替格瑞洛引起肌酐升高機制的研究進展

張士慶綜述，朱永宏審校

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綜述

替格瑞洛引起肌酐升高機制的研究進展

張士慶綜述，朱永宏審校

近年來隨著新型血小板受體拮抗劑替格瑞洛以起效快、作用強等特點在急性冠狀動脈綜合征（ACS）中的廣泛應用，其療效已經(jīng)得以充分肯定，但替格瑞洛的應用中也會出現(xiàn)一系列合并癥如出血、呼吸困難、血尿酸升高、血肌酐升高等不良反應，了解和掌握其優(yōu)點及缺點是臨床醫(yī)生更加合理用藥的關鍵。近年研究已經(jīng)證實患者應用替格瑞洛治療期間會出現(xiàn)血肌酐水平增加，對腎功能有一定的影響。

綜述；替格瑞洛；肌酐；腺苷

替格瑞洛作為一種新型環(huán)戊基三唑嘧啶類口服抗血小板聚集藥物，在急性冠狀動脈綜合征（ACS）中已得到廣泛應用。替格瑞洛為不需經(jīng)肝臟代謝激活直接起效的 P2Y12 受體拮抗劑，第一個可逆性結合的口服二磷酸腺苷（ADP）受體拮抗劑，具有作用強、起效快、停藥后恢復迅速、患者個體間差異小等優(yōu)點［1］，近年來國內外指南一致推薦替格瑞洛作為ACS的一線抗血小板藥物。PLATO研究證明替格瑞洛發(fā)生腎臟不良反應的風險略高于氯吡格雷［2-4］，臨床上也發(fā)現(xiàn)在應用替格瑞洛的部分患者肌酐水平較服藥前有輕度升高的現(xiàn)象［2，3］，本文就替格瑞洛引起肌酐升高機制的相關研究進展做一綜述。

1 替格瑞洛在ACS患者的獲益

在ACS的抗血小板治療中，氯吡格雷長期占據(jù)重要地位，由于存在潛在的局限性，如血小板抑制率低、反應差異性大以及基因多態(tài)性等方面，給臨床抗血小板治療尤其是對于需急診行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）患者帶來不少困擾。繼替格瑞洛問世以來，多項研究表明： 負荷劑量替格瑞洛（180 mg）較氯吡格雷（600 mg）起效更快（30 min內），抑制血小板聚集作用更強（41%vs 8%）［5］；不同氯吡格雷應答狀態(tài)下，替格瑞洛均有效降低患者血小板高反應性［6］。PLATO研究顯示： 替格瑞洛相比氯吡格雷能顯著降低主要療效終點（心原性死亡、心肌梗死和卒中）的發(fā)生率達16%（替格瑞洛9.8%vs氯吡格雷11.7%，P＜0.001）［4］，國內針對ST段抬高型心肌梗死（STEMI）的研究證實： 替格瑞洛對STEMI患者左心室舒張末期半徑、左心室射血分數(shù)、血小板水平、ST段回落情況等指標改善優(yōu)于氯吡格雷［7］，國內外權威指南推薦替格瑞洛為ACS患者的一線抗血小板藥物。

2 替格瑞洛引起肌酐升高及機制

Butler等對替格瑞洛藥理學進行一系列研究，藥代動力學方面通過放射活性分析證明替格瑞洛及其主要代謝產(chǎn)物AR-C124910XX主要在肝臟經(jīng)CYP3A4/5代謝，經(jīng)膽汁分泌消除，腎臟清除率低（＜ 0.05%），腎損傷對替格瑞洛及其活性代謝產(chǎn)物的影響很?。?］。雖然PLATO總體研究表明無論患者肌酐清除率（CrCL）＜60 ml/min還是≥60 ml/min，替格瑞洛組主要終點（心血管死亡、心肌梗死和卒中）的發(fā)生率均低于氯吡格雷組，且大出血風險相似，而PLATO-CKD亞組的研究中，CrCL＜60 ml/min的患者，1年后血肌酐水平較基線增加，替格瑞洛（11±22）%大于氯吡格雷（9±22）%，P＜0.001［4］。既然腎臟參與代謝、排泄比例非常小，又為何出現(xiàn)肌酐升高現(xiàn)象呢？

在對替格瑞洛引起呼吸困難的機制探究中，Bonello等［9］證實替格瑞洛組患者血漿腺苷濃度較氯吡格雷高 ［1.5 （0.98～1.70）μm vs 0.68 （0.49～0.78） μm，P＜0.01］，氯吡格雷組與對照組［0.6 （0.5～0.8）μm］間無顯著差異，由此發(fā)現(xiàn)替格瑞洛的腺苷途徑： 替格瑞洛通過誘導三磷酸腺苷（ATP）釋放以及通過平衡型核苷轉運體1 （ENT-1）通道抑制紅細胞腺苷再攝取而介導呼吸困難［10， 11］，同時證實早期心室停頓、尿酸及肌酐水平升高等不良反應也與體內腺苷代謝改變有關［11， 12］。國內相關文獻報道，尤其是在缺血和組織損傷處，替格瑞洛可以通過抑制腺苷轉運體ENT-1，提高血漿中腺苷的濃度，增加腺苷介導的生物學效應［13］。替格瑞洛對血肌酐濃度的影響機制也被證實： 腺苷濃度升高能降低入球小動脈壓力，從而降低腎小球濾過壓改變腎血流動力學導致肌酐升高。同時在替格瑞洛治療早期，嘌呤（腺苷）代謝產(chǎn)物——尿酸升高也可能升高肌酐［1］。但不至因肌酐升高調整替格瑞洛的劑量： 無需在年齡、性別及種族等基礎上調整劑量；對重度腎功能損害或輕度肝損害的患者也無需調整劑量，而對于中重度肝損害及透析患者中無進一步研究證實［13］。

3 替格瑞洛對腎功能影響的評定

眾所周知，肌酐檢測受種族、肌肉含量、營養(yǎng)和飲食狀態(tài)、肌肉消耗性疾病、藥物、細胞外液的大量丟失等多種因素影響，導致特異性差而出現(xiàn)偏倚［14］。現(xiàn)臨床上通過方程法計算估計腎小球濾過率（eGFR）已逐步取代單純以血肌酐（Scr）評價腎功能，2015-03美國心臟協(xié)會（AHA）發(fā)布《合并慢性腎臟病（CKD）患者ACS藥物治療的科學聲明》指出， CKD患者在具體治療過程中，需要采用Cockcorft-Gault方程仔細評估eGFR［2］。而eGFR方程法在不同分期CKD的準確性存在差異［15， 16］，此外，改善全球腎臟病預后組織（KDIGO）建議對eGFR處于45～59 ml/（min·1.73m2）、無腎損傷標志物的人群進一步以胱抑素C為基礎估算eGFR來診斷CKD，以減少對CKD3a 的過度診斷［17］。胱抑素C屬于半胱氨酸蛋白酶抑制，其排泄和分泌不會受到外來因素的影響。腎臟是唯一可以清除循環(huán)系統(tǒng)中胱抑素 C的器官，胱抑素C對反映腎小球濾過功能具有更高的敏感性及特異性，所以胱抑素C是反映eGFR較為理想可靠的內源性指標［18］，在患者服用替格瑞洛期間，監(jiān)測以eGFR以及胱抑素C為基礎的腎功能，在通過治療效果及血小板抑制作用的結果預測ACS不良結局的同時［19］，能進一步明確替格瑞洛對腎功能的遠期影響。

4 結語

直接抑制血小板聚集且起效更快、作用更強及不受基因變異的影響等優(yōu)勢使得替格瑞洛逐漸受到國內外臨床醫(yī)生的認可并廣泛應用ACS患者。在對替格瑞洛藥理學的深入研究中發(fā)現(xiàn)，腺苷在強化抗血小板，擴張冠狀動脈作用的同時會導致服藥后肌酐升高的副作用。以eGFR及胱抑素C為基礎進一步監(jiān)測替格瑞洛對腎功能的遠期影響程度，尤其對ACS合并CKD的患者，對臨床上指導替格瑞洛的合理應用有指導意義。未來需要更多的基礎及臨床研究，為替格瑞洛對腎功能的近期及遠期的影響提供更多依據(jù)。

［1］ Dobesh PP， Oestreich JH. Ticagrelor： pharmacokinetics，pharmacodynamics， clinical efficacy， and safety. Pharmacotherapy，2014， 34 ： 1077-1090.

［2］ Washam JB， Herzog CA， Beitelshees AL ， et al. Pharmacotherapy in chronic kidney disease patients presenting with acute coronary syndrome： a scientific statement from the american heart association. Circulation， 2015， 131： 1123-1149.

［3］ Teng R. Ticagrelor： pharmacokinetic， pharmacodynamic and pharmacogenetic profile： an update. Clin Pharmacokinet ， 2015， 54：1125-1138.

［4］ Wallentin L， Becker RC， Budaj A， et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes . N Engl J Med， 2009， 361：1045-1057.

［5］ Gurbel PA， Bliden KP， Butler K， et al. Randomized double-blind assessment of the ONSET and OFFSET of the antiplatelet effects of ticagrelor versus clopidogrel in patients with stable coronary artery disease： the ONSET/OFFSET study. Circulation， 2009， 120： 2577-2585.

［6］ Gurbel PA， Bliden KP， Butler K， et al. Response to ticagrelor in clopidogrel nonresponders and responders and effect of switching therapies： the RESPOND study. Circulation， 2010， 120： 1188-1199.

［7］ 王海波， 黃宜杰， 吳強， 等. 替格瑞洛與氯吡格雷對急性ST段抬高型心肌梗死的臨床療效對比研究. 中國循環(huán)雜志， 2014， 29：574-577.

［8］ Teng R， Oliver S ， Hayes MA， et al. Absorption， distribution，metabolism， and excretion of ticagrelor in healthy subjects. Drug Metab Dispos， 2010， 38： 1514-1521.

［9］ Bonello L， Laine M， Kipson N， et al. Ticagrelor increases adenosine plasma concentration in patients with an acute coronary syndrome. J Am Coll Cardiol， 2014， 63： 872-877.

［10］ Armstrong D， Summers C， Ewart L， et al. Characterization of the adenosine pharmacology of ticagrelor reveals therapeutically relevant inhibition of equilibrative nucleoside transporter 1. J Cardiovasc Pharmacol Ther， 2014， 19： 209-219.

［11］ Alexopoulos D， Moulias A， Koutsogiannis N， et al. Differential effect of ticagrelor versus prasugrel on coronary blood flow velocity in patients with Non-ST-elevation acute coronary syndrome undergoing percutaneous coronary intervention： an exploratory study. Circ Cardiovasc Interv， 2013， 6： 277-283.

［12］ Nylander S， Femia EA， Scavone M， et al. Ticagrelor inhibits human platelet aggregation via adenosine in addition to P2Y12 antagonism. J Thromb Haemost， 2013， 11： 1867-1876.

［13］ 楊影紅， 孫鑫， 田野. 替格瑞洛增強腺苷生物學效應的研究進展.臨床心血管雜志， 2015， 31： 122-124.

［14］ 潘柏申. 血肌酐檢測和腎小球濾過率估計. 中華檢驗醫(yī)學雜志，2007， 30： 1205-1206.

［15］ 何日明， 曾又佳. 腎小球濾過率估算方程評估早期慢性腎臟病的準確性. 實用醫(yī)學雜志， 2014， 30： 824-827.

［16］ 馬迎春， 左力， 王梅， 等. 腎小球濾過率評估方程在慢性腎臟病不同分期中的適用性. 中華內科雜志， 2005， 44： 285-289.

［17］ Stevens PE， Levin A ， KDIGO， et al. Evaluation and management of chronic kidney disease： synopsis of the kidney disease： improving global outcomes 2012 clinical practice guideline. Ann Intern Med，2013， 158： 825-830.

［18］ 莫甲光. 血清胱抑素C測定在腎功能損傷中的臨床應用. 標記免疫分析與臨床， 2015， 22： 159-160.

［19］ Akerblom A， Wallentin L， Siegbahn A， et al. Cystatin C and estimated glomerular filtration rate as predictors for adverse outcome in patients with ST-elevation and Non-ST-elevation acute coronary syndromes：results from the platelet inhibition and patient outcomes study. Clin Chem， 2012， 58 ： 190-199.

（編輯： 王寶茹）

523000 廣東省東莞市，東莞康華醫(yī)院 心內科

張士慶 碩士研究生 主要從事中西醫(yī)結合心血管內科專業(yè) Email： doctism@163. com 通訊作者： 朱永宏 Email： yonguoft@163. com

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1000-3614（2016）07-0718-02

10. 3969/j. issn. 1000-3614. 2016. 07. 023

（ 2015-10-29）