分子動(dòng)力學(xué)模擬及在生物大分子模擬領(lǐng)域的應(yīng)用

劉冠辰

(吉林化工學(xué)院 材料科學(xué)與工程學(xué)院，吉林 吉林 132022)

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分子動(dòng)力學(xué)模擬及在生物大分子模擬領(lǐng)域的應(yīng)用

劉冠辰

(吉林化工學(xué)院 材料科學(xué)與工程學(xué)院，吉林 吉林 132022)

摘要：簡(jiǎn)要介紹了分子動(dòng)力學(xué)的發(fā)展歷史、基本理論、基本步驟以及其作為基本研究手段來(lái)進(jìn)行生物大分子模擬領(lǐng)域的應(yīng)用.

關(guān)鍵詞：分子動(dòng)力學(xué)；生物大分子

分子動(dòng)力學(xué)(Molecular Dynamics,MD)模擬是指研究在一定的條件下微觀的粒子體系中，建立粒子運(yùn)動(dòng)方程并通過(guò)求解粒子運(yùn)動(dòng)方程來(lái)得到粒子相空間的運(yùn)動(dòng)狀態(tài)來(lái)得到微觀粒子的運(yùn)動(dòng)規(guī)律，并通過(guò)微觀粒子的運(yùn)動(dòng)規(guī)律進(jìn)一步得到宏觀體系基本規(guī)律和特性.

1分子動(dòng)力學(xué)(MD)模擬發(fā)展

早在1957年，Alder[1]等人初次運(yùn)用分子動(dòng)力學(xué)模擬方法來(lái)計(jì)算凝聚態(tài)下的氣體和液體狀態(tài)方程，開(kāi)創(chuàng)了把分子動(dòng)力學(xué)模擬方法應(yīng)用在研究物質(zhì)宏觀性質(zhì)的先例.1967年，verlet提出逐步去計(jì)算對(duì)粒子的速度、加速度以及距離的方法，即著名的verlet算法.1972年，Less[2]等人將分子動(dòng)力學(xué)模擬方法運(yùn)用到具有速度梯度的非平衡系統(tǒng).1980年，Andersen[3]等人提出了恒定壓強(qiáng)分子動(dòng)力學(xué)模擬方法.1981年，parrinello[4]等人將恒定壓強(qiáng)分子動(dòng)力學(xué)模擬方法擴(kuò)展到元胞形狀發(fā)生改變的范圍.1983年，Gillan[5]等人又將分子動(dòng)力學(xué)模擬方法推廣到具有溫度梯度的非平衡系統(tǒng).1984年，Nosé[6]等人又提出了恒定溫度下分子動(dòng)力學(xué)模擬方法.1985年，Car[7]等人運(yùn)用分子動(dòng)力學(xué)與密度泛函理論相結(jié)合的第一性原理分子動(dòng)力學(xué)方法來(lái)解決半導(dǎo)體和金屬等勢(shì)函數(shù)模型化困難問(wèn)題.1991年，Cagin[8]等人又將分子動(dòng)力學(xué)模擬方法去處理巨正則系統(tǒng)的吸附問(wèn)題.2007年，Bussi[9]等人在Nosé方法上進(jìn)行了改進(jìn)，增加了隨機(jī)項(xiàng)來(lái)使動(dòng)能分布更為準(zhǔn)確.

近幾年，隨著計(jì)算機(jī)計(jì)算速度的提升和分子模擬理論的快速發(fā)展，分子動(dòng)力學(xué)(Molecular Dynamics,MD)模擬作為分子模擬方法其中的一種，在化學(xué)、生物學(xué)、材料學(xué)等多個(gè)自然科學(xué)領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用.

2分子動(dòng)力學(xué)

2.1　分子動(dòng)力力學(xué)基本理論

分子動(dòng)力學(xué)模擬方法是利用經(jīng)典牛頓力學(xué)來(lái)進(jìn)行大分子體系運(yùn)動(dòng)的模擬，這和量子化學(xué)計(jì)算方法不同，量子化學(xué)是用薛定諤方程為指導(dǎo)依據(jù)的，分子動(dòng)力學(xué)則是以牛頓運(yùn)動(dòng)方程為理論基礎(chǔ).

分子動(dòng)力力學(xué)基本理論如下：在分析的整個(gè)系統(tǒng)中，假設(shè)含有n個(gè)分子或者構(gòu)成分子的原子，此時(shí)這個(gè)系統(tǒng)的總能量為系統(tǒng)內(nèi)部分子的總勢(shì)能和總動(dòng)能之和，其中分子或者原子的位置函數(shù)為總勢(shì)能V，這包括分子間的相互作用的范德華力Vvdw和分子內(nèi)部勢(shì)能Vint

即V=Vvdw+Vint

(1)

一般分子間相互作用的范德華力可以用構(gòu)成分子的各個(gè)原子對(duì)之間的范德華力相互疊加來(lái)表示，即為：

(2)

其中:rij表示為原子i和原子j之間的距離；用原子之間的各類型內(nèi)坐標(biāo)(如鍵伸縮、二面角扭轉(zhuǎn)..)的總勢(shì)能來(lái)表示分子內(nèi)部勢(shì)能Vint

由經(jīng)典力學(xué)可知，在整個(gè)模擬系統(tǒng)中原子i所受的力為勢(shì)能的梯度：

(3)

據(jù)此，通過(guò)牛頓運(yùn)動(dòng)方程可以得到i原子的加速度為：

(4)

將上式對(duì)時(shí)間積分，人們可以預(yù)測(cè)i原子經(jīng)過(guò)時(shí)間t后的速度和相應(yīng)的位置.與表示粒子的位置與速度，上標(biāo)0表示各個(gè)物理量的初始值.

(5)

(6)

(7)

由以上公式推導(dǎo)可知，分子動(dòng)力學(xué)基本理論是以牛頓運(yùn)動(dòng)定律為理論基礎(chǔ)的.首先，通過(guò)確定系統(tǒng)中各個(gè)原子的位置來(lái)計(jì)算總勢(shì)能V，公式(3)計(jì)算出各個(gè)原子受到范德華力，公式(4)計(jì)算出各個(gè)原子受到的加速度，在公式(7)中，假設(shè)t=δt(δt 來(lái)表示時(shí)間間隔極短)，進(jìn)一步可以得到在經(jīng)過(guò)δt后的各個(gè)原子的速度和位置，多次重復(fù)這個(gè)過(guò)程步驟，并由新的原子位置來(lái)計(jì)算整個(gè)體系勢(shì)能、各個(gè)原子受到范德華力以及各個(gè)原子受到的加速度，進(jìn)而計(jì)算經(jīng)過(guò)δt后的各個(gè)原子的速度和位置，多次循環(huán)后得到在不同時(shí)刻時(shí)各個(gè)分子或者構(gòu)成分子的原子的位置、速度以及加速度；我們一般將這種所有時(shí)刻上的分子位置為運(yùn)動(dòng)軌跡(trajectory).

又由于這個(gè)體系中的分子或構(gòu)成分子的原子之間的相互作用比較復(fù)雜，不能用一般的解析法來(lái)計(jì)算分子的運(yùn)動(dòng)方程，只能用差分法來(lái)近似計(jì)算分子的運(yùn)動(dòng)方程.目前常用的一些差分算法有Gear算法[10]和Verlet算法[11]，其中在分子動(dòng)力學(xué)中，以Verlet提出的Verlet算法來(lái)計(jì)算分子運(yùn)動(dòng)方程的方法比較普遍，Verlet算法有進(jìn)一步進(jìn)行了改進(jìn)為更有效的類Verlet算法(如蛙跳法(leap-frog)[12]、velocity-Verlet算法[13]).

2.2　分子動(dòng)力學(xué)模擬研究基本步驟

分子動(dòng)力學(xué)最重要的特性之一就是可以觀察體系隨時(shí)間演變的過(guò)程，隨著計(jì)算機(jī)水平的提升，分子動(dòng)力學(xué)目前已經(jīng)可以達(dá)到毫秒級(jí)(ms)的時(shí)間尺度；分子動(dòng)力學(xué)模擬的步驟主要有：

第一步為確定初始構(gòu)型.通常選取較低能量的起始構(gòu)型，這樣更接近分子模擬系統(tǒng).在生物大分子體中，一般先用分子力學(xué)方法進(jìn)行優(yōu)化，獲的較低能量的初始構(gòu)型，然后在進(jìn)行分子動(dòng)力學(xué)模擬.而對(duì)于小分子的構(gòu)象來(lái)說(shuō)，可以通過(guò)量子力學(xué)或者分子力學(xué)方法來(lái)求得.在起始構(gòu)型確定后，構(gòu)成分子的各個(gè)原子要賦予一定速度，這個(gè)速度將由玻爾茲曼分布隨機(jī)生成，在這個(gè)階段，由于各個(gè)原子速度分布符合玻爾茲曼統(tǒng)計(jì)，整個(gè)體系處于恒定的溫度；另外，要進(jìn)一步調(diào)整隨機(jī)生成的各個(gè)原子運(yùn)動(dòng)速度，讓整個(gè)體系在各個(gè)方向上的動(dòng)量之和為零來(lái)確保這個(gè)體系沒(méi)有平動(dòng)位移.

第二步為平衡相(equilibration).由于第一步中模擬體系已得到確定，這一步中模擬體系將進(jìn)入平衡相；而在構(gòu)建平衡相的時(shí)候需要對(duì)體系的溫度、構(gòu)象等參數(shù)加以控制和調(diào)整，進(jìn)而確定整個(gè)體系是否達(dá)到平衡.

第三步為生產(chǎn)相(productionrun).當(dāng)模擬體系在經(jīng)過(guò)平衡相過(guò)程之后，下一步將進(jìn)入到生產(chǎn)相過(guò)程.此時(shí)模擬體系中的分子或者分子中的原子開(kāi)始進(jìn)行相互作用力，如發(fā)生吸引或排斥，并開(kāi)始進(jìn)行初始速度運(yùn)動(dòng)，并根據(jù)預(yù)先給定的粒子間相互作用勢(shì)和牛頓力學(xué)來(lái)計(jì)算各個(gè)粒子的運(yùn)動(dòng)軌跡，進(jìn)而抽取出相關(guān)的數(shù)據(jù)和樣本來(lái)用于分析計(jì)算.

第四步為進(jìn)一步分析處理計(jì)算結(jié)果.

3分子動(dòng)力學(xué)模擬在生物大分子領(lǐng)域中的應(yīng)用

目前，分子動(dòng)力學(xué)模擬已經(jīng)成為研究生物大分子常用的比較熱點(diǎn)的有力工具之一，和其他模擬方法來(lái)比，它有著扎實(shí)、正確理論基礎(chǔ)來(lái)支撐并能確保其模擬結(jié)果的準(zhǔn)確性和適宜性.利用分子動(dòng)力學(xué)模擬可以對(duì)生物大分子進(jìn)行模擬其空間構(gòu)象、模擬其運(yùn)動(dòng)以及進(jìn)行相關(guān)熱力學(xué)數(shù)據(jù)計(jì)算，并對(duì)其實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行預(yù)測(cè)和指導(dǎo).分子動(dòng)力學(xué)模擬研究生物大分子在內(nèi)容上體現(xiàn)在如下：首先，利用計(jì)算機(jī)對(duì)生物大分子進(jìn)行模擬，來(lái)研究這個(gè)大分子體系在時(shí)間維度上的變化規(guī)律.其次，分析生物大分子體系平衡態(tài)的性質(zhì)，根據(jù)大分子的熱力學(xué)數(shù)據(jù)來(lái)進(jìn)行相關(guān)數(shù)據(jù)計(jì)算.最后，進(jìn)行生物大分子空間構(gòu)象的研究.

3.1　在蛋白質(zhì)上研究的應(yīng)用

在生物體中最復(fù)雜的大分子之一為蛋白質(zhì)，它是組成人體一切細(xì)胞、組織的重要成分.在蛋白質(zhì)中，某些氨基酸殘基還可以被翻譯后修飾而發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的變化來(lái)對(duì)蛋白質(zhì)進(jìn)行激活或調(diào)控[14].多個(gè)蛋白質(zhì)可以一起，折疊或螺旋構(gòu)成一定的空間結(jié)構(gòu)來(lái)發(fā)揮正常的生物功能.如果蛋白質(zhì)的折疊或螺旋構(gòu)象出現(xiàn)輕微錯(cuò)誤就會(huì)導(dǎo)致構(gòu)象病的產(chǎn)生，如亨廷頓氏病、帕金森氏病、葛雷克氏病以及阿爾察默病等嚴(yán)重的神經(jīng)性疾病.1998年，Yong和Peter[15]第一次用分子動(dòng)力學(xué)模擬了微秒級(jí)的蛋白質(zhì)大分子折疊構(gòu)象，這對(duì)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)、蛋白質(zhì)復(fù)合化研究邁出了第一步，也是蛋白質(zhì)大分子分子動(dòng)力學(xué)研究的里程碑.隨后周耀旗[16-21]也進(jìn)行了蛋白質(zhì)折疊的機(jī)理以及其熱力學(xué)性質(zhì)的研究，Dokholyan和Shakhnovich等[22-23]對(duì)蛋白質(zhì)的折疊核、動(dòng)力學(xué)以及熱力學(xué)性質(zhì)進(jìn)行了更深入一步的研究.因此，研究蛋白質(zhì)的折疊或螺旋構(gòu)象以及動(dòng)態(tài)變化對(duì)合成特殊功能蛋白質(zhì)大分子和新功能藥物的設(shè)計(jì)合成有著重要指導(dǎo)意義，這也逐漸成為現(xiàn)代自然科學(xué)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)之一.

3.2　在核酸模擬上的應(yīng)用

核酸同蛋白質(zhì)一樣，也是生物大分子，同時(shí)在蛋白質(zhì)的復(fù)制和合成中起著儲(chǔ)存和傳遞遺傳信息的作用[24].核酸不僅是基本的遺傳物質(zhì)，而且在蛋白質(zhì)的生物合成上也占重要位置.現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)近2000種遺傳性疾病都和核酸有關(guān)，如人類鐮刀形紅血細(xì)胞貧血癥是由于患者的血紅蛋白分子中一個(gè)氨基酸的遺傳密碼發(fā)生了改變，白化病患者則是DNA分子上缺乏產(chǎn)生促黑色素生成的酪氨酸酶的基因所致.腫瘤的發(fā)生、病毒的感染、射線對(duì)機(jī)體的作用等都與核酸有關(guān).而分子動(dòng)力學(xué)模擬在核酸模擬上的研究應(yīng)用主要集中在蛋白質(zhì)、細(xì)胞結(jié)合水、藥物大分子等對(duì)核酸結(jié)構(gòu)上的影響.如美國(guó)北卡羅萊納大學(xué)Singh[25]等人主要采用分子動(dòng)力學(xué)模擬手段來(lái)研究核酸鏈與脫氧核糖核酸之間的相互作用，其研究結(jié)果表明核酸不適合生成較適宜的膜結(jié)構(gòu)，這也為今后在藥物開(kāi)發(fā)、分子傳感器等生物領(lǐng)域的應(yīng)用有著重要的指導(dǎo)意義.

3.3　在生物藥物大分子設(shè)計(jì)上的應(yīng)用

分子動(dòng)力學(xué)模擬技術(shù)不僅用于蛋白質(zhì)或核酸之間的相互模擬分析，也可以用于生物藥物大分子與蛋白質(zhì)的相互結(jié)合模擬研究，進(jìn)而可以得到生物藥物大分子的蛋白構(gòu)象來(lái)對(duì)生物藥物大分子進(jìn)行分子設(shè)計(jì).計(jì)算機(jī)輔助生物藥物大分子設(shè)計(jì)[26-27]可分為直接生物藥物大分子設(shè)計(jì)和間接生物藥物大分子設(shè)計(jì).直接生物藥物大分子設(shè)計(jì)是指在已知受體結(jié)構(gòu)上來(lái)進(jìn)行生物藥物大分子設(shè)計(jì)的一種方法，而間接生物藥物大分子設(shè)計(jì)是指用已知活性的生物藥物大分子分子群對(duì)其結(jié)構(gòu)和活性進(jìn)分析并提出來(lái)結(jié)構(gòu)與活性之間的相關(guān)性而得到的有效藥效基團(tuán).如果靶點(diǎn)/靶點(diǎn)配體的結(jié)構(gòu)已知，可以用直接生物藥物大分子設(shè)計(jì)方法來(lái)進(jìn)行新藥結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)；反之，則用間接生物藥物大分子設(shè)計(jì)的方法.在直接生物藥物大分子設(shè)計(jì)或者是在間接生物藥物大分子設(shè)計(jì)中，生物信息學(xué)為我們提供了各種生物大分子結(jié)構(gòu)和序列的信息，我們也利用這些信息開(kāi)發(fā)并建立了可以用于分子模擬計(jì)算用的數(shù)據(jù)庫(kù)[28-30]如EMBL、SWISSPROT、PDB、GENBANK、BLOCKS、 PIR等以及各種算法軟件[31-36]如Apex-3D、GCG、LUDI、DOCK、Catalyst 等，這些方法和手段為計(jì)算機(jī)輔助生物藥物大分子設(shè)計(jì)模擬提供了先進(jìn)的科學(xué)技術(shù)手段，為今后醫(yī)藥生物藥物大分子設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)具有難以估量的意義.

4展望未來(lái)

隨著科學(xué)的不斷進(jìn)步以及計(jì)算機(jī)軟硬件的快速發(fā)展，在即將不就的將來(lái)分子動(dòng)力學(xué)模擬技術(shù)一定會(huì)在生物大分子研究領(lǐng)域占主導(dǎo)地位.因?yàn)榉肿觿?dòng)力學(xué)模擬技術(shù)可以很好的模擬生物大分子中蛋白質(zhì)、核酸以及生物藥物大分子開(kāi)發(fā)的結(jié)構(gòu)、變化的動(dòng)態(tài)過(guò)程，將時(shí)間尺度推到微秒級(jí)別甚至毫秒級(jí)別，這種模擬后得到的計(jì)算結(jié)果與真正實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)相比更接近，也使得目前在實(shí)驗(yàn)室無(wú)法完成和實(shí)現(xiàn)的研究得以順利的進(jìn)行，為此方向填補(bǔ)一項(xiàng)空白.但是在另一個(gè)角度說(shuō)，盡管分子動(dòng)力學(xué)模擬技術(shù)發(fā)展的比較快速，但是生物體的體系內(nèi)部結(jié)構(gòu)要比想象中的復(fù)雜，而卻不確定因素會(huì)隨著時(shí)間變化而變化，這就使得此項(xiàng)技術(shù)對(duì)生物大分子模擬過(guò)程還十分有限，這就要求我們盡可能提高計(jì)算軟硬件的不斷完善，來(lái)滿足我們解決實(shí)際問(wèn)題的需要；也正是這點(diǎn)要求需要我們?cè)谀M生物大分子研究的同時(shí)還需要進(jìn)行相關(guān)的實(shí)驗(yàn)，做到將理論與實(shí)踐相結(jié)合，模擬計(jì)算指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)方向，實(shí)驗(yàn)結(jié)果優(yōu)化模擬數(shù)據(jù)，相互揉和才能有效解決生物大分子領(lǐng)域的難題.

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**吉林化工學(xué)院2013級(jí)本科生

Basic Principle of Molecular Dynamics and Application

in The Filed of Biologic Molecules Simulation

LIU Guan-chen

(College of Materials Science and Engineering，Jilin Institute of Chemical Technology，Jilin City 132022，China)

Abstract:This article briefly describes the molecular dynamics of development history,basic theory,basic steps and basic research as a means to carry out simulation in the field of application of biological macromolecules.

Key words:molecular dynamics；biologic high molecules

文章編號(hào)：1007-2853(2015)11-0117-03

通信作者：*路大勇，E-mail:dylu@jlict.edu.cn

作者簡(jiǎn)介：劉軍偉(1985-)，男，河南許昌人，吉林化工學(xué)院助教，在讀博士，主要從事無(wú)機(jī)陶瓷材料方面的研究.

基金項(xiàng)目：吉林化工學(xué)院科技研究項(xiàng)目(2013107)；吉林化工學(xué)院科技研究項(xiàng)目(2014046)

收稿日期：2015-08-27

中圖分類號(hào)：Q 61

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A DOI：10.16039/j.cnki.cn22-1249.2015.11.028