堿性調(diào)節(jié)劑對(duì)纈沙坦固體分散體體外溶出度的影響

王　潔，孫　楊，金　剛，于世華，劉治剛

(1.吉林化工學(xué)院 化學(xué)與制藥工程學(xué)院，吉林 吉林 132022；2.吉林大地地球物理科學(xué)研究院，吉林 長春 130012；3.吉林化工學(xué)院 分析測試中心，吉林 吉林 132022)

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堿性調(diào)節(jié)劑對(duì)纈沙坦固體分散體體外溶出度的影響

王潔1，孫楊2，金剛1，于世華1，劉治剛3

(1.吉林化工學(xué)院 化學(xué)與制藥工程學(xué)院，吉林 吉林 132022；2.吉林大地地球物理科學(xué)研究院，吉林 長春 130012；3.吉林化工學(xué)院 分析測試中心，吉林 吉林 132022)

摘要：目的：采用溶劑-冷凍干燥法制備纈沙坦(VAL)速釋固體分散體(SD)來提高其體外溶出度，并通過添加堿性調(diào)節(jié)劑來調(diào)節(jié)藥物溶出時(shí)周圍微環(huán)境的pH值，使藥物在特定的pH環(huán)境下溶解釋放，進(jìn)一步提高SD中藥物的溶出速率.方法：以原料藥在各輔料水溶液的溶解度及固體分散體的體外溶出度為指標(biāo)，從聚乙二醇6000(PEG6000)、羥丙甲基纖維素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮K30(PVPK30)中篩選最優(yōu)載體，確定其最佳比例，并添加適量的碳酸鈉(Na2CO3)來進(jìn)一步調(diào)節(jié)溶出速率.結(jié)果：當(dāng)以HPMC為載體，Na2CO3為堿性調(diào)節(jié)劑，且VALHPMCNa2CO3=80 mg80 mg16 mg時(shí)，相對(duì)于原料藥而言溶出速率顯著提高，在2 h內(nèi)累計(jì)溶出度百分率可達(dá)97%.

關(guān)鍵詞：堿性調(diào)節(jié)劑；固體分散體；纈沙坦；體外溶出度

纈沙坦 (valsartan,VAL)是由戊醇代纈氨酸以氮原子結(jié)合聯(lián)苯三嗪而成的血管緊張素Ⅱ (Ang Ⅱ)受體拮抗劑,具有調(diào)節(jié)血壓、預(yù)防新發(fā)糖尿病的作用[1-2].由于該藥物水溶性差的特性，導(dǎo)致了其生物利用度較低[3]，在臨床上的使用受到了限制.一般難溶性藥物的口服生物利用度較低，提高藥物的溶出度是改善其生物利用度的有效途徑.固體分散體(solid dispersion，SD)是將難溶性藥物高度分散在水溶性載體材料中，藥物以分子、無定形或微晶狀態(tài)分散存在，可增加藥物溶解度，利于提高藥物的溶出度[4-5].微環(huán)境pH(microenvironment pH，pHM)調(diào)控技術(shù)是指通過在處方中加入一定量的pHM調(diào)節(jié)劑(有機(jī)酸或堿化劑) 對(duì)pHM進(jìn)行調(diào)控，使藥物按預(yù)設(shè)模式釋放，而和環(huán)境pH 無關(guān)[6]，是一種增加藥物溶解度的有效手段[7-8].本研究通過將固體分散技術(shù)及pHM調(diào)控技術(shù)聯(lián)合使用的方式來提高難溶性藥物纈沙坦的體外溶出度.

1實(shí)驗(yàn)部分

1.1　試劑與儀器

FD5-2.5冷凍干燥機(jī)(西盟國際集團(tuán))；TGL-20M高速冷凍離心機(jī)(湖南湘儀實(shí)驗(yàn)室儀器開發(fā)有限公司)；SHA-B數(shù)顯水浴恒溫振蕩器(常州普天儀器制造有限公司)；RCZ-6B2溶出度儀(上海黃海藥檢儀器有限公司)；UV-752N紫外分光光度計(jì)(上海申光儀器儀表有限公司)；SHJ-4數(shù)顯磁力攪拌水浴鍋(常州賽普實(shí)驗(yàn)儀器廠)；85-2恒溫磁力加熱攪拌器(中國鄄城華魯電熱電器有限公司).

纈沙坦(武漢鑫佳靈生物科技有限公司)；羥丙甲基纖維素(上海晶純生化科技股份有限公司)；聚乙烯吡咯烷酮(上海源葉生物科技有限公司)；聚乙二醇6000(國際特品公司)；無水碳酸鈉(Na2CO3)(天津市永大化學(xué)試劑有限公司)；磷酸氫二鉀(K2HPO4)(天津市永大化學(xué)試劑有限公司)；碳酸氫鈉(NaHCO3)(天津市永大化學(xué)試劑有限公司)；無水乙醇為分析純(天津市大茂化學(xué)試劑廠).

1.2　實(shí)驗(yàn)過程

1.2.1載體及堿性調(diào)節(jié)劑的選擇

配制1%(w/v)的HPMC、PVPK30、PEG6000、Na2CO3、NaHCO3及K2HPO4的水溶液(10 mL)，放入離心管中，將2 g原料藥分別加入到上述水溶液及無輔料的蒸餾水中，密封后水浴振蕩24 h，離心取上清液用無水乙醇稀釋后在250 nm處測吸光度.選取可以提高原料藥溶解度的載體及堿性調(diào)節(jié)劑.

1.2.2纈沙坦固體分散體的制備工藝

精密稱取800 mg纈沙坦原料藥，用適量無水乙醇超聲充分溶解后，再將800 mg載體及160 mg堿性調(diào)節(jié)劑用適量蒸餾水溶解，將上述兩種溶解完全的溶液進(jìn)行混合，45 ℃下磁力攪拌2 h，除去大部分無水乙醇，置超低溫冰箱中迅速冷凍，-56 ℃下冷凍干燥24 h，所得粉末即纈沙坦固體分散體(10份)，進(jìn)行篩分后，放入40 ℃烘箱中進(jìn)一步干燥.

1.2.3物理混合物(PM)的制備

精密稱取纈沙坦800 mg、載體800 mg及堿性調(diào)節(jié)劑160 mg放入帶蓋離心管中，放置在混勻器上振蕩處理10 min，既得與固體分散體同一比例的物理混合物(10份).

1.2.4體外溶出度的測定

按藥典標(biāo)準(zhǔn)，分別稱取VAL原料藥、固體分散體及物理混合物粉末(含VAL 80 mg)，采用槳法進(jìn)行體外溶出度的測定，以900 mL蒸餾水為溶出介質(zhì)，100 r/min轉(zhuǎn)速下，分別在5、10、15、30、45、60、90、120 min時(shí)取5 mL溶液，同時(shí)補(bǔ)充5 mL蒸餾水，樣品離心，取上清液用無水乙醇稀釋后，在250 nm處測吸光度.

2結(jié)果與討論

2.1　制備固體分散體載體及堿性調(diào)節(jié)劑的選擇

對(duì)比VAL在蒸餾水及不同輔料水溶液中的溶解度柱形圖(圖1、圖2)可以看出，VAL在HPMC及PVPK30水溶液中的溶解度分別為0.628 mg/mL、0.283 mg/mL，遠(yuǎn)高于原料藥在蒸餾水中的0.226 mg/mL，而PEG6000并沒有提高的趨勢，藥物在其水溶液中的溶解度僅為0.195 mg/mL.相對(duì)于VAL在水中的溶解度，在堿性調(diào)節(jié)劑水溶液中的溶解度都顯著升高，且Na2CO3最高，VAL的溶解度可達(dá)192.32 mg/mL.因此，將選用HPMC及Na2CO3為最優(yōu)載體及堿性調(diào)節(jié)劑來制備SD進(jìn)一步考查藥物的溶出度.

圖1　VAL原料藥在水中及各載體水溶液中的溶解度

圖2　VAL原料藥在各堿性調(diào)節(jié)劑水溶液中的溶解度

2.2　載體及堿性調(diào)節(jié)劑用量的選擇

時(shí)間/min圖3　VAL及VAL與不同比例HPMC制備的SD在水中的溶解度

時(shí)間/min圖4　以HPMC為載體添加不同比例Na2CO3制備的固體分散體在水中的溶出度

圖5中，對(duì)比VAL原料藥、PM及SD的溶出度曲線可以看出，SD中藥物的累積溶出度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于原料藥及其PM.進(jìn)而表明在制備SD時(shí)，藥物、載體及堿性調(diào)節(jié)劑之間并不是簡單的物理混合，而是這三種成分之間產(chǎn)生了一定的相互作用，進(jìn)而提高了藥物的水溶性.

時(shí)間/min圖5　VAL、最優(yōu)處方的PM及SD在水中的溶出度

3結(jié)論

使用HPMC為載體，通過采用固體分散技術(shù)將難溶性藥物纈沙坦制備成固體分散體，藥物的的溶出速率得到了顯著提高，且隨著載體用量的增加，溶出速率加快.堿性調(diào)節(jié)劑的加入，可以改變藥物溶出時(shí)微環(huán)境的pH值，使堿性依賴性藥物纈沙坦溶出初期的溶出速率得到了進(jìn)一步的提高.該方法不僅可以進(jìn)一步提高藥物的溶出速率，在達(dá)到理想溶出結(jié)果的同時(shí)，堿性調(diào)節(jié)劑的加入還可以減少載體的使用量，降低了成本.如何采用該方法制備的SD來進(jìn)一步用于制備生物利用度更高的口服固體劑型是今后將要研究的重點(diǎn).

參考文獻(xiàn)：

[1]Juius S,Kjeldsen SE,Weber M,et al.Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valartan or amolodipine[J].Lancet,2004,363(9426):2022-2031.

[2]Top C,Cingozbay BY,Tereci H,et al.The effects of valsartan on insulin sensitivity in patients with primary hypertension[J].J Int Med Res,2002,30(1):15-20.

[3]Xu WJ,Cao QR,Cui JH.Content determination of valsartan in solid dispersions[J].J Suzhou Univ,2011,5:761-763.

[4]金剛,王潔.提高難溶性藥物溶出度方法的研究進(jìn)展[J].吉林化工學(xué)院學(xué)報(bào)，2013,30(11)：22-24.

[5]金剛,王潔,展瑞巖,等.布洛芬速釋固體分散體的制備及體外溶出度研究[J].吉林化工學(xué)院學(xué)報(bào)，2014,31(7):26-28.

[6]SIEPE S,LUECKEL B,KRAMER A,et al.Strategies for design of hydrophilic matrix tablets with controlled microenvironmental pH[J].Int J Pharm,2006,316(1-2):14-20.

[6]TRAN TT,TRAN PH,LEE BJ.Dissolution-modulating mechanism of alkalizers and polymers in a nanoemulsifying solid dispersion containing ionizable and poorly water-soluble drug[J].Eur J Pharm Biopharm,2009,72(1):83-90.

[7]TRAN PH,TRAN HT,LEE BJ.Modulation of microenvironmental pH and crystallinity of ionizable telmisartan using alkalizers in solid dispersions for controlled release[J].J Control Release,2008,129(1):59-65.

Effect on the Dissolution Rate of the Solid Dispersion

of Valsartan by the Alkalizer

WANG Jie1,SUN Yang2,JIN Gang1,YU Shi-hua1,LIU Zhi-gang3

(1.College of Chemical and Pharmaceutical Engineering,Jilin Institute of Chemical Technology,Jilin City 132022,China；2.Jilin Institute of Earth Geophysical Research,Changchun City 130012,China；3.Analysis and Test Center,Jilin Institute of Chemical Technology,Jilin City 132022,China)

Abstract:OBJECTIVE: Prepare the solid dispersions(SD) of valsartan by the solvent-freeze drying method to improve the dissolution rate of the drug.The dissolution rate has been further improved by the alkalizer to modifier the pH,because the drug dissolved in a certain pH environments.METHODS: The solid dispersions of valsartan have been prepared with polyethylene glycol 6000(PEG6000),hydroxypropyl methyl cellulose(HPMC),polyvinyl pyrrolidone (PVPk30) and sodium carbonate (Na2CO3),respectively.The optimal carrier was chose by the solubility and dissolution test.,then the dissolution rate of the drug has been further improved by the Na2CO3.CONCLUSION: The dissolution rate improved to the 97% during 2hours,when used HPMC as the carrier,Na2CO3as the alkalizer and the ratio of VAL HPMCNa2CO3was 1110% in this solid dispersion system.

Key words:alkalizer；solid dispersion；valsartan；in vitro dissolution

文章編號(hào)：1007-2853(2015)11-0034-04

作者簡介：劉建軍(1972-)，男，山東平原人，三明學(xué)院副教授，博士，主要從事機(jī)械動(dòng)力學(xué)、數(shù)字化設(shè)計(jì)方面的研究.

基金項(xiàng)目：福建省教育廳中青年教師教育科研項(xiàng)目(JA13293)；福建省科技廳重點(diǎn)項(xiàng)目(2012N0023)；福建省教育廳中青年教師教育科研項(xiàng)目(JB13183)

收稿日期：2015-08-20

中圖分類號(hào)：R 94

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A DOI：10.16039/j.cnki.cn22-1249.2015.11.008