種轉(zhuǎn)移[1]，也是僅次于肝臟和肺臟的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移靶器官。結(jié)直腸癌經(jīng)典的治療方法是全身單純化療或者姑息性手術(shù)聯(lián)合全身化療，但是治療效果并不理想。近10年來(lái)，腹腔減瘤術(shù)(cytoreductivesurgery,CRS)聯(lián)合術(shù)中溫?zé)峁嘧⒒?hyperthermicintraperitoneal chemotherapy,HIPEC)被一些中心引入結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移治療，逐漸受到關(guān)注。本文就CRS聯(lián)合HIPEC在結(jié)直腸癌治療中的證據(jù)、爭(zhēng)議以及相關(guān)的藥物治療進(jìn)展進(jìn)行討論。

1CRS聯(lián)合HIPEC治療結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的臨床證據(jù)

一項(xiàng)標(biāo)志性的研究由Verwaal等[2]發(fā)表于2003年，其將105例患者隨機(jī)分為單純化療組和聯(lián)合治療組，單純化療組接受以5-氟尿嘧啶(5-FU)為基礎(chǔ)的全身化療，聯(lián)合治療組接受CRS聯(lián)合HIPEC(化療藥物為絲裂霉素)，中位隨訪(fǎng)時(shí)間21.6個(gè)月，單純化療組的中位生存期是12.6個(gè)月，聯(lián)合治療組的中位生存期是22.3個(gè)月(P=0.032)。有研究報(bào)道，單純化療組(以5-FU為基礎(chǔ)的全身化療)的中位疾病特異生存時(shí)間是12.6個(gè)月，聯(lián)合治療組(接受CRS聯(lián)合HIPEC)是22.2個(gè)月(P=0.028)，聯(lián)合治療組的5年生存率是45%[3]。據(jù)此認(rèn)為，CRS聯(lián)合HIPEC能夠明顯提高結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移患者的生存時(shí)間。

另一項(xiàng)重要研究是Glehen等[4]發(fā)表的多中心研究結(jié)果，該研究收集了28個(gè)中心的506例患者資料，均為結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移，且均接受了CRS聯(lián)合HIPEC治療，總的中位生存期是19.2個(gè)月，其中進(jìn)行完整手術(shù)切除患者的中位生存期是32.4個(gè)月，切除不完整的是8.4個(gè)月(P<0.001)。Yan等[5]進(jìn)行了一項(xiàng)薈萃分析，回顧性分析了64個(gè)CRS聯(lián)合HIPEC治療結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的單中心研究，最后納入分析的包括2項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究、1項(xiàng)非隨機(jī)對(duì)照研究、11項(xiàng)非對(duì)照觀(guān)察研究，總體的5年生存率是22%～49%，與全身化療相比，CRS聯(lián)合HIPEC可以提高結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移患者的生存率。

Elias等[6]工作組回顧性分析了23個(gè)中心的523例因結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移行CRS聯(lián)合HIPEC治療患者，總的中位生存期是30.1個(gè)月，5年生存率是27%，84%的患者進(jìn)行了完整的CRS，這部分患者的中位生存期是33.0個(gè)月。該工作組認(rèn)為，CRS聯(lián)合HIPEC應(yīng)該作為結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移治療的“金標(biāo)準(zhǔn)”。Verwaal[7]發(fā)表了一項(xiàng)多中心研究的長(zhǎng)期隨訪(fǎng)結(jié)果，562例因結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移行CRS聯(lián)合HIPEC治療患者隨訪(fǎng)至10年時(shí)的生存率是37%。以上研究顯示，結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移患者接受CRS聯(lián)合HIPEC治療，如果切除級(jí)別是CC-0或CC-1，中位生存期30.0～60.0個(gè)月，5年生存率是20%～40%。

近10年來(lái)，CRS聯(lián)合HIPEC治療結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的研究報(bào)道持續(xù)增多，而且生存期也明顯提高，全身化療方面的進(jìn)展卻未見(jiàn)報(bào)道。因此，有理由相信，在合理篩選患者的前提下，CRS聯(lián)合HIPEC有可能成為標(biāo)準(zhǔn)的治療方案之一。

2CRS聯(lián)合HIPEC治療結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的爭(zhēng)議

對(duì)于CRS聯(lián)合HIPEC治療結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移仍存在較大爭(zhēng)議。目前，Verwaal等[3]和Yan等[5]研究組的研究樣本量較大，是CRS聯(lián)合HIPEC得以推廣的重要研究，引用率很高。對(duì)這兩項(xiàng)研究的質(zhì)疑主要集中在以下幾點(diǎn)：(1)CRS聯(lián)合HIPEC無(wú)法單獨(dú)證明HIPEC的有效性。單純CRS已有大量數(shù)據(jù)證明其有效性，但是聯(lián)合HIPEC的作用尚不明晰。在Yan等[5]的研究中，入組患者均進(jìn)行了CRS，其中一部分患者進(jìn)行了HIPEC治療，另一部分進(jìn)行了術(shù)后早期腹腔內(nèi)化療(postoperativeintraperitoneal chemotherapy)，結(jié)果顯示，兩部分患者的生存期并無(wú)差異。(2)如何在術(shù)前篩選適宜的患者進(jìn)行CRS聯(lián)合HIPEC。目前評(píng)估病情的最好方法是PCI(peritoneal cancer index)評(píng)分，其對(duì)預(yù)后及治療方式的選擇均具有指導(dǎo)意義。但是，PCI評(píng)分只能根據(jù)書(shū)中情況評(píng)估，任何影像學(xué)方法均不能在術(shù)前做出準(zhǔn)確的評(píng)估。(3)結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移患者術(shù)前常接受了化療，甚至是二、三線(xiàn)化療，研究中并不能排除這些化療藥物的作用。

為了回答這些問(wèn)題，Verwaal等[2]設(shè)計(jì)了一項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照研究，是目前質(zhì)量最高的研究，支持了CRS聯(lián)合HIPEC用于結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的治療。即便如此，學(xué)者們對(duì)此項(xiàng)研究仍存在一些質(zhì)疑：(1)研究中納入了18例闌尾惡性腫瘤患者，在亞組分析中，剔除這18例后，CRS聯(lián)合HIPEC并未顯示出療效的提高。而且，隨訪(fǎng)至8年后，單純化療組有4例存活，聯(lián)合治療組5例存活，兩組存活率并無(wú)差異。(2)由于入組患者集中于20世紀(jì)90年代，對(duì)照組使用的全身化療藥物僅為5-FU，沒(méi)有應(yīng)用奧沙利鉑或者伊立替康。(3)僅入組105例患者，樣本量較少，兩組間的匹配情況不清楚。(4)毒副作用發(fā)生率高，即使是年輕患者也很高，聯(lián)合治療組的4例患者在術(shù)后死亡。

最近一項(xiàng)由Walter Reed Army Medical Center和美國(guó)外科學(xué)會(huì)聯(lián)合注冊(cè)的研究關(guān)閉了。該研究原本擬比較CRS聯(lián)合HIPEC與單純?nèi)砘熤委熃Y(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的療效，但是這樣的療程得不到患者的配合，因?yàn)闆](méi)有患者愿意被分配到單純?nèi)砘熃M。在目前CRS聯(lián)合HIPEC作為標(biāo)準(zhǔn)治療被逐漸接受的背景下，再進(jìn)行同樣的研究可能是很困難的，希望政府或多中心推動(dòng)，才可能開(kāi)啟新一輪的臨床研究。

3新型腹腔內(nèi)化療藥物的應(yīng)用

3.1卡妥索單抗(Catumaxomab)卡妥索單抗是一種具有3重功能的單克隆抗體，具有兩個(gè)不同的抗原結(jié)合位點(diǎn)和一段Fc功能域[8]?？梢蕴禺愋越Y(jié)合人EpCAM陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞、CD3陽(yáng)性T細(xì)胞和Fc γ受體陽(yáng)性輔助細(xì)胞，并激活一系列復(fù)雜的抗腫瘤免疫反應(yīng)，包括：抗體依賴(lài)的細(xì)胞毒作用、吞噬作用、T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用。Wimberger等[9]報(bào)道了一項(xiàng)上皮來(lái)源腫瘤導(dǎo)致的惡性腹腔積液患者應(yīng)用卡妥索單抗的Ⅱ/Ⅲ期臨床研究，包括卵巢癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌和子宮內(nèi)膜癌，共納入258例惡性腹腔積液患者，隨機(jī)分為單純穿刺組和穿刺聯(lián)合卡妥索單抗組，結(jié)果顯示，卡妥索單抗有提高患者生存和延遲腹腔積液的趨勢(shì)。

3.2貝伐珠單抗(Bevacizumab)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A(vascular endothelial growth factor A，VEGF-A)是血管生成過(guò)程中的關(guān)鍵遞質(zhì)，貝伐珠單抗是人源的VEGF抗體的異構(gòu)體，與化療藥物聯(lián)合后廣泛應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療，并取得了顯著的療效。惡性腹腔積液中VEGF水平明顯升高，其原因是內(nèi)皮細(xì)胞通透性的增加[10]。因此，腹腔內(nèi)應(yīng)用VEGF抑制物理論上應(yīng)該獲益，既可以抑制腫瘤生長(zhǎng)，也能夠抑制惡性腹腔積液生成。盡管應(yīng)用貝伐珠單抗聯(lián)合腹腔內(nèi)化療的臨床研究目前尚未見(jiàn)報(bào)道，但是這方面的嘗試應(yīng)該推進(jìn)，因?yàn)樨惙ブ閱慰菇?jīng)腹腔內(nèi)注射后，可以迅速?gòu)母鼓の眨⑦M(jìn)入血液循環(huán)。

3.3納米藥物(Nanodrugs)納米藥物是一類(lèi)新型藥物，分子直徑為20～100 nm，明顯小于傳統(tǒng)藥物。通過(guò)增強(qiáng)通透與滯留(enhancedpermeability and retention,EPR)，納米藥物在腫瘤組織中有效地累積，增加抗腫瘤效果的同時(shí)對(duì)正常組織的毒性作用更小。EPR的組織基礎(chǔ)是實(shí)性腫瘤的特性，包括血管結(jié)構(gòu)不完整、腫瘤血管壁高通透性、淋巴引流發(fā)育不全等。在此理論基礎(chǔ)上開(kāi)發(fā)了一系列新型的抗腫瘤藥物。Abraxane?是一種清蛋白結(jié)合的紫杉醇，目前應(yīng)用于乳腺癌、肺癌和胃癌的臨床治療[11]。NK105是一種紫杉醇結(jié)合“core-shell-type”聚合微粒納米結(jié)構(gòu)，PMB-30W是一種水溶的兩親性聚合物，包含2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰膽堿和甲基丙烯酸正丁酯，以增強(qiáng)在直徑近50 nm的納米顆粒中紫杉醇的含量。在小鼠人胃癌的腹腔轉(zhuǎn)移模型中，腹腔內(nèi)灌注結(jié)合PMB-30W的紫杉醇較普通的紫杉醇可以穿透至更深的腫瘤組織中，且表現(xiàn)出更強(qiáng)的抗腫瘤作用[12]。同樣在上述動(dòng)物模型中，腹腔內(nèi)灌注NK105也表現(xiàn)出比普通紫杉醇更強(qiáng)的抗腫瘤作用[13]。上述研究提示，腹腔內(nèi)注射納米微粒藥物可能成為腹膜轉(zhuǎn)移癌的治療策略。雖然這些藥物目前僅有系統(tǒng)化療方面的研究結(jié)果，但是在腹膜轉(zhuǎn)移癌中的作用應(yīng)該通過(guò)臨床研究進(jìn)一步探討。

3.4藥物釋放與吸收的控制腹腔灌注后，水溶性小分子質(zhì)量的藥物被腹膜迅速吸收，造成腹膜腔的藥物曲線(xiàn)下面積低于血漿。目前臨床實(shí)踐中，腹腔灌注的藥物均未結(jié)合任何人工藥物傳遞系統(tǒng)(drug delivery system,DDS)，所以非常必要研究一些新的方法，以延長(zhǎng)藥物在腹腔內(nèi)的滯留時(shí)間。有研究顯示，附加某些大分子質(zhì)量藥物可以延長(zhǎng)腹腔滯留時(shí)間，包括4%葡聚糖(icodextrin)[14]、6%羥乙基淀粉[15]以及非動(dòng)物源穩(wěn)定性透明質(zhì)酸[16]。以上研究結(jié)果有望應(yīng)用于臨床，目前還有待開(kāi)展相關(guān)的臨床研究。

4總結(jié)

無(wú)論是否存在爭(zhēng)議，CRS聯(lián)合HIPEC治療結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移已經(jīng)得到部分認(rèn)可，并且在一些有條件的中心開(kāi)展。經(jīng)過(guò)篩選的患者可以明顯從這樣的治療中獲益。這方面的臨床問(wèn)題還有很多有待解決，包括核心的療效問(wèn)題、篩選患者的問(wèn)題，也包括溫度控制、療程設(shè)定等。其中，化療藥物的發(fā)展，特別是靶向藥物的出現(xiàn)，有可能會(huì)進(jìn)一步提升整體的治療效果，某些全身應(yīng)用有效的藥物，需要通過(guò)臨床研究過(guò)程，在腹腔化療中開(kāi)展。

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(本文編輯：李婷婷)

【關(guān)鍵詞】結(jié)直腸腫瘤；腹膜轉(zhuǎn)移癌；減瘤術(shù)；溫?zé)峁嘧⒒?/p>

郭鵬，葉穎江，姜可偉.結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移患者減瘤術(shù)聯(lián)合術(shù)中溫?zé)峁嘧⒒煹淖C據(jù)與爭(zhēng)議[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2016，19(3)：250-253.[www.chinagp.net]

Guo P，Ye YJ，Jiang KW.Evidence and controversy of cytoreductive surgery plus chemohypefthermia on patients with colorectal cancer with peritoneal metastasis[J].Chinese General Practice，2016，19(3)：250-253.

Evidence and Controversy of Cytoreductive Surgery Plus Chemohypefthermia on Patients With Colorectal Cancer With Peritoneal MetastasisGUOPeng，YEYing-jiang，JIANGKe-wei.PekingUniversityPeople′sHospital,Beijing100044，China

【Abstract】Peritoneal metastasis of colorectal cancer has serious impact on the survival of colorectal cancer patients,and the effect of systemic chemotherapy is not ideal.In the past decade,the therapy of cytoreductive surgery plus chemohypefthermia has been applied in the treatment of peritoneal metastasis of colorectal cancer in some medical settings.The paper introduced the clinical evidence of cytoreductive surgery plus chemohypefthermia in the treatment of peritoneal metastasis of colorectal cancer,explored the problems and controversy about its clinical application,and introduced the progress in chemotherapy drug.Although there is a lack of clinical evidence about whether the therapy is one of the best options for the treatment of patients with peritoneal metastasis of colorectal cancer,the efficacy of the therapy is expected to be further improved with the accumulation of clinical experience and the progress in chemotherapy drug.It is necessary to design rigorous clinical trial to verify the efficacy in order to better carry out the therapy.

【Key words】Colorectal neoplasms；Peritoneal carcinomatos；Cytoreductivesurgery；Hyperthermicintraperitoneal chemotherapy

(收稿日期：2015-12-06；修回日期：2015-12-20)

【中圖分類(lèi)號(hào)】R 735.34

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.03.001

通信作者：葉穎江，100044北京市，北京大學(xué)人民醫(yī)院；

【編者按】結(jié)直腸癌是世界上最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，從全球來(lái)看，結(jié)直腸癌發(fā)病率和死亡率仍呈上升趨勢(shì)。自20世紀(jì)90年代以來(lái)，我國(guó)各大醫(yī)院陸續(xù)成立結(jié)直腸外科，結(jié)直腸癌外科治療日趨標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化，使得結(jié)直腸腫瘤患者獲得了更專(zhuān)業(yè)的治療和更好的療效。但作為發(fā)展中國(guó)家，我國(guó)結(jié)直腸癌外科治療技術(shù)仍有待提高。本期特邀北京大學(xué)人民醫(yī)院郭鵬教授作為“結(jié)直腸癌外科治療”專(zhuān)題主持人，通過(guò)其提供的臨床熱點(diǎn)信息，本刊編輯部與郭鵬教授共同組織策劃了本期專(zhuān)題研究。通過(guò)分析結(jié)直腸癌外科診療技術(shù)在患者術(shù)中、術(shù)后的應(yīng)用及對(duì)相關(guān)并發(fā)癥的處理措施，以期為全科及臨床醫(yī)生提供借鑒。