抑郁癥核醫(yī)學(xué)腦功能顯像的進展

李金明，楊淵，陳璟

（華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院，湖北武漢430030）

抑郁癥核醫(yī)學(xué)腦功能顯像的進展

李金明，楊淵，陳璟

（華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院，湖北武漢430030）

抑郁癥是目前臨床上常見的精神性疾病之一。核醫(yī)學(xué)顯像是最早應(yīng)用于抑郁癥腦功能顯像的影像學(xué)手段，能為臨床提供抑郁癥行為缺陷相關(guān)的影像學(xué)依據(jù)，包括腦血流灌注的改變、腦代謝的異常以及腦受體的表達和活性信息等。伴隨核醫(yī)學(xué)儀器的更新，多模態(tài)顯像技術(shù)的發(fā)展，核醫(yī)學(xué)腦功能顯像在抑郁癥病因探索、早期診斷以及治療監(jiān)測方面將發(fā)揮越來越大的作用。

抑郁癥；腦；核醫(yī)學(xué)

抑郁癥以持久自發(fā)性情緒低落，對日常活動喪失興趣和愉快感為主要臨床特征。迄今，抑郁癥的病因并不清楚，目前認(rèn)為個體遺傳基因片段異常所致局部腦血供、代謝、神經(jīng)活動等改變，以及易患性格特征是抑郁癥發(fā)病的生理和心理基礎(chǔ)[1]。流行病學(xué)調(diào)查[2]顯示抑郁癥全球患病率約為8%～12%，且呈逐年增高的趨勢，已成為全球性主要精神問題之一。

Hamilton抑郁量表評分是目前臨床評估抑郁嚴(yán)重程度的主要方法，但受測評者個體差異影響較大。通過腦功能顯像探索抑郁癥患者腦血供、代謝以及神經(jīng)活動的異常規(guī)律將有助于推進抑郁癥的早期鑒別診斷以及個體化治療[3]。腦功能顯像主要手段包括核醫(yī)學(xué)顯像（單光子發(fā)射計算機斷層顯像（SPECT）和正電子發(fā)射計算機斷層顯像（PET））和磁共振顯像（MRI）。其中前者在抑郁癥研究方面發(fā)展較早，且伴隨核醫(yī)學(xué)儀器的發(fā)展，SPECT/CT、PET/CT和PET/MRI同機圖像融合顯像儀的出現(xiàn)，在抑郁癥病因探索、早期診斷以及治療監(jiān)測方面將發(fā)揮越來越大的作用。

1 腦血流灌注顯像

由于顯像劑進入腦細(xì)胞的量與局部腦血流灌注正相關(guān)，而后者影響腦功能及代謝，因此，腦血流灌注顯像在一定程度上可以反映局部腦功能狀態(tài)。腦血流灌注SPECT顯像常用顯像劑有99mTc-ECD、99mTc-HMPAO、123I-IMP和133Xe等；PET顯像常用顯像劑為13N-NH3·H2O和15O-H2O。

1.1 腦血流灌注減低

大量核醫(yī)學(xué)腦血流灌注顯像研究均發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者存在不同程度的腦血流灌注減低，但各文獻報道的灌注減低區(qū)域及程度略有不同：①大腦皮層血流灌注減低。按照出現(xiàn)異常的頻率依次為額葉、顳葉、枕葉和頂葉[4-6]。前額葉皮質(zhì)是邊緣系統(tǒng)情緒環(huán)路（Papez環(huán)路）向新皮層輸送感覺和情緒信息的重要部位[7]。Goodwin等[8]研究認(rèn)為前額葉皮質(zhì)不同部位受累時，患者可表現(xiàn)欣快沖動或情緒淡漠，即當(dāng)背側(cè)前額葉皮質(zhì)，尤其是背側(cè)前額葉中央皮質(zhì)受累時，患者表現(xiàn)情緒淡漠；當(dāng)腹側(cè)前額葉皮質(zhì)，尤其是腹側(cè)前額葉中央皮質(zhì)和眶額回皮質(zhì)受累時，患者表現(xiàn)欣快沖動。Nagafusa等99mTc-ECD SPECT顯像顯示抑郁癥患者雙側(cè)前額葉皮質(zhì)和雙側(cè)枕葉以左側(cè)受累嚴(yán)重[4]。②邊緣系統(tǒng)血流灌注減低[4-6]。邊緣系統(tǒng)通過Papez環(huán)路相互聯(lián)系，并與新皮層、丘腦和腦干發(fā)生廣泛聯(lián)系，參與調(diào)解本能和情感行為。其中扣帶回的前部特別的牽扯到情緒，尤其對負(fù)面情緒起作用；海馬區(qū)域主要負(fù)責(zé)記憶和學(xué)習(xí)，二者在腦血流灌注顯像中常與眶額回皮質(zhì)或前額葉皮質(zhì)一同呈現(xiàn)異常結(jié)果。單、雙相抑郁癥腦血流灌注SPECT顯像對比研究[9]發(fā)現(xiàn)兩組均存在雙側(cè)顳葉、額葉、海馬血流灌注減低；且血流灌注減低程度與患者學(xué)習(xí)和判斷能力的損傷、注意力和記憶力的減退存在相關(guān)性。③小腦血流灌注減低[4，6]。PET和fMRI腦顯像研究[10]顯示抑郁癥患者小腦和丘腦血流灌注減低。推測小腦參與悲觀情緒的識別和表達，長期的嚴(yán)重抑郁可能通過損傷小腦與額葉的功能聯(lián)系而累及小腦。但目前尚沒有資料證實小腦血流灌注減低是罹患抑郁癥的危險因素或者是抑郁癥病程進展的結(jié)果。

1.2 腦血流灌注增加

Goodwin等[8]研究腦血流灌注顯像發(fā)現(xiàn)存在抑郁癥家族史的年輕患者扣帶回皮質(zhì)和背側(cè)前額葉皮質(zhì)血流灌注增加；年輕抑郁癥患者扣帶回后部和基底節(jié)區(qū)血流灌注的增加與認(rèn)知功能的損傷相關(guān)；而老年抑郁癥患者扣帶回后部血流灌注的增加與并存焦慮癥狀有關(guān)。推測腦血流灌注增加可能關(guān)聯(lián)頻繁的消極思考，而腦血流灌注減低可能關(guān)聯(lián)淡漠的情感表現(xiàn)。Savitz等[11]研究未經(jīng)治療的雙相抑郁癥患者15O-H2O PET腦顯像，發(fā)現(xiàn)左腹側(cè)額葉和左側(cè)杏仁核血流灌注增加，且Hamilton抑郁量表評分與左側(cè)杏仁核血流灌注正相關(guān)，與左腹側(cè)額葉血流灌注負(fù)相關(guān)。而Videbech等[12]研究15O-H2O PET腦顯像，發(fā)現(xiàn)中-重度抑郁癥患者右側(cè)海馬和左側(cè)小腦血流灌注增加。冀二妮等[9]發(fā)現(xiàn)雙相抑郁癥患者雙側(cè)基底節(jié)血流灌注增加，推測可能為雙相抑郁癥患者躁狂發(fā)作的生理基礎(chǔ)。

抑郁癥患者局部腦血流灌注改變存在個體差異，在一定程度上可以反映患者行為缺陷和抑郁嚴(yán)重程度，并可預(yù)測臨床治療效果，但目前尚無權(quán)威性結(jié)論。Monkul等[13]研究未經(jīng)治療的抑郁癥患者15O-H2O腦PET顯像，發(fā)現(xiàn)右側(cè)扣帶回前部、額中回和額下回血流灌注減低；雙側(cè)扣帶回后部、右側(cè)尾狀核、左側(cè)海馬旁回血流灌注增加；Hamilton抑郁量表評分與雙側(cè)額中回、左側(cè)額下回、右側(cè)扣帶回前部血流灌注負(fù)相關(guān)，與右側(cè)丘腦和左側(cè)殼核正相關(guān)。Videbech等[14]研究提示抑郁嚴(yán)重程度與雙側(cè)背外側(cè)額葉和眶額回皮質(zhì)血流灌注負(fù)相關(guān)，與海馬血流灌注正相關(guān)。Monkul等[13]發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者焦慮情緒與雙側(cè)扣帶回后部和頂下小葉血流灌注正相關(guān)；抑郁情緒與左背外側(cè)前額皮層和左側(cè)角回血流灌注負(fù)相關(guān)；認(rèn)知功能損傷與左內(nèi)側(cè)前額葉皮層血流灌注正相關(guān)。Brockmann等[15]研究5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）治療后的抑郁癥患者99mTc-HMPAO SPECT腦顯像，發(fā)現(xiàn)治療有效者早期前額葉、顳葉和扣帶回血流灌注增加；伴隨治療進程，額下回血流灌注減低，中央前回血流灌注增加。Kohn等99mTc-HMPAO SPECT腦顯像[16]發(fā)現(xiàn)三環(huán)類和SSRI類抗抑郁藥物治療有效者可恢復(fù)正常腦血流灌注；而電休克治療有效者原血流灌注減低區(qū)血供改善并不明顯，同時雙側(cè)顳頂部和小腦出現(xiàn)血流灌注減低。

2 腦代謝顯像

核醫(yī)學(xué)腦代謝顯像包括腦葡萄糖代謝顯像、氧代謝顯像和蛋白質(zhì)代謝顯像。其中腦葡萄糖代謝和氧代謝顯像已運用于抑郁癥的研究。

2.1 腦葡萄糖代謝顯像

葡萄糖幾乎是腦組織的唯一能源物質(zhì)。18F-FDG PET腦顯像[17-19]已發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者存在廣泛腦區(qū)葡萄糖代謝異常。Drevets等[20]發(fā)現(xiàn)未經(jīng)治療的抑郁癥患者雙側(cè)眶額回、雙腹側(cè)額葉、左側(cè)杏仁核和扣帶回后部葡萄糖代謝增加；膝下前額葉皮質(zhì)、背外側(cè)額葉前中部葡萄糖代謝減低；且左背外側(cè)前額葉皮質(zhì)葡萄糖代謝與Hamilton抑郁量表評分負(fù)相關(guān)。

McGrath等[21]研究SSRI治療或認(rèn)知行為治療的抑郁癥患者，發(fā)現(xiàn)島葉葡萄糖代謝減低關(guān)聯(lián)認(rèn)知行為治療后的抑郁緩解或SSRI治療的不敏感；預(yù)示島葉葡萄糖代謝可能成為抑郁癥治療評價的生物標(biāo)記物，指導(dǎo)抑郁癥初始治療的選擇。Baeken等[22]研究高頻經(jīng)顱磁刺激（HF-rTMS）治療藥物抵抗難治型單相抑郁癥患者時發(fā)現(xiàn)，抑郁緩解者膝下前扣帶回皮質(zhì)葡萄糖代謝明顯下降。

2.2 腦氧代謝顯像

正常人腦耗氧量占全身的20%。Ottowitz等[23]利用15O-PET顯像研究抑郁癥患者的記憶加工過程，發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者語言學(xué)習(xí)中右側(cè)扣帶回前部、左腹側(cè)前額皮質(zhì)、雙側(cè)海馬和左側(cè)眶額回皮質(zhì)氧代謝增高；右側(cè)扣帶回前部氧代謝與語言組織有關(guān)，左腹側(cè)前額皮質(zhì)氧代謝與語言加工有關(guān)。

3 腦神經(jīng)遞質(zhì)受體顯像

抑郁癥發(fā)病機制目前尚不明確，現(xiàn)階段較為公認(rèn)的假說有單胺遞質(zhì)假說和受體假說[24]。核醫(yī)學(xué)腦神經(jīng)遞質(zhì)受體顯像可反映腦區(qū)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)及受體水平和活性，現(xiàn)已應(yīng)用于抑郁癥的病因探索、治療監(jiān)測以及新藥開發(fā)的基礎(chǔ)和臨床研究中[24]。

3.1 5-羥色胺（5-HT）受體顯像

3.1.1 5-HT1A受體顯像

5-HT1A受體主要分布于腦干中縫核突觸前膜和邊緣區(qū)突觸后膜。Savitz等[24]認(rèn)為抑郁癥患者顳葉內(nèi)側(cè)皮質(zhì)和邊緣區(qū)5-HT1A受體活性下降，且受糖皮質(zhì)激素水平的影響；中縫核不同亞區(qū)5-HT1A受體結(jié)合活性可能存在差異。Boldrini等[25]發(fā)現(xiàn)中縫核喙部、腹外側(cè)和背側(cè)區(qū)域5-HT1A受體活性增強；中縫核尾部區(qū)域5-HT1A受體活性減弱。Fisher等[26]聯(lián)合11CWAY100635 PET和fMRI腦顯像發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者中縫核5-HT1A受體活性減弱關(guān)聯(lián)杏仁核血氧水平依賴（BOLD）信號的增強。

3.1.2 5-HT2A受體顯像

5-HT2A受體廣泛分布于人腦組織中，額葉和顳葉密度最高，其次為基底節(jié)、頂葉、中央前回、丘腦等。Baeken等[27-28]進行123I-5-I-R91150 SPECT腦顯像發(fā)現(xiàn)藥物抵抗的單相抑郁癥患者背側(cè)額葉（右側(cè)為著）和扣帶回前部5-HT2A受體活性降低；左側(cè)海馬區(qū)5-HT2A受體活性增高；HF-rTMS療效與雙背外側(cè)前額葉皮質(zhì)5-HT2A受體活性正相關(guān)，與右側(cè)海馬5-HT2A受體活性負(fù)相關(guān)。常用5-HT2A受體PET顯像劑包括18F-Altanserin、11C-MDL、18F-FESP和18F-Setoperone，其中18FFESP和18F-Setoperone同時可結(jié)合多巴胺（DA）受體。雖然多數(shù)5-HT2A受體PET顯像顯示抑郁癥患者5-HT2A受體活性下降，但尸檢和臨床前研究暗示抑郁癥患者5-HT2A受體活性可能上調(diào)。Savitz等[24]認(rèn)為矛盾結(jié)果可能與顯像前患者的抗抑郁治療干預(yù)有關(guān)。此外，抑郁癥患者行為缺陷上的差異也是顯像結(jié)果不一致的原因之一。

3.1.3 5-HT1B受體顯像

5-HT1B受體主要分布于基底節(jié)。Murrough等11C-P943 PET顯像[29]發(fā)現(xiàn)未經(jīng)治療的抑郁癥患者紋狀體腹側(cè)5-HT1B受體活性降低。Anisman等[30]發(fā)現(xiàn)自殺幸存的抑郁癥患者前額葉皮質(zhì)、眶額皮質(zhì)外側(cè)和海馬5-HT1BmRNA表達減少。

3.1.4 5-HT轉(zhuǎn)運體（5-HTT）顯像

伴隨5-HTT抑制劑在抑郁癥治療中作用的認(rèn)同，5-HTT成為抑郁癥研究熱點之一。然而5-HTT腦顯像結(jié)果迥異[31]。研究[32]顯示5-HTT活性受配體顯像劑類型、顯像季節(jié)和受檢者體質(zhì)量影響。常用5-HTT SPECT顯像劑包括非選擇性顯像劑123I-β-CIT和選擇性顯像劑123I-ADAM。常用5-HTT PET顯像劑有11C-（+）McN5652和11C-DASB。Amsterdam等123I-ADAM SPECT顯像發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者中腦、顳葉及基底節(jié)區(qū)5-HTT活性降低，暗示可用于抑郁癥的鑒別診斷[33]。Hsieh等[34]研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者后代中腦5-HTT活性下降，暗示抑郁癥遺傳易感性歸因于抑郁癥的病理生理。Miller等11CDASB PET顯像發(fā)現(xiàn)有自殺傾向的抑郁癥患者5-HTT活性明顯低于輕度抑郁癥患者和健康對照組，預(yù)示5-HTT活性可能反映抑郁癥病情嚴(yán)重程度[35]。

3.2 DA受體顯像

3.2.1 DA1受體顯像

DA1受體主要分布于紋狀體、伏隔核、視束、前額葉皮質(zhì)、中央前回、扣帶回、海馬和杏仁核。11C-SCH23390和11CNNC-112是常用DA1受體PET顯像劑。Dougherty等11CSCH23390 PET顯像[36]發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者發(fā)怒時紋狀體DA1受體活性下降13%。Cannon等11C-NNC-112 PET顯像[37]發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者左側(cè)尾狀核中部DA1受體活性下降14%。由于11C-NNC-112可同時結(jié)合DA1受體和5-HT2A受體，所以顯像結(jié)果有可能受干擾。

3.2.2 DA2受體顯像

DA2受體主要分布于紋狀體。Yang等[38]和de Kwaasteniet等[39]131I-IBZM SPECT腦顯像發(fā)現(xiàn)抑郁癥患DA2受體活性與健康對照組無明顯差異。而Lehto等[40]研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者顳葉DA2受體活性增高。常用DA2受體PET顯像劑包括靶向DA2/DA3受體的11C-Raclopride、18F-Fallypride和11CFLB-457；靶向DA2/DA4受體的11C-NMSP。Meyer等11CRaclopride PET顯像發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者雙側(cè)殼核DA2/DA3受體活性增高[41]。Kobiella等研究18F-Fallypride PET和fMRI腦顯像，發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者BOLD信號與紋狀體DA2/DA3受體活性負(fù)相關(guān)，與杏仁核、島葉和扣帶回前部DA2/DA3受體活性正相關(guān)[42]。Savitz等[24]還發(fā)現(xiàn)吸煙和顯像劑類型影響顯像結(jié)果。

3.2.3 DA轉(zhuǎn)運體（DAT）顯像

常用的DAT SPECT顯像劑有123I-β-CIT、123I-FP-CIT和99mTc-TRODAT-1。Di Giuda等123I-FP-CIT SPECT顯像發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者基底節(jié)區(qū)（以紋狀體為著）DAT活性增高[43]。Amsterdam等99mTc-TRODAT-1 SPECT顯像[44]發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者紋狀體DAT活性增高。11C-CFT和11C-RTI-32是常用DAT PET顯像劑。Meyer等[45]發(fā)現(xiàn)未經(jīng)治療的抑郁癥患者紋狀體DAT活性下降14%。

此外，Conway等[46]利用FDOPA作為顯像劑進行PET顯像，也發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者腦部紋狀體多巴胺能系統(tǒng)活性減低。

3.3 單胺氧化酶-A（MAO-A）活性顯像

MAO-A可催化代謝5-HT，去甲腎上腺素和DA。Meyer等11C-Harmine PET顯像[47]發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者廣泛腦區(qū)MAOA活性增高；SSRI治療不敏感的抑郁癥患者MAO-A活性增高；復(fù)發(fā)的抑郁癥患者前額皮層和扣帶回前部MAO-A活性增高。暗示MAO-A活性增高可能是抑郁癥的特征性標(biāo)志之一。

3.4 乙酰膽堿受體顯像

Hannestad等123I-5IA-85380 SPECT腦顯像[48]發(fā)現(xiàn)雙相抑郁癥患者額葉、顳葉、頂葉、扣帶回前部、海馬、杏仁核、丘腦和紋狀體β2*-煙堿型N受體活性減低。

3.5 去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運體顯像

Remy等11C-RTI-32 PET顯像[49]發(fā)現(xiàn)有抑郁病史的帕金森病患者邊緣系統(tǒng)去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運體活性減低，暗示帕金森病患者出現(xiàn)抑郁與邊緣系統(tǒng)中去甲腎上腺素能系統(tǒng)受損有關(guān)。

綜上所述，核醫(yī)學(xué)腦功能顯像為抑郁癥病因探索、臨床診斷、治療和預(yù)防提供了一定依據(jù)。5-HT受體、DA受體和轉(zhuǎn)運體蛋白顯像有望未來開發(fā)新型抑郁癥診斷顯像劑。多模態(tài)腦功能顯像聯(lián)合將為了解抑郁癥的病理生理提供新視角。然而，受研究對象、方法等諸多條件的影響，各種核醫(yī)學(xué)腦功能顯像均未形成統(tǒng)一的觀點，仍然需要更多深入細(xì)致的研究，包括健康自愿者腦功能顯像對照；抑郁癥患者異常的腦功能顯像與其臨床特征、治療選擇和監(jiān)測的聯(lián)系等。

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Progress of nuclear medicine brain functional imaging in depression

LI Jin-ming,YANG Yuan,CHEN Jing (Tongji Hospital of Tongji Medical College,Huazhong University of Science and Technology,Wuhan 430030,China)

Depression is a globally prevalent psychiatric disorder.Nuclear medicine functional imaging of the brain is the first imaging method applied in depression research,which can demonstrate the abnormalities of cerebral blood flow perfusion, cerebral metabolism,and the distribution and function of neuroreceptors,etc.With the development of nuclear medicine device and the appearance of multimodal imaging system,nuclear medicine imaging will play an even more important role in exploring pathogenesis,developing new technologies for early diagnosis and therapy monitoring of depression.

Depressive disorder;Brain;Nuclear medicine

R749.4；R817.4

A

1008-1062（2016）10-0739-05

2016-01-18

李金明（1990-），男，安徽六安人，在讀碩士研究生。E-mail：ljming0518@163.com

陳璟，華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，430030。E-mail：lindaxcx@vip.163.com