基于腦-腸軸淺探“腦病治腸”論治中風(fēng)的科學(xué)內(nèi)涵*

袁夢果 李建香 過偉峰

（南京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210023）

基于腦-腸軸淺探“腦病治腸”論治中風(fēng)的科學(xué)內(nèi)涵*

袁夢果 李建香 過偉峰△

（南京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210023）

腦和腸在生理、病理上聯(lián)系緊密，“腦病治腸”治療中風(fēng)病是中醫(yī)整體觀念和上病下取治則的重要體現(xiàn)，歷代醫(yī)家在此基礎(chǔ)上論治中風(fēng)卓有成效。腦-腸軸學(xué)說的深入研究，發(fā)現(xiàn)胃腸道介導(dǎo)的腦-腸軸上行通路:免疫、神經(jīng)、內(nèi)分泌、腸道菌群等對大腦功能具有調(diào)節(jié)作用，越來越多的證據(jù)表明調(diào)節(jié)胃腸道穩(wěn)態(tài)是治療中風(fēng)等腦病的潛在途徑。故本文從中醫(yī)理論出發(fā)，結(jié)合臨床應(yīng)用，并聯(lián)系腦-腸軸學(xué)說，探討基于“腦病治腸”治療中風(fēng)的科學(xué)內(nèi)涵。

中風(fēng) 腦-腸軸 腦病治腸 腸道菌群

中風(fēng)是以猝然昏仆、不省人事、半身不遂、口眼歪斜、語言不利為主的病證，為中醫(yī)內(nèi)科風(fēng)、癆、臌、膈四大難癥之首。中風(fēng)病機的論述首見于《內(nèi)經(jīng)》?！端貑枴ふ{(diào)經(jīng)論》云“血之與氣，并走于上，則為大厥，厥則暴死，氣復(fù)返則生，不返則死”?！端貑枴の宄Ｕ笳撈吩啤皻夥凑?，病在上，取之下”?！鹅`樞·始終篇》亦云“病在上者，下取之”。上病下取是中醫(yī)常見的治法，中風(fēng)病位在腦居上位，治以通調(diào)胃腸居下位，則“腦病治腸”當(dāng)為題中應(yīng)有之義。

1 “腦病治腸”的理論依據(jù)

人是一個上下聯(lián)系的有機整體，通過精、氣、血、津液以及經(jīng)絡(luò)相互聯(lián)系溝通，腦和腸腑在生理、病理上具有密切聯(lián)系。

1.1 腦與腸經(jīng)絡(luò)循行密切相關(guān) 腦深藏于顱內(nèi)，居人身之高巔，腸腑居于下焦，通過經(jīng)絡(luò)聯(lián)系上下。手三陽經(jīng)從手走頭，足三陽經(jīng)從頭走足，手足六陽經(jīng)均行頭部?！峨y經(jīng)·四十七難》說“人頭者，諸陽之會也”?！鹅`樞·經(jīng)脈》載“大腸手陽明之脈，起于大指次指之端……上出于柱骨之會上、下入缺盆，絡(luò)肺，下膈，屬大腸；其支者……左之右，右之左，上挾鼻孔”。又載“小腸手太陽之脈，起于小指之端……抵胃，屬小腸；其支者，以缺盆循頸上頰，至目銳眥……至目內(nèi)眥，斜絡(luò)于顴”?？梢姡竽c經(jīng)、小腸經(jīng)與腦聯(lián)系密切。又如手陽明經(jīng)筋“上額角，絡(luò)頭部”，手太陽經(jīng)筋“連目外眥，上額，結(jié)于額角”，進一步加強了大腸、小腸經(jīng)與腦的聯(lián)系。

1.2 腦與腸在生理、病理上相互影響 腦為元神之府，總司臟腑樞機，如《寓意草·卷一》所言“頭為一身之元首……其所主之臟，則以頭之外殼包藏腦髓”，又如《金匱玉函經(jīng)·證治總論》所言“頭者，身之元首，人神之所在注，氣血精明，三百六十五絡(luò)皆歸于頭”。腦為髓海，髓充則神全，元神分藏于五臟，肺藏魄，主治節(jié)以調(diào)理全身氣機，清·汪昂《素問靈樞類纂約注》云“肺藏魄，人之運動屬魄”，又《素問·靈蘭秘典論》云“肺者，相傅之官，治節(jié)出焉”。肺與大腸相表里，肺受藏腦之元神以司六腑氣機，則胃腸道規(guī)律蠕動，如《素問·五藏別論》云“水谷入口，則胃實而腸虛。食下，則腸實而胃虛”。腦髓由先天之精化生，有賴后天氣血充養(yǎng)，脾胃及腸道功能正常，升降通暢，則清竅得榮、濁陰得降，如《類經(jīng)·藏象類》云“脾氣化而上升，小腸化而下降，故曰化物出焉”。

中風(fēng)后腦竅血脈痹阻，氣機不暢、升降失調(diào)，則胃腸失于通降。輕則腹中脹悶，納呆食少，大便干結(jié)難結(jié)，或不甚干結(jié)；重則口干口臭，面紅心煩，腹脹腹痛，大便干結(jié)，或可捫及腹中有燥屎數(shù)枚，或可并現(xiàn)嘔血、黑便等胃腸出血；陰竭陽亡者可見不省人事，手撒肢冷，大小便自遺。由此可見，腦與腸在生理上相互為用，病理上互相影響，聯(lián)系緊密。

2 從腸腑論治中風(fēng)受到歷代醫(yī)家重視

早在東漢時期就已認(rèn)識到從腸腑論治腦病，《傷寒論》中以承氣湯治療陽明腑實證引起的神志病，如212條云“傷寒若吐、若下后，不解……獨語如見鬼狀。若劇者，發(fā)則不識人，循衣摸床，惕而不安……微者但發(fā)譫語者，大承氣湯主之”。最早從腸腑論治中風(fēng)首推金元時期張元素創(chuàng)制的三化湯，之后被歷代醫(yī)家認(rèn)識并不斷予以應(yīng)用。后世在前人的基礎(chǔ)上，根據(jù)腑氣不通的特點，予化痰通腑、清熱通腑、化瘀通腑、養(yǎng)陰通腑、調(diào)理脾胃等。當(dāng)代醫(yī)家從腸腑論治中風(fēng)取得較好療效，如王永炎教授以化痰通腑法治療中風(fēng)痰熱證、周仲瑛教授以涼血通瘀法治療中風(fēng)急性期瘀熱阻竅證。

3 基于腦-腸軸探討“腦病治腸”

中風(fēng)后腦-腸軸改變，及其介導(dǎo)的神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫功能失調(diào)是導(dǎo)致胃腸道損傷重要原因。腦腸軸是將胃腸道和腦聯(lián)系起來的雙向信號調(diào)節(jié)系統(tǒng)［1］，中樞神經(jīng)系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)參與了腦與腸在生理、病理狀態(tài)下的信息交流［2］。腦通過多種信號途徑聯(lián)系腸道，主要包括:自主神經(jīng)系統(tǒng)的交感支和副交感支，下丘腦-垂體-腎上腺軸和交感腎上腺軸，下行單胺能神經(jīng)傳導(dǎo)。腸道通過4種途徑將信息上傳并調(diào)節(jié)大腦功能:神經(jīng)信號，內(nèi)分泌信號，免疫信號，以及腸道微生物信號［3-4］。

隨著腦-腸軸學(xué)說研究深入，發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)腸道功能具有防治中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的潛在可能性。因此，“腦病治腸”不僅僅是治療中風(fēng)后胃腸道損傷的必要手段，同時也是從腸治腦的科學(xué)探索。

3.1 中風(fēng)后胃腸道損傷 胃腸道動力功能障礙是中風(fēng)后的常見表現(xiàn)，其主要原因是顱內(nèi)壓升高造成自主神經(jīng)功能障礙:交感神經(jīng)活動增加以及副交感神經(jīng)張力下降，胃腸道蠕動和腺體分泌受抑制。另外，急性腦損傷后繼發(fā)的炎癥反應(yīng)亢進也可能導(dǎo)致胃腸收縮力降低。Olsen AB等發(fā)現(xiàn)急性腦損傷后腸道平滑肌內(nèi)核轉(zhuǎn)錄因子活性增強，水腫加劇以及炎癥因子增多［5］。應(yīng)激性潰瘍主要原因是中風(fēng)后下丘腦及腦干神經(jīng)核團受損，導(dǎo)致神經(jīng)體液調(diào)節(jié)紊亂。大量分解性代謝激素如促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）、胃泌素釋放，使胃液及胃蛋白酶分泌增多［6］。交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增加，下丘腦-垂體-腎上腺軸上調(diào)以及腎上腺分泌增多，引起胃腸道血管收縮、腸道黏膜上皮保護性黏液分泌減少。中風(fēng)后腸道微生物群的組成改變［7］，胃腸道蠕動減弱導(dǎo)致有害代謝產(chǎn)物的局部積累，炎癥反應(yīng)亢進，均能導(dǎo)致腸道通透性增加，影響腸道屏障功能，最終造成腸道黏膜受損，增加了消化道潰瘍、出血的發(fā)生率。中風(fēng)后影響腸道菌群發(fā)生變化的原因復(fù)雜，如飲食、年齡、既往病史等，大腦神經(jīng)功能損傷是否對此產(chǎn)生影響尚待研究。Houlden A等［8］通過實驗研究發(fā)現(xiàn)中風(fēng)后72 h內(nèi)盲腸的菌群發(fā)生明顯改變，普雷沃氏菌科數(shù)量明顯下降、消化球菌科數(shù)量明顯上升。中風(fēng)后交感興奮引起腎上腺分泌增多，也可能會對腸道菌群造成影響。

3.2 胃腸道對腦具有調(diào)節(jié)作用 神經(jīng)傳導(dǎo)途徑:分布于腸道的傳入神經(jīng)，根據(jù)神經(jīng)元所在部位不同分為內(nèi)源性和外源性兩種，外源性主要有迷走神經(jīng)和脊髓傳入神經(jīng)，內(nèi)源性主要是初級傳入神經(jīng)［9］。這兩類傳入神經(jīng)均對生理性或病理性刺激敏感，迷走神經(jīng)和脊神經(jīng)感覺支是將腸道信息傳遞到脊髓和腦干的主要神經(jīng)傳導(dǎo)通路。盡管內(nèi)源性初級傳入神經(jīng)與外源性傳入神經(jīng)間沒有形成突觸連接，但依然能在腸肌層神經(jīng)節(jié)周邊形成復(fù)雜的信息傳遞網(wǎng)絡(luò)［10］。免疫信號途徑:人體內(nèi)70%～80%免疫細(xì)胞分布于腸道，腸道淋巴結(jié)內(nèi)的免疫細(xì)胞分泌蛋白酶、組胺、血清素、細(xì)胞因子等信號分子，激活迷走神經(jīng)及脊髓傳入神經(jīng)。腦腸肽是雙重分布于胃腸道和腦組織內(nèi)的肽類激素，廣泛參與中樞與外周免疫調(diào)控，劉亞娟等發(fā)現(xiàn)通腑泄熱法可能能通過下調(diào)大鼠腦腸肽P物質(zhì)，進而降低血漿中干擾素-γ、白介素-4，減輕中樞炎癥反應(yīng)［11］。

內(nèi)分泌途徑:腸分泌細(xì)胞接受養(yǎng)分、抗原、毒素刺激后，能釋放神經(jīng)肽和胃腸肽，一方面通過旁分泌途徑刺激迷走神經(jīng)和脊神經(jīng)，另一方面通過內(nèi)分泌途徑作用于延髓、迷走神經(jīng)背核、下丘腦，將信息傳遞到中樞。腸嗜鉻細(xì)胞將信息可通過內(nèi)源性初級傳入神經(jīng)元和迷走神經(jīng)傳遞信息。腸分泌細(xì)胞能夠分泌超過20種胃腸肽，其中CCK、P物質(zhì)、5-羥色胺、降鈣素基因相關(guān)肽等腦腸肽可對大腦進行廣泛調(diào)節(jié)。

腸道菌群信號途徑:腸道菌群不僅與臨近的胃腸上皮細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、免疫細(xì)胞進行信息溝通，還能產(chǎn)生并釋放小分子物質(zhì)同遠(yuǎn)處宿主器官進行互動。研究發(fā)現(xiàn)哺乳類動物血液循環(huán)中有許多由腸道菌群產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物［12］，腸道微生物群變化還會影響大腦內(nèi)神經(jīng)肽的含量［13］。腸道微生物可直接作用于大腦，也可以通過參與神經(jīng)、免疫、內(nèi)分泌調(diào)節(jié)間接發(fā)揮作用。其產(chǎn)生的脂多糖能夠穿透腸道黏膜屏障，可能通過3種方式進行將信息傳遞至大腦:進入血液循環(huán)直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，刺激腸道免疫系統(tǒng)釋放細(xì)胞因子進行傳遞，刺激迷走神經(jīng)和脊髓傳入神經(jīng)［14-15］。脂多糖等細(xì)菌代謝產(chǎn)物能刺激大腦中Toll樣受體，調(diào)節(jié)促炎因子的產(chǎn)生和釋放，參與到神經(jīng)炎癥反應(yīng)以及修復(fù)過程［16-17］。研究發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)大鼠腸道菌群，能加強腸黏膜的屏障作用并減輕炎癥反應(yīng)［18］，進一步研究［19］發(fā)現(xiàn)能改善腦梗死大鼠預(yù)后。腸道菌群能產(chǎn)生許多神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)調(diào)質(zhì)，如γ-氨基丁酸、5-羥色胺、多巴胺、乙酰膽堿、去甲腎上腺素等，能夠在多個水平調(diào)節(jié)腦-腸互動。

4 總結(jié)與思考

早在《內(nèi)經(jīng)》時期，醫(yī)家就已經(jīng)認(rèn)識到情志病與胃腸道具有密切聯(lián)系，腦與腸在病理生理上相互聯(lián)系緊密。臨床上中風(fēng)患者胃腸道功能失調(diào)患者多見，歷代醫(yī)家從腸腑治療中風(fēng)取得可靠療效，是腦病治腸的重要體現(xiàn)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對腦-腸軸進行深入研究，發(fā)現(xiàn)大腦和胃腸道通過神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌-腸道微生物群進行復(fù)雜的雙向調(diào)節(jié)，并發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)腸道功能是治療抑郁癥等中樞神經(jīng)系統(tǒng)病的重要突破口。由此引申，中風(fēng)后腦-腸軸破壞，繼發(fā)的炎癥反應(yīng)是造成神經(jīng)功能損害的重要原因，調(diào)節(jié)腸道功能和微生物群能通過多種機制改變神經(jīng)肽及腦腸肽水平，并發(fā)揮抗炎作用，是“腦病治腸”論治中風(fēng)潛在作用機制。據(jù)此，“腦病治腸”是基于整體觀念治療中風(fēng)的重要體現(xiàn)，是中醫(yī)藥論治中風(fēng)的重要理念。

“腦病治腸”應(yīng)用于中風(fēng)的治療取得了長足進展，但仍需要系統(tǒng)、科學(xué)的研究加以完善，迫切需要從以下幾個方面進行深入研究:1）從宏觀和微觀多維度觀察中藥復(fù)方對腸道功能和腸道菌群的影響，深入探討這些變化對治療中風(fēng)具有何種意義；2）進一步完善中風(fēng)發(fā)病過程中胃腸道證候?qū)W的演變規(guī)律，以及與其他臟腑的相互關(guān)系，豐富“腦病治腸”理論體系；3）進行多中心、大樣本的臨床試驗，論證“腦病治腸”治療中風(fēng)的療效，并結(jié)合腦-腸軸學(xué)說，研究對腦-腸軸各水平的修復(fù)作用及其機制。

［1］ Collins SM，Surette M，Bercik P，et al.The interplay between the intestinal microbiota and the brain［J］.Nat Rev Microbiol，2012，10（11）:735-742.

［2］ Mayer EA，Tillisch K.The brain-gut axis in abdominal pain syndromes［J］.Annu Rev Med，2011，62（12）:381-396.

［3］ Mayer EA.Gut feelings:the emerging biology of gut-brain communication［J］.Nat Rev Neurosci，2011，12（8）:453-466.

［4］ Rogers GB，Keating DJ，Young RL，et al.From gut dysbiosis to altered brain function and mental illness:mechanisms and pathways［J］.Mol Psychiatry，2016，21（6）:738-748.

［5］ Olsen AB，Hetz RA，Xue H，et al.Effects of traumatic brain injury on intestinal contractility［J］.Neuroqastroenterol Motil，2013，25（7）:593-463.

［6］ 張彥龍，李殿煒.高血壓性腦出血與胃腸道功能衰竭［J］.中國現(xiàn)代醫(yī)生，2008，46（20）:149-150.

［7］ Shadi S Yarandi，Daniel A Peterson，Glen J Treisman，et al. Modulatory effects of gut microbiota on the central nervous system:how gut could play a role in neuropsychiatric health and diseases［J］.J Neurogastroenterol Motil，2016，22（2）: 201-212.

［8］ Houlden A，Goldrick M，Brouqh D，et al.Brain injury induces specific changes in the caecal microbiota of mice via altered autonomic activity and mucoprotein production［J］.Brain Behav Immun，2016.

［9］ Clerc N，F(xiàn)urness JB.Intrinsic primary afferent neurones of the digestive tract［J］.Neurogastroenterol Motil，2004，16:24-27.

［10］Browning KN，Travagli RA.Plasticity of vagal brainstem circuits in the control of gastrointestinal function［J］.Auton Neurosci，2011，161（1-2）:6-13.

［11］劉亞娟，張思超，王曉君，等.通腑瀉熱法對腦膜炎發(fā)熱大鼠退熱及免疫調(diào)控作用研究［J］.南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2015，31（2）:152-155.

［12］Nicholson JK，Holmes E，Kinross J，et al.Host-gut microbiota metabolic interactions［J］.Science，2012，336（6086）:1262-1267.

［13］Matsumoto M，Kibe R，Ooga T，et al.Cerebral low-molecular metabolites influenced by intestinal microbiota:a pilot study［J］.Front Syst Neurosci，2013，126（3）:9.

［14］McCusker RH，Kelley KW.Immune-neural connections:how the immune system's response to infectious agents influences behavior［J］.J Exp Biol，2013，216（11）:84-98.

［15］Hughes PA，Harrington AM，Castro J，et al.Sensory neuroimmune interactions differ between irritable bowel syndrome subtypes［J］.Gut，2013，62（10）:1456-1465.

［16］van Noort JM，Bsibsi M.Toll-like receptors in the CNS: implications for neurodegeneration and repair［J］.Progress in Brain Research，2009，175（175）:139-148.

［17］Mallard C.Innate immune regulation by toll-like receptors in the brain［J］.ISRN Neurol，2012，（3）:701950.

［18］Cani PD，Possemiers S，Van de Wiele T，et al.Changes in gut microbiota control inflammation in obese mice through a mechanism involving GLP-2-driven improvement of gut permeability［J］.Gut，2009，58（8）:1091-1103.

［19］Benakis C，Brea D，Caballero S，et al.Commensal microbiota affects ischemic stroke outcome by regulating intestinal γδ T cells［J］.Nat Med，2016，22（5）:516-523.

Scientific Connotation of the Therapy of Curing the Intestines for Brain Disease on Stroke Based onBrain-gut Axis

YUAN Mengguo，LI Jianxiang，GUO Weifeng.The First Clinical College，Nanjing University of Chinese Medicine，Jiangsu，Nanjing 210023，China.

There is a close relation between brain and intestines in pathology and physiology，and the therapy of Curing the intestines for brain disease for stroke is the representative of holism concept and lower point selection for upper disease in TCM.Generations of physicians treat stroke effectively based on the therapy.Accompanied with the development and research of brain-gut axis，it was found that gut can adjust the brain function through 4 ways of brain-gut axis uplink channels:immune，nerve，secretion，gut microbiota.More and more evidences indicate that regulating gastrointestinal steady is a potential way to treat stroke or other brain disease.Therefore，this article embarks from the theory of traditional Chinese medicine，combines with the clinical application，and contacts with the brain-gut axis theory to explore the scientific connotation the therapy of stroke based on Curing the intestines for brain disease.

Stroke；Brain-gut axis；Curing the intestines for brain disease；Gut microbiota

R255.2

A

1004-745X（2016）10-1894-03

10.3969/j.issn.1004-745X.2016.10.019

江蘇省自然科學(xué)基金面上研究項目（BK20151570）；南京市醫(yī)學(xué)科技發(fā)展重點項目（ZKX15038）

△（電子郵箱：gwfwfg2003@sina.com）

（2016-06-24）