正電子分子靶向探針在乳腺癌療效評(píng)估中的應(yīng)用

夏曉天（綜述）　蘭曉莉（審校）　張永學(xué)（審校）

正電子分子靶向探針在乳腺癌療效評(píng)估中的應(yīng)用

夏曉天（綜述）蘭曉莉（審校）張永學(xué)（審校）

乳腺腫瘤；治療結(jié)果；正電子發(fā)射斷層顯像術(shù)；分子探針；綜述

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，2014年北美20萬以上的女性初診發(fā)現(xiàn)乳腺癌[1]，中國(guó)乳腺癌的發(fā)病率已躍居女性惡性腫瘤首位[2]。盡管大部分乳腺癌患者預(yù)后較好，但仍有部分患者發(fā)生轉(zhuǎn)移，5年生存率僅為24%[1,3]。如何對(duì)乳腺癌療效進(jìn)行早期及有效的評(píng)估對(duì)患者的生存及預(yù)后均有重要意義。

近十幾年來，核素功能成像顯著提高了對(duì)乳腺癌各項(xiàng)生物學(xué)過程的認(rèn)識(shí)能力，特別是PET顯像的出現(xiàn)，為從分子及細(xì)胞水平及時(shí)、無創(chuàng)、準(zhǔn)確地診斷乳腺癌和評(píng)估乳腺癌療效提供了可能。乳腺癌PET顯像分子探針得到極大的發(fā)展和豐富，而其中針對(duì)代謝、受體、細(xì)胞增殖等方面的正電子顯像劑已趨于成熟，在臨床上得到廣泛應(yīng)用，并在乳腺癌療效評(píng)估中取得了一些成果，本文擬綜述目前已有成果及其不足，展望未來發(fā)展。

1　葡萄糖代謝顯像

目前最成熟的PET顯像劑是18F-氟脫氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）。18F-FDG顯像主要顯示細(xì)胞的葡萄糖代謝活性，根據(jù)18F-FDG的攝取情況PET對(duì)于乳腺癌療效評(píng)估具有導(dǎo)向性作用。

18F-FDG PET已廣泛用于乳腺癌新輔助化療方案的設(shè)計(jì)中，并能夠有效預(yù)測(cè)療效，達(dá)到改善患者生存質(zhì)量的目的[4]。Mghanga等[5]的一項(xiàng)納入15篇論文、745例病例的薈萃分析顯示，18F-FDG PET能夠在新輔助化療中早期評(píng)估療效，其靈敏度和特異度分別達(dá)80.5%和78.8%（95% CI分別為75.9%～84.5%、74.1%～83.0%）；在新輔助化療進(jìn)行1個(gè)療程、2個(gè)療程后，18F-FDG PET對(duì)療效預(yù)測(cè)的匯總靈敏度分別為78.2%（95% CI 73.8%～82.5%）及82.4%（95% CI 77.4%～86.1%），假陽性率分別為11.2%及19.3%。上述結(jié)果表明，18F-FDG PET顯像可以在新輔助化療中早期、準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)療效。

Gebhart等[6]的一項(xiàng)國(guó)際性多中心前瞻性研究應(yīng)用影像手段評(píng)估拉帕替尼及曲妥單抗對(duì)進(jìn)展期乳腺癌患者的療效，治療前基線期、治療后第2周、第6周進(jìn)行18F-FDG PET顯像，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療后第2周與第6周2次18F-FDG攝取呈相關(guān)性（R2=0.81），即靶向治療后第2周有效的患者在治療第6周通常也顯示為有效，表明18F-FDG PET顯像可以在靶向治療的早期預(yù)測(cè)療效，而不用等到治療中期或治療結(jié)束。因此，18F-FDG PET顯像作為一項(xiàng)不可或缺的生物學(xué)檢測(cè)方法被納入到今后的研究當(dāng)中，為新輔助化療及內(nèi)分泌治療方案的臨床決策提供參考。

2　類固醇受體顯像

約67%的乳腺癌的生長(zhǎng)依賴于雌激素或孕激素或兩者兼有。雌激素和孕激素的刺激作用是通過雌激素受體（ER）和孕激素受體（PR）調(diào)節(jié)介導(dǎo)的，ER和PR水平也是乳腺癌預(yù)后的重要影響因素，與受體陰性腫瘤相比，ER陽性或PR陽性通常表明腫瘤侵襲性較低、預(yù)后更好。

乳腺癌轉(zhuǎn)移后ER、PR及人表皮生長(zhǎng)因子受體-2（HER2）基因表達(dá)變化可達(dá)20%[7]。對(duì)于轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性乳腺癌，ER、PR及HER2狀態(tài)可能發(fā)生改變。因此，對(duì)受體的變化進(jìn)行準(zhǔn)確、無創(chuàng)的評(píng)估，能更可靠地預(yù)測(cè)腫瘤對(duì)于治療的響應(yīng)情況。

2.1ER顯像ER受體已經(jīng)得到廣泛研究，多種ER高親和力、高特異性結(jié)合的放射性探針相繼被開發(fā)出來，其中16α-18F-17β-雌二醇（16α-18F-17β-estradiol，18F-FES）是最佳的顯像劑，已用于多中心臨床試驗(yàn)中[8]。18F-FES通過受體配體結(jié)合可以顯示腫瘤ER表達(dá)水平[9]，不僅可以顯示乳腺癌原發(fā)及轉(zhuǎn)移病灶（淋巴結(jié)、肺、骨及軟組織轉(zhuǎn)移灶），還可以顯示正常子宮、良性及惡性子宮肌瘤[10]。使用18F-FES PET顯像，顯像劑在組織內(nèi)的攝取程度與取新鮮組織進(jìn)行免疫組化檢測(cè)得到的ER表達(dá)水平有良好的相關(guān)性[11]。

乳腺癌患者體內(nèi)ER表達(dá)水平會(huì)隨著治療發(fā)生變化，ER高表達(dá)與無表達(dá)之間可能發(fā)生轉(zhuǎn)換，18F-FES可以通過測(cè)量腫瘤ER表達(dá)的標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（SUV）來預(yù)測(cè)腫瘤是否對(duì)選擇性ER調(diào)變劑或芳香化酶抑制劑等一線內(nèi)分泌治療藥物有效[12]。對(duì)治療有效的患者腫瘤顯像呈陽性，SUV通常會(huì)較高；而18F-FES顯像陰性患者則為ER低表達(dá)或無表達(dá)，強(qiáng)烈提示內(nèi)分泌治療不適用，因此使患者避免接受不必要的治療所致的不良反應(yīng)。

18F-FES PET顯像目前存在的主要問題是，如何精準(zhǔn)地劃定SUV閾值以區(qū)分特異性與非特異性攝取，進(jìn)而提高18F-FES的預(yù)測(cè)療效，使其進(jìn)一步開展多中心的治療評(píng)估研究。另外，18F-FES主要經(jīng)肝臟代謝并主要由膽道系統(tǒng)經(jīng)腸道排泄，因此在肝、膽囊及腸道組織器官的攝取與ER水平并不相關(guān)。

2.2PR顯像約67%的乳腺癌患者ER表達(dá)陽性，此類患者中50%以上PR為陽性。PR由雌激素相關(guān)基因調(diào)控表達(dá)，因此其表達(dá)對(duì)顯示功能性ER旁路有指向性的作用[13]。同時(shí)，PR的狀態(tài)可能比ER的狀態(tài)與內(nèi)分泌治療有更好的相關(guān)性。ER陽性、PR陽性的腫瘤更可能從內(nèi)分泌治療中獲益，而ER陽性、PR陰性的腫瘤內(nèi)分泌治療很可能無效[8]。

目前多種放射性分子探針對(duì)PR狀態(tài)進(jìn)行顯像，其中18F-標(biāo)孕酮衍生物（21-18F-fluoro-16α,17α-[(R)-(1'-α-furylmethylidene) dioxy]-19-norpregn-4-ene-3,20-dione，18F-FFNP）為最有前景的PR顯像劑，能夠特異性地與PR結(jié)合并具有較高的親和力[14]。18F-FFNP人體顯像中，F(xiàn)FNP顯示出其藥物安全性及放射性劑量安全性，腫瘤與正常乳腺組織18F-FFNP的攝取比顯示，孕激素陽性的腫瘤顯著高于陰性腫瘤（2.6± 0.9比1.5±0.3，P=0.001）[14]。Fowler等[15]的臨床前研究顯示，使用雌激素治療SSM3乳腺癌荷瘤小鼠后顯像發(fā)現(xiàn)18F-FFNP攝取增高，主要原因?yàn)樵撍幬飬f(xié)同刺激了雌激素相關(guān)基因——孕激素基因表達(dá)。Linden等[8]的研究亦顯示在使用他莫昔芬治療進(jìn)展期乳腺癌患者時(shí)，PR水平早期即可協(xié)同性增加。而在服用抗雌激素藥物氟維司群后，18F-FFNP攝取會(huì)顯著減低[15]。因此，未來的研究將著重針對(duì)乳腺癌抗雌激素治療后患者，特別是部分雌激素水平減低的患者，應(yīng)用18F-FFNP PET顯像評(píng)估其治療效果，與ER顯像劑FES顯像相結(jié)合，進(jìn)一步提高18F-FFNP孕激素顯像的臨床應(yīng)用價(jià)值。

2.3HER2受體顯像HER2是酪氨激酶受體之一，在細(xì)胞生長(zhǎng)及分化中具有重要作用，由HER2/neu基因編碼。15%～20%的原發(fā)性乳腺癌患者HER2受體過表達(dá)，預(yù)后較差[16]。Ejlertsen等[17]的研究證明，HER2高表達(dá)患者與HER2低表達(dá)患者對(duì)于腫瘤治療的響應(yīng)完全不同。由于HER2表達(dá)變異性高達(dá)13%～30%[18]，如何在HER2靶向治療期間監(jiān)測(cè)HER2表達(dá)水平，對(duì)治療方案的制訂及療效評(píng)估有重要意義[19]。

目前，64Cu-曲妥單抗、64Cu-DOTA-ZHER2:477、68Ga-ABY-002、89Zr-曲妥單抗等正電子顯像劑已經(jīng)用于無創(chuàng)性檢測(cè)及評(píng)估乳腺癌HER2表達(dá)[20]。由于肝、腎攝取68Ga-ABY-002較高，使其用于乳腺癌監(jiān)測(cè)腫瘤腹部轉(zhuǎn)移的作用十分有限[21]。正電子藥物89Zr標(biāo)記曲妥單抗在臨床前研究中顯示出較高的圖像質(zhì)量，獲得了良好的空間分辨率及靈敏度[22]。89Zr有較長(zhǎng)的半衰期（78.4 h），一次注射可以獲得7 d后顯像結(jié)果。Dijkers等[23]的一項(xiàng)14例HER2陽性乳腺癌患者89Zr-曲妥單抗PET顯像結(jié)果顯示，注射藥物5 d后顯像仍能發(fā)現(xiàn)隱匿性轉(zhuǎn)移病灶。這是首次將89Zr-曲妥單抗用于人體，PET顯像結(jié)果清楚地顯示出HER2陽性腫瘤，以及肝、肺、骨，甚至顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶。這一結(jié)果顯示出良好的臨床應(yīng)用前景，89Zr-曲妥單抗為HER2靶向治療患者提供了無創(chuàng)、實(shí)時(shí)的評(píng)估方式，為制訂臨床治療決策提供了一項(xiàng)有效的參考指標(biāo)。目前相關(guān)研究還在繼續(xù)，或許89Zr-曲妥單抗將成為乳腺癌療效評(píng)估中的重要部分。

3　細(xì)胞增殖

細(xì)胞增殖增加是腫瘤表達(dá)的標(biāo)志，也是腫瘤行為學(xué)中關(guān)鍵性的特征之一。Ellis等[24]研究表明，乳腺癌早期化療或內(nèi)分泌治療后細(xì)胞增殖狀態(tài)的改變與預(yù)后有關(guān)，評(píng)估細(xì)胞增殖狀態(tài)對(duì)于了解乳腺癌患者的療效及預(yù)后至關(guān)重要。目前研究最多的是針對(duì)DNA合成時(shí)胸腺嘧啶代謝通路顯像。細(xì)胞增殖最有前景的同位素標(biāo)記藥物是18F-胸腺嘧啶（3'-deoxy-3'-fluorothymidine，18F-FLT）。FLT由胸腺激酶-1磷酸化而成，由于18F-FLT在其3'端進(jìn)行氟化，無法進(jìn)一步參與DNA合成而在增殖的細(xì)胞中聚集。

Kenny等[25]研究顯示，盡管腫瘤對(duì)于FLT的攝取通常低于FDG，但FLT更能提供早期治療響應(yīng)的信息。FLT的一個(gè)重要優(yōu)點(diǎn)是其不在炎癥反應(yīng)中濃聚，而炎癥正是與腫瘤治療過程密切相關(guān)造成FDG顯像假陽性結(jié)果的重要原因[8]。目前幾項(xiàng)試驗(yàn)性研究已經(jīng)開始使用FLT評(píng)估乳腺癌治療后的早期反應(yīng)[25]。美國(guó)加州大學(xué)的一項(xiàng)研究證明，在乳腺癌使用胞毒性化療藥物治療1個(gè)療程以后FLT即可以預(yù)示出腫瘤增殖的改變[26]。Pio等[26]選取14例早期或進(jìn)展期乳腺癌患者，患者使用FLT在治療開始前、第1個(gè)療程結(jié)束后2周及全部化療結(jié)束（或首次PET顯像后1年）顯像，結(jié)果顯示在第1個(gè)療程結(jié)束后FLT攝取改變即與乳腺癌腫瘤標(biāo)志物CA27.29呈相關(guān)性（r=0.79，P=0.001）；且FLT攝取與末期CT測(cè)量腫瘤大小改變亦呈較高的相關(guān)性（r=0.74，P=0.01）。Kenny等[27]研究顯示，對(duì)治療有反應(yīng)者與無反應(yīng)者在治療后6～12 d FLT攝取值有顯著差異。然而，F(xiàn)LT在骨髓、肝臟及其他高增殖組織內(nèi)具有生理性濃聚，這可能使其臨床應(yīng)用受到一定的限制[25]。

4　乏氧顯像

缺氧在實(shí)體瘤中十分常見，部分出現(xiàn)于不受控制的細(xì)胞增殖及新生血管中。Karakashev等[28]研究表明，缺氧及其生物學(xué)標(biāo)志物缺氧誘導(dǎo)因子（hypoxia-induced factor，HIF）與腫瘤細(xì)胞增殖、腫瘤轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)及治療耐藥性有著密切的相關(guān)性。低氧會(huì)引起ER陽性患者對(duì)抗雌激素藥物及雌二醇的調(diào)節(jié)作用明顯減低[29]。Generali等[30]研究顯示，在使用乳腺癌新輔助化療藥來曲唑及與環(huán)磷酰胺聯(lián)合治療時(shí)HIF-1α水平增加會(huì)提高治療的拮抗反應(yīng)。上述結(jié)果均表明，缺氧可能與部分乳腺癌內(nèi)分泌治療無效有關(guān)。

目前臨床應(yīng)用最為廣泛的乏氧顯像劑是18F-氟米索硝唑（1-[2-nitro-1-imidazolyl]-2-hydroxy-3-fluoropropane，18FFMISO）PET顯像[31]。Cheng等[29]的一項(xiàng)研究分析了ER陽性的乳腺癌患者，使用18F-FMISO PET/CT進(jìn)行基線及內(nèi)分泌治療后顯像以預(yù)測(cè)治療效果，對(duì)16例ER陽性乳腺癌患者的33個(gè)病灶進(jìn)行分析，采用4 h腫瘤/本底≥1.2作為臨界值，結(jié)果顯示對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移與腫瘤部分緩解的預(yù)測(cè)值分別高達(dá)88%及100%。

既往研究證實(shí)，18F-FMISO可以在體評(píng)估腫瘤缺氧，但是臨床廣泛使用的腫瘤/本底≥1.2界定腫瘤乏氧顯像時(shí)對(duì)比度有限，制約了其在臨床腫瘤學(xué)中的應(yīng)用。另外，組織器官PO2需低于2～3 mmHg（2.6×10-3～4.0×10-3）才會(huì)引起實(shí)質(zhì)性的滯留[32]，細(xì)胞代謝至少2 h才能獲得圖像，往往還要進(jìn)一步延長(zhǎng)時(shí)間才能使18F-FMISO從正常組織中清除。新型18F標(biāo)記硝基咪唑類放射性藥物也在不斷研究中，如具有較好的血清代謝的18F-硝基咪唑阿糖胞苷[33]在不久的將來也可能應(yīng)用于乳腺癌療效評(píng)估。

5　氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)

細(xì)胞惡變?cè)黾恿似鋵?duì)營(yíng)養(yǎng)的攝取、蛋白質(zhì)的合成及細(xì)胞分裂，上述過程均會(huì)增加對(duì)氨基酸的需求，從而導(dǎo)致氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)增加。目前臨床最常用的PET氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)顯像劑是L-甲基-11C-甲硫氨酸（L-methyl-11C-methionine，11C-MET）。

11C-MET攝取與乳腺癌分級(jí)具有相關(guān)性。Lindholm等[34]采用11C-MET PET評(píng)估進(jìn)展期乳腺癌患者，結(jié)果證明11C-MET可以在1個(gè)或多個(gè)療程后評(píng)估治療效果。13例（26個(gè)轉(zhuǎn)移灶）進(jìn)展期乳腺癌患者（肺/胸膜、淋巴結(jié)、軟組織或骨轉(zhuǎn)移）綜合化療第1個(gè)周期之前和之后或短期內(nèi)分泌治療前后進(jìn)行11C-MET PET顯像，通過測(cè)量轉(zhuǎn)移灶SUV值改變對(duì)療效進(jìn)行評(píng)估。治療有效的病灶在化療后SUV值顯著下降（30%～54%，P＜0.05），而治療無響應(yīng)的病灶SUV輕度下降（11%～13%）/維持不變（±8%）或攝取增高（13%～23%），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

然而，正常情況下11C-MET可以在胰腺、肝臟及骨髓中攝取[35]，這對(duì)其進(jìn)一步用于乳腺癌療效評(píng)估造成一定的限制。11C的半衰期進(jìn)一步限制了11C-MET PET在腫瘤顯像中的應(yīng)用，也因此刺激了18F標(biāo)記氨基酸的開發(fā)與評(píng)估。部分臨床及臨床前研究使用18F標(biāo)記色氨酸衍生物及其他氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)物18F-氨基氟苯基戊酸用于頭頸部腫瘤成像，甚至用于乳腺癌模型顯像，并取得了較大的進(jìn)展[36]。

6　結(jié)束語

本文回顧分析了一系列用于乳腺癌療效評(píng)估的PET顯像劑，這些分子探針針對(duì)不同的作用靶點(diǎn)，對(duì)乳腺癌治療效果的評(píng)估在細(xì)胞及分子層面進(jìn)行了無創(chuàng)顯示，為臨床精準(zhǔn)的診斷、治療方案的選擇、輔助藥物的研發(fā)提供了更多的依據(jù)。目前尚無一種正電子靶向探針能替代18F-FDG，其對(duì)乳腺癌的新輔助化療以及內(nèi)分泌治療效果評(píng)估已經(jīng)廣泛用于新藥鑒定及認(rèn)證中，是應(yīng)用最為廣泛的正電子藥物。然而，18F-FDG也是一種非特異性顯像劑，對(duì)于乳腺癌與其他腫瘤的評(píng)估無特異性的優(yōu)勢(shì)，使得其他靶向顯像劑在乳腺癌的療效評(píng)估中開始逐步應(yīng)用。研究較為廣泛的是ER顯像劑18F-FES，能較為準(zhǔn)確地反映治療前及治療中患者體內(nèi)ER水平，以此預(yù)測(cè)內(nèi)分泌治療的效果。與18F-FES類似的還有孕激素與HER2受體顯像劑、18F-FFNP與64Cu-曲妥單抗。盡管這些受體顯像劑對(duì)于相應(yīng)受體陽性患者治療方案的制訂具有較好的指導(dǎo)作用，但是此類顯像劑在體內(nèi)的代謝特點(diǎn)使其應(yīng)用受到一定的限制。細(xì)胞增殖狀態(tài)與乳腺癌化療及內(nèi)分泌治療預(yù)后有關(guān)，18F-FLT顯像較FDG更能早期反映乳腺癌對(duì)于治療響應(yīng)的信息，與FDG相比，18F-FLT炎癥反應(yīng)不攝取，大大減少了炎癥相關(guān)假陽性的發(fā)生。乏氧顯像與氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體用于乳腺癌的療效評(píng)估應(yīng)用處于初期階段，大部分還在臨床前研究，個(gè)別臨床研究雖然取得了一定的成效，但仍有較多問題有待解決。

正電子分子靶向藥物經(jīng)過數(shù)十年的發(fā)展已經(jīng)取得了重大進(jìn)步，與乳腺超聲及乳腺M(fèi)RI等常規(guī)治療評(píng)估的影像學(xué)檢查一起為乳腺癌患者提供更多的信息[37]，為改善乳腺癌患者生存率、提高乳腺癌患者的生存質(zhì)量做出努力。未來正電子藥物必將進(jìn)一步提高顯像劑的靶向性，減少非靶組織對(duì)于顯像劑的攝取，從而提高靶與非靶比值，提供更高的圖像質(zhì)量，為臨床無創(chuàng)、實(shí)時(shí)、準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)療效、改善預(yù)后提供參考。同時(shí)，在分子影像分析探針構(gòu)建這一領(lǐng)域的大力研發(fā)與應(yīng)用，不僅為乳腺癌，也將為其他嚴(yán)重威脅人類健康的惡性腫瘤的診斷與治療帶來更多、更有價(jià)值的信息，具有更為廣闊的臨床應(yīng)用前景。

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（本文編輯張春輝）

10.3969/j.issn.1005-5185.2016.10.020

R737.9；R730.44

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（30970853，81071200）；湖北省自然科學(xué)基金杰出青年基金項(xiàng)目（2010CDA094）。

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科湖北武漢430022

蘭曉莉E-mail: hzslxl@163.com

2016-04-20

2016-07-23