心房利鈉肽和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1在心房顫動(dòng)心房纖維化進(jìn)程中的作用及相互聯(lián)系

劉鐵成綜述，劉恩照審校

?

心房利鈉肽和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1在心房顫動(dòng)心房纖維化進(jìn)程中的作用及相互聯(lián)系

劉鐵成綜述，劉恩照審校

摘要心房利鈉肽（ANP）和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（TGF-β1）是心房顫動(dòng)心房纖維化的重要因素，前者抑制心房纖維化進(jìn)程，后者促進(jìn)心房纖維化進(jìn)程，二者均可以用來預(yù)測(cè)心房顫動(dòng)患者復(fù)律后的恢復(fù)情況。更重要的是，二者對(duì)于心房顫動(dòng)患者心房纖維化進(jìn)程的相反作用在信號(hào)通路方面存在交叉。本文就ANP和TGF-β1在心房顫動(dòng)心房纖維化進(jìn)程中的作用及二者在心房纖維化進(jìn)程當(dāng)中的聯(lián)系進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞綜述；心房顫動(dòng)；心房纖維化；心鈉素；轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β

1　心房顫動(dòng)與心房纖維化

心房顫動(dòng)是臨床實(shí)踐當(dāng)中最常見的心律失常之一，但其發(fā)病及維持機(jī)制并不是十分清晰。研究顯示，心房顫動(dòng)的維持與心房電重構(gòu)以及結(jié)構(gòu)重構(gòu)有密切聯(lián)系，而結(jié)構(gòu)重構(gòu)對(duì)心房顫動(dòng)的維持更為重要[1]。心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)主要包括心肌細(xì)胞凋亡、肌原纖維降解以及心房間質(zhì)纖維化，此外還包括心肌細(xì)胞間縫隙連接密度的下調(diào)[2]。電重構(gòu)主要包括心房有效不應(yīng)期縮短以及電信號(hào)在心房中傳導(dǎo)速度的減慢[3]。電重構(gòu)也許可以通過維持竇性心律得以逆轉(zhuǎn)，而結(jié)構(gòu)重構(gòu)即便是在心律控制之后也不可逆轉(zhuǎn)[4]。在接受單純二尖瓣替代手術(shù)治療的患者中，有慢性心房顫動(dòng)者的右房膠原容積分?jǐn)?shù)較竇性心律者明顯升高，預(yù)示心房顫動(dòng)患者的心房纖維化程度較竇性心律者明顯增加[5]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，快速心房起搏誘發(fā)心房顫動(dòng)，同時(shí)可伴有顯著的心房纖維化[6]。隨著心房顫動(dòng)持續(xù)時(shí)間增加，右心房纖維化程度也在不斷增加，心房顫動(dòng)的持續(xù)時(shí)間和右心房纖維化程度之間存在正相關(guān)關(guān)系[7]。 在慢性心力衰竭的犬模型當(dāng)中，心房纖維化導(dǎo)致心房傳導(dǎo)性異常以及心房顫動(dòng)的易感性增加[8]。綜上，多項(xiàng)研究表明，心房纖維化不僅是心房顫動(dòng)的結(jié)果，更是心房顫動(dòng)產(chǎn)生與維持的重要機(jī)制。

2　轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1與心房顫動(dòng)以及心房纖維化的關(guān)系

轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）信號(hào)通路是調(diào)節(jié)心臟纖維化形成的重要信號(hào)通路之一，TGF-β通過結(jié)合細(xì)胞膜表面Ⅰ型（TβRⅠ）和Ⅱ型（TβRⅡ） 受體（絲氨酸/蘇氨酸激酶）從而使細(xì)胞外信號(hào)得以傳遞入細(xì)胞內(nèi)。TGF-β直接和Ⅱ型受體結(jié)合從而激活Ⅰ型受體，使Ⅰ型受體能夠磷酸化受體調(diào)節(jié)Smads蛋白（R-Smads）。磷酸化后的R-Smads蛋白和聯(lián)合調(diào)節(jié)Smads蛋白（Co-Smads）結(jié)合形成復(fù)合物，然后進(jìn)入細(xì)胞核發(fā)揮調(diào)節(jié)靶基因促進(jìn)纖維化的作用。TGF-β家族成員有30多種，包括TGF-β1-3以及骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）等。R-Smads包括Smad1、Smad2、Smad3、Smad5、Smad8；Co-Smads為Co-Smad4。此外還有抑制性Smads（I-Smad6、I-Smad7）蛋白，可以抑制R-Smads的磷酸化以及R-Smads和Co-Smads所形成的復(fù)合物在細(xì)胞核內(nèi)的調(diào)節(jié)作用。

TGF-β1是誘導(dǎo)心臟纖維化的重要因素之一，且對(duì)心房的選擇性比對(duì)心室更高。研究顯示，在轉(zhuǎn)基因過表達(dá)TGF-β1小鼠中，盡管心房和心室TGF-β1表達(dá)程度相似，但心房卻發(fā)生孤立性纖維化，且轉(zhuǎn)基因小鼠心房顫動(dòng)的易感性也明顯增加[9]。此外，其他動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究也有相似的結(jié)果，過表達(dá)TGF-β1的轉(zhuǎn)基因小鼠表現(xiàn)出心房選擇性纖維化以及明顯增加的心房顫動(dòng)易感性[10]。這可能是由于在心房中TGF-β1與其受體結(jié)合作用較強(qiáng)以及受體的活性較高所致[9]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，成年大鼠離體心房及心室成纖維細(xì)胞在均給予TGF-β1干預(yù)之后，心房成纖維細(xì)胞表現(xiàn)出更強(qiáng)的膠原纖維表達(dá)水平，且只在心房成纖維細(xì)胞組觀察到增加的磷酸化Smad3蛋白表達(dá)，而兩組TGF-β1受體表達(dá)水平及分布情況未見不同[11]。臨床研究顯示，在竇性心律、陣發(fā)性心房顫動(dòng)以及慢性持續(xù)性心房顫動(dòng)的風(fēng)濕性心臟病患者當(dāng)中，心房樣本的膠原纖維含量呈顯著遞增趨勢(shì)，且TGF-β1的表達(dá)水平、其在血清當(dāng)中的含量以及其信使核糖核酸（mRNA）的含量均和心肌膠原纖維含量呈正相關(guān)[12]。TGF-β1表達(dá)水平增加可能會(huì)導(dǎo)致心房間質(zhì)細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化以及細(xì)胞外膠原纖維的產(chǎn)生增多，最終導(dǎo)致心房進(jìn)行性纖維化。TGF-β1抑制劑可以減少慢性充血性心力衰竭犬模型的致心律失常性左心房結(jié)構(gòu)重塑及心房纖維化的發(fā)生，其心房顫動(dòng)的易感性在應(yīng)用TGF-β1抑制劑組當(dāng)中也顯著下降[8]。綜合考慮，TGF-β1有可能在心房顫動(dòng)相關(guān)的心房纖維化進(jìn)程中起至關(guān)重要的作用，阻斷TGF-β1的信號(hào)通路很有可能抑制心房纖維化，從而對(duì)心房顫動(dòng)的治療有所幫助。此外，TGF-β1還是心房顫動(dòng)治療預(yù)后的重要預(yù)測(cè)因素之一。研究顯示，在接受導(dǎo)管消融術(shù)的非陣發(fā)性心房顫動(dòng)患者中，術(shù)后復(fù)發(fā)人群的術(shù)前血漿TGF-β1水平較術(shù)后非復(fù)發(fā)人群較高，而在陣發(fā)性心房顫動(dòng)患者中卻沒有上述表現(xiàn)；血漿TGF-β1水平可以單獨(dú)預(yù)測(cè)非陣發(fā)性心房顫動(dòng)患者接受導(dǎo)管消融術(shù)后心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)的可能性[13]。血漿TGF-β1水平也可以用來預(yù)測(cè)持續(xù)性心房顫動(dòng)患者采用冷凍消融Cox迷宮手術(shù)后一年隨訪時(shí)間內(nèi)的預(yù)后情況[14]。另有研究表明，心房TGF-β1的mRNA水平是心房顫動(dòng)患者迷宮術(shù)后缺乏心房機(jī)械收縮功能的恢復(fù)以及產(chǎn)生心房電機(jī)械分離的獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，這可能與TGF-β1介導(dǎo)的心房纖維化有關(guān)[15]。

TGF-β1作為TGF-β家族成員之一，在與膜連接異源受體激酶（TβRⅠ和TβRⅡ）相結(jié)合之后，將信息通過Smad蛋白信號(hào)通路以及非Smad蛋白信號(hào)通路在細(xì)胞內(nèi)傳導(dǎo)，且其介導(dǎo)的Samd蛋白信號(hào)通路為TGF-β1細(xì)胞內(nèi)信息傳導(dǎo)的主要通路[16,17]，并在心房纖維化以及心房顫動(dòng)當(dāng)中有非常重要的作用。TGF-β介導(dǎo)的Smads蛋白信號(hào)傳輸可能主要是通過受體Ⅰ相關(guān)Smad2和Smad3蛋白磷酸化得以實(shí)現(xiàn)[18]。在快速左心房起搏誘發(fā)心房顫動(dòng)的兔模型中，心房纖維化明顯，且和非起搏對(duì)照組相比，左心房TGF-β1的mRNA水平及蛋白質(zhì)水平均顯著增加，磷酸化的Smad2/3（ P-Smad2/3）水平也顯著增加,而抑制性的Smad蛋白（Smad7）的表達(dá)在快速心房起搏組卻顯著減少[6]。研究顯示，慢性心房顫動(dòng)患者的TGF-β1和Smad3的含量以及表達(dá)水平較竇性心律患者均顯著升高，Smad3的含量水平和TGF-β1的水平呈正相關(guān)，且慢性心房顫動(dòng)患者心房纖維化的程度較竇性心律者顯著增加[5]。另有研究發(fā)現(xiàn)，隨著心房顫動(dòng)持續(xù)時(shí)間增加，TGF-β1的mRNA、Smad-1、Smad-4、Smad-7及TβRⅡ含量也在逐漸增加，但是磷酸化的Smad-2含量卻是先增加后減少，TβRⅠ的含量隨持續(xù)時(shí)間增加而逐漸減少[7]。由此推測(cè)，心房顫動(dòng)早期隨著時(shí)間推移，TGF-β信號(hào)通路促纖維作用逐漸增強(qiáng)；但到心房顫動(dòng)后期，這種促纖維作用也許可以被增加的Smad-7的抑制作用以及減少的TβRⅠ和磷酸化的Smad2蛋白水平而減弱甚至被抵消[7]。然而，盡管也許存在上述的抑制作用，但心房顫動(dòng)患者的心房纖維化進(jìn)程卻始終在進(jìn)行[7]。

3　心房利鈉肽與心房顫動(dòng)及心房纖維化的關(guān)系

心房利鈉肽（ANP）作為利鈉肽家族當(dāng)中的成員之一，主要由心房肌細(xì)胞合成及分泌，發(fā)揮利鈉利尿、擴(kuò)血管、抗增生以及抗纖維化等作用。研究顯示，心肌細(xì)胞分泌的內(nèi)源性ANP可以作為旁分泌因子抑制心臟成纖維細(xì)胞合成膠原纖維[19]。左心耳膠原容積分?jǐn)?shù)和血漿ANP的水平呈負(fù)相關(guān)，和心房顫動(dòng)持續(xù)時(shí)間呈正相關(guān)[20]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，和野生型的ANP表達(dá)陽(yáng)性的純合子相比，ANP表達(dá)為陰性純合子小鼠在橫向主動(dòng)脈縮窄情況下，由于壓力負(fù)荷過載表現(xiàn)出較為顯著的肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化以及膠原沉積；這表明ANP有可能對(duì)肌成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)化以及細(xì)胞外基質(zhì)的沉積起負(fù)性調(diào)節(jié)作用[21]。然而在心房顫動(dòng)患者當(dāng)中，ANP的表達(dá)和分泌也許是不一致的。和竇性心律患者相比，持續(xù)性心房顫動(dòng)患者的血漿ANP濃度顯著增加[22]，但 ANP的mRNA表達(dá)水平在心房顫動(dòng)組較竇性心律組卻是顯著減少[20]。另有研究者通過血漿N末端利鈉肽原（NT-proNP）來評(píng)價(jià)利鈉肽的分泌情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)陣發(fā)性和持續(xù)性心房顫動(dòng)患者的血漿NT-proNP水平高于竇性心律者，但心房顫動(dòng)（如持續(xù)性心房顫動(dòng)亞組）越嚴(yán)重，心房proNP基因表達(dá)水平越低[23]。這也許是因?yàn)樾姆款潉?dòng)誘導(dǎo)心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)、心肌細(xì)胞變性并以心肌纖維化的形式將其取而代之，從而導(dǎo)致心房轉(zhuǎn)錄proNP的能力下降，但其儲(chǔ)存和分泌ANP的能力會(huì)保持在一個(gè)較高的水平，直到心房纖維化程度變得更為嚴(yán)重為止。

4　心房利鈉肽對(duì)于心房顫動(dòng)復(fù)律后的預(yù)后價(jià)值以及與轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1的關(guān)系

由于ANP在心房顫動(dòng)患者當(dāng)中的變化特點(diǎn)，也許ANP可以用來預(yù)測(cè)復(fù)律后心房顫動(dòng)患者的恢復(fù)情況。研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)律術(shù)前基礎(chǔ)血漿N末端心房利鈉肽原（NT-proANP）對(duì)于復(fù)律后心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)的可能性的大小沒有預(yù)測(cè)價(jià)值；但是復(fù)律前運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)NT-proANP升高即△NT-proANP對(duì)于復(fù)律后心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)卻有很強(qiáng)的預(yù)測(cè)價(jià)值，△NT-proANP越高，心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越小[24]。此外，ANP以其抗纖維化的作用在阻止心房顫動(dòng)進(jìn)行性發(fā)展方面起著非常重要的作用[21]。研究顯示，在雄性SD大鼠的肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中，ANP/環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）/蛋白激酶G（PKG）信號(hào)通路可以減少TGF-β1的Smad蛋白信號(hào)通路當(dāng)中磷酸化的Smad2、Smad3蛋白的核內(nèi)轉(zhuǎn)移，抑制TGF-β1誘導(dǎo)的細(xì)胞外基質(zhì)的基因表達(dá)水平，但沒有改變TGF-β1誘導(dǎo)的磷酸化的Smad2和Smad3水平；在肺動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞的缺氧的適應(yīng)過程中，ANP和TGF-β1之間存在拮抗作用[25]。研究證明，在肺血管平滑肌細(xì)胞中β2微管蛋白通過螯合Smad3蛋白，阻止Smad3蛋白向細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)移，從而在ANP/cGMP/PKG針對(duì)于TGF-β的Smad蛋白信號(hào)通路中起重要作用[26]。另有研究發(fā)現(xiàn)，ANP通過ANP/cGMP/PKG信號(hào)通路在其他位點(diǎn)（Ser309 和 Thr388）而不是在羧基末端殘基將Smad3磷酸化，從而阻止TGF-β1誘導(dǎo)的pSmad3核內(nèi)轉(zhuǎn)移，進(jìn)而干擾心肌成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)化以及心肌成纖維細(xì)胞胞外基質(zhì)的表達(dá)，最終抑制TGF-β1的促纖維化作用[22]。

5 結(jié)語(yǔ)

TGF-β1和ANP作為存在于心房顫動(dòng)當(dāng)中的重要因素，可以用來預(yù)測(cè)復(fù)律后心房顫動(dòng)的恢復(fù)情況。更重要的是，它們作為心房顫動(dòng)心房纖維化進(jìn)程當(dāng)中的重要因素，前者可以促進(jìn)心房纖維化的發(fā)展，后者則可以抑制心房纖維化的發(fā)展，二者對(duì)于心房顫動(dòng)患者心房纖維化進(jìn)程的相反作用在信號(hào)通路方面存在交叉，也就是說，ANP可以抑制TGF-β1的促纖維化作用，從而抑制心房顫動(dòng)的維持與發(fā)展，這對(duì)于心房顫動(dòng)的治療有著非常重要的作用。然而，文獻(xiàn)提供的研究數(shù)據(jù)卻很少，二者在心房顫動(dòng)心房纖維化過程中的關(guān)系需要進(jìn)一步深入研究。

參考文獻(xiàn)

[1]Krogh-Madsen T,Abbott GW,Christini DJ.Effects of electrical and structural remodeling on atrial fibrillation maintenance:a simulation study.PLoS Comput Biol,2012,8:e1002390.

[2]Van Der Velden HM,Ausma J,Rook MB,et al.Gap junctional remodeling in relation to stabilization of atrial fibrillation in the goat.Cardiovasc Res,2000,46:476-486.

[3]Wijffels MC,Kirchhof CJ,Dorland R,et al.Atrial fibrillation begets atrial fibrillation.A study in awake chronically instrumented goats.Circulation,1995,92:1954-1968.

[4]Cha TJ,Ehrlich JR,Zhang L,et al.Dissociation between ionic remodeling and ability to sustain atrial fibrillation during recovery from experimental congestive heart failure.Circulation,2004,109:412-418.

[5]Li Y,Jian Z,Yang ZY,et al.Increased expression of connective tissue growth factor and transforming growth factor-beta-1 in atrial myocardium of patients with chronic atrial fibrillation.Cardiology,2013,124:233-240.

[6]He X,Gao X,Peng L,et al.Atrial fibrillation induces myocardial fibrosis through angiotensinⅡ type 1 receptor-specific Arkadiamediated downregulation of Smad7.Circ Res,2011,108:164-175.

[7]Gramley F,Lorenzen J,Koellensperger E,et al.Atrial fibrosis and atrial fibrillation:the role of the TGF-beta1 signaling pathway.Int J Cardiol,2010,143:405-413.

[8]Lee KW,Everett TT,Rahmutula D,et al.Pirfenidone prevents the development of a vulnerable substrate for atrial fibrillation in a canine model of heart failure.Circulation,2006,114:1703-1712.

[9]Rahmutula D,Marcus GM,Wilson EE,et al.Molecular basis of selective atrial fibrosis due to overexpression of transforming growth factor-beta1.Cardiovasc Res,2013,99:769-779.

[10]Choi EK,Chang PC,Lee YS,et al.Triggered firing and atrial fibrillation in transgenic mice with selective atrial fibrosis induced by overexpression of TGF-beta1.Circ J,2012,76:1354-1362.

[11]Yeh YH,Kuo CT,Chang GJ,et al.Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase 4 mediates the differential responsiveness of atrial versus ventricular fibroblasts to transforming growth factor-beta.Circ Arrhythm Electrophysiol,2013,6:790-798.

[12]Xiao H,Lei H,Qin S,et al.TGF-beta1 expression and atrial myocardium fibrosis increase in atrial fibrillation secondary to rheumatic heart disease.Clin Cardiol,2010,33:149-156.

[13]Wu CH,Hu YF,Chou CY,et al.Transforming growth factor-beta1 level and outcome after catheter ablation for nonparoxysmal atrial fibrillation.Heart Rhythm,2013,10:10-15.

[14]On YK,Jeon ES,Lee SY,et al.Plasma transforming growth factor beta1 as a biochemical marker to predict the persistence of atrial fibrillation after the surgical maze procedure.J Thorac Cardiovasc Surg,2009,137:1515-1520.

[15]Park SJ,On YK,Kim JS,et al.Transforming growth factor beta1-mediated atrial fibrotic activity and the recovery of atrial mechanical contraction after surgical maze procedure.Int J Cardiol,2013,164:232-237.

[16]Schmierer B,Hill CS.TGF beta-SMAD signal transduction:molecular specificity and functional flexibility.Nat Rev Mol Cell Biol,2007,8:970-982.

[17]Shi Y,Massague J.Mechanisms of TGF-beta signaling from cell membrane to the nucleus.Cell,2003,113:685-700.

[18]Leask A,Abraham DJ.TGF-beta signaling and the fibrotic response.FASEB J,2004,18:816-827.

[19]Maki T,Horio T,Yoshihara F,et al.Effect of neutral endopeptidase inhibitor on endogenous atrial natriuretic peptide as a paracrine factor in cultured cardiac fibroblasts.Br J Pharmacol,2000,131:1204-1210.

[20]Yoshihara F,Nishikimi T,Sasako Y,et al.Plasma atrial natriuretic peptide concentration inversely correlates with left atrial collagen volume fraction in patients with atrial fibrillation:plasma ANP as a possible biochemical marker to predict the outcome of the maze procedure.J Am Coll Cardiol,2002,39:288-294.

[21]Li P,Wang D,Lucas J,et al.Atrial natriuretic peptide inhibits transforming growth factor beta-induced Smad signaling and myofibroblast transformation in mouse cardiac fibroblasts.Circ Res,2008,102:185-192.

[22]Wozakowska-Kaplon B,Opolski G.No correlation between atrial natriuretic peptide concentrations and echocardiographic measurements of left atrial size or left ventricular size and function in patients with persistent atrial fibrillation.Pacing Clin Electrophysiol,2005,28:S110-S114.

[23]Cao H,Xue L,Wu Y,et al.Natriuretic peptides and right atrial fibrosis in patients with paroxysmal versus persistent atrial fibrillation.Peptides,2010,31:1531-1539.

[24]Govindan M,Borgulya G,Kiotsekoglou A,et al.Prognostic value of left atrial expansion index and exercise-induced change in atrial natriuretic peptide as long-term predictors of atrial fibrillation recurrence.Europace,2012,14:1302-1310.

[25]Li P,Oparil S,Novak L,et al.ANP signaling inhibits TGF-betainduced Smad2 and Smad3 nuclear translocation and extracellular matrix expression in rat pulmonary arterial smooth muscle cells.J Appl Physiol,2007,102:390-398.

[26]Gong K,Xing D,Li P,et al.cGMP inhibits TGF-beta signaling by sequestering Smad3 with cytosolic beta2-tubulin in pulmonary artery smooth muscle cells.Mol Endocrinol,2011,25:1794-1803.

（編輯：朱柳媛）

綜述

收稿日期：（2015-09-28）

中圖分類號(hào)：R54

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1000-3614（2016）03-0298-03

doi:10.3969/j.issn.1000-3614.2016.03.022

作者簡(jiǎn)介：劉鐵成 碩士研究生 研究方向?yàn)樾难懿?、心律失常和冠心病的基礎(chǔ)與臨床研究 Email：liutiecheng136@126.com 通訊作者：劉恩照Email：liu_ezh@126.com

作者單位：300211 天津市，天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院 心臟科