重復(fù)經(jīng)顱磁刺激及Theta節(jié)律刺激在卒中后運(yùn)動(dòng)功能康復(fù)中的研究進(jìn)展①

孟　瑩，馬躍文

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激及Theta節(jié)律刺激在卒中后運(yùn)動(dòng)功能康復(fù)中的研究進(jìn)展①

孟瑩，馬躍文

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）及Theta節(jié)律刺激（TBS）是用于改變皮層興奮性、誘導(dǎo)或增強(qiáng)突觸可塑性的一種安全無(wú)創(chuàng)的方法，有助于腦卒中后運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)。本文從rTMS對(duì)腦卒中患者運(yùn)動(dòng)功能康復(fù)的個(gè)體化治療方案、TBS較rTMS的優(yōu)勢(shì)、TBS的作用機(jī)制及臨床應(yīng)用等方面進(jìn)行綜述。

腦卒中；重復(fù)經(jīng)顱磁刺激；Theta節(jié)律刺激；運(yùn)動(dòng)功能；康復(fù)；綜述

［本文著錄格式］孟瑩，馬躍文.重復(fù)經(jīng)顱磁刺激及Theta節(jié)律刺激在卒中后運(yùn)動(dòng)功能康復(fù)中的研究進(jìn)展［J］.中國(guó)康復(fù)理論與實(shí)踐，2016，22（4）：438-442.

CITED AS：Meng Y，Ma YW.Advance in repetitive transcranial magnetic stimulation and theta burst stimulation for motor function after stroke（review）［J］.Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian，2016，22（4）：438-442.

經(jīng)顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）于1985年由英國(guó)學(xué)者發(fā)明并應(yīng)用于運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位（motor evoked potential，MEP）檢查。隨著技術(shù)的進(jìn)步，21世紀(jì)初重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive TMS，rTMS）治療在我國(guó)開(kāi)始應(yīng)用于臨床治療，主要用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括運(yùn)動(dòng)、語(yǔ)言、認(rèn)知、情感等方面的功能障礙。rTMS所產(chǎn)生的療效與刺激頻率有關(guān)，低頻rTMS（＜1 Hz）抑制局部皮層活性，高頻rTMS（＞1 Hz）增強(qiáng)局部神經(jīng)環(huán)路活性。2005年以來(lái)，Theta節(jié)律刺激（theta burst stimulation，TBS）作為一項(xiàng)新興技術(shù)廣泛應(yīng)用到腦卒中后運(yùn)動(dòng)功能康復(fù)的治療中［1］。本文針對(duì)重復(fù)經(jīng)顱磁刺激及Theta節(jié)律刺激在腦卒中后運(yùn)動(dòng)功能康復(fù)中的研究進(jìn)展做一綜述。

1　 rTMS在腦卒中后運(yùn)動(dòng)功能康復(fù)中的研究進(jìn)展

據(jù)國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委2015年最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)腦卒中已成為致死率最高的疾病，每年新發(fā)腦卒中患者多達(dá)250萬(wàn)，致殘率約75%［2］。rTMS作用于運(yùn)動(dòng)皮層對(duì)腦卒中運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)有一定療效，其作用效果在不同研究中差異較大。近年來(lái)學(xué)者更多地關(guān)注個(gè)體化治療。

Uhm等將22例慢性腦卒中患者根據(jù)腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）基因多態(tài)性分為非基因多態(tài)組（Val/Val組）（n=6）和基因多態(tài)組（n=16），每組給予3種不同高頻刺激（10 Hz rTMS）：閾下刺激（90%rMT）、閾上刺激（110%rMT）、假刺激。結(jié)果顯示，兩組予閾上刺激和閾下刺激均能提高第一背側(cè)骨間肌MEP的波幅，提高皮層興奮性；非基因多態(tài)組閾上刺激較閾下刺激能更大程度提高皮層興奮性，而基因多態(tài)組閾上刺激較閾下刺激未見(jiàn)明顯優(yōu)勢(shì)［3］。提示我們?cè)谠O(shè)計(jì)經(jīng)顱磁刺激方案時(shí)要考慮基因多態(tài)性因素，非基因多態(tài)組刺激強(qiáng)度越高獲益越大，而基因多態(tài)組受刺激強(qiáng)度影響較小。Lee等研究亞急性期腦卒中患者應(yīng)用rTMS后上肢遠(yuǎn)端運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)的影響因素，發(fā)現(xiàn)予患者病灶側(cè)10 Hz，110%rMT刺激，1000脈沖，10 min/d，連續(xù)14 d，病灶側(cè)可測(cè)出運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位患者、病灶部位為單純皮層下腦卒中患者、輕度偏癱患者、整體功能狀態(tài)較好者、不伴失語(yǔ)患者應(yīng)用rTMS治療上肢遠(yuǎn)端功能恢復(fù)較好［4］。Lüdemann-Podubecká等認(rèn)為予健側(cè)半球1 Hz，100%rMT，900脈沖，15 min/d，連續(xù)15 d，作用于運(yùn)動(dòng)區(qū)，對(duì)卒中后手功能改善的治療效果取決于半球優(yōu)勢(shì)。40例患者被分為優(yōu)勢(shì)半球卒中組（dominant hemisphere DA，n=17）和非優(yōu)勢(shì)半球卒中組（non-dominant hemisphere NDA，n=23），每組均在給予健側(cè)1 Hz rTMS真刺激（100%rMT）或假刺激（0 rMT）后給予30 min手功能運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練，結(jié)果予真刺激患者中，優(yōu)勢(shì)半球卒中組手功能在靈巧性方面改善優(yōu)于非優(yōu)勢(shì)半球組，非優(yōu)勢(shì)半球卒中組無(wú)論給予真、假刺激其手功能改善均相似；不僅如此，優(yōu)勢(shì)半球卒中組予1 Hz rTMS后能夠加強(qiáng)手功能訓(xùn)練效果，促進(jìn)患手運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)，而非優(yōu)勢(shì)半球卒中組不能［5］。這一結(jié)果表明優(yōu)勢(shì)半球在腦損傷后運(yùn)動(dòng)再學(xué)習(xí)中起關(guān)鍵作用，與卒中后運(yùn)動(dòng)功能康復(fù)高度相關(guān)。

2　 TBS與rTMS方案的比較

與傳統(tǒng)rTMS相比較，TBS用更少脈沖數(shù)（600～1200脈沖對(duì)比1200脈沖以上）、更短的刺激時(shí)間（20～190 s對(duì)比20 min）、更低的刺激強(qiáng)度［8-9］（40%～80%MT vs.90%～130%MT），能夠避免線圈過(guò)熱現(xiàn)象，可以產(chǎn)生更持久的皮層興奮性（20～30 min vs. 30～60 min）［10］。

3　 TBS安全性

rTMS具有誘發(fā)癲癇的危險(xiǎn)性，已建立相關(guān)安全指導(dǎo)原則［11］。TBS在200 ms的時(shí)間間隔內(nèi)迸發(fā)高頻重復(fù)刺激，理論上比rTMS具有更高的危險(xiǎn)性。TBS確有引起一些副作用的風(fēng)險(xiǎn)［12］，如頭痛及其他顱面部疼痛、肌肉收縮、不舒服等。Oberman等對(duì)2004年5月～2009年12月所有應(yīng)用TBS的文獻(xiàn)進(jìn)行分析，記錄、統(tǒng)計(jì)出現(xiàn)過(guò)的副作用及風(fēng)險(xiǎn)，發(fā)現(xiàn)僅有1例誘發(fā)癲癇，發(fā)生頻率較高的副反應(yīng)包括頭痛和頸痛［13-15］。然而Hong等對(duì)2009年～2014年165例6～18歲接受單脈沖/成對(duì)脈沖（single pulse/paired pulse，sp/ppTMS）TMS或TBS的患者，在TMS相關(guān)副作用的發(fā)生率、嚴(yán)重程度、具體癥狀方面進(jìn)行比較分析：TBS組副作用的發(fā)生率為10.5%，sp/ppTMS組發(fā)生率為12.4%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；其中兩組所有不良反應(yīng)中，88.6%為輕、中度。結(jié)果顯示TBS較傳統(tǒng)TMS在副作用發(fā)生率和嚴(yán)重程度方面未見(jiàn)明顯增加［16］。Maizey等認(rèn)為T(mén)MS副作用發(fā)生率是5%，并且作用微小，78%發(fā)生在治療后，37%的副作用與研究對(duì)象的事先預(yù)期和焦慮情緒有關(guān)系［17］。提示實(shí)驗(yàn)過(guò)程中及治療后監(jiān)測(cè)副作用發(fā)生的必要性。綜上所述，TBS總體上安全、可行，盡管如此，應(yīng)用TBS仍需謹(jǐn)慎，要嚴(yán)格排除誘發(fā)癲癇的危險(xiǎn)因素，逐步建立TBS相關(guān)安全指導(dǎo)原則。

4　 TBS應(yīng)用于腦卒中后運(yùn)動(dòng)功能康復(fù)的作用機(jī)制

基因表達(dá)和蛋白水平的改變影響著突觸重塑。Hoppenrath等應(yīng)用600脈沖iTBS作用于鼠新皮質(zhì)，研究不同時(shí)間段神經(jīng)元活動(dòng)標(biāo)志物（即早基因產(chǎn)物c-Fos和zif268）、谷氨酸脫羧酶65基因（gautlmic acid decarboxylase 65，GAD65）、谷氨酸脫羧酶67基因（gautlmic acid decarboxylase 67，GAD67）、鈣結(jié)合蛋白（calcium-binding proteins calbindin，CB）、小清蛋白（parvalbumin，PK）等表達(dá)的改變。結(jié)果顯示刺激后20 min激活興奮性和抑制性神經(jīng)元使得c-Fos、zif268和GAD65表達(dá)增加，20～80 min抑制性神經(jīng)元標(biāo)志物（GAD67、PK、CB）表達(dá)下降，在160 min時(shí)興奮性神經(jīng)元標(biāo)志物（c-Fos和GAD65）表達(dá)下降［18］。這一結(jié)果有助于我們分析予iTBS后不同時(shí)間段皮層的活動(dòng)，刺激后起始階段興奮性細(xì)胞和γ-氨基丁酸（gamma amino butyric acid，GABA）能突觸末梢各自興奮，分別使c-Fos、zif268和GAD65表達(dá)增加，隨后細(xì)胞活動(dòng)降低。起初是抑制性細(xì)胞活性降低，使得GAD67，PK，CB表達(dá)下降；然后是興奮性細(xì)胞，c-Fos表達(dá)下降。Huang提出TBS的作用模型，該模型認(rèn)為L(zhǎng)TP依賴鈣離子內(nèi)流的速率，LTD依賴鈣離子內(nèi)流的數(shù)量。鈣離子內(nèi)流能夠通過(guò)磷酸化鈣/鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ產(chǎn)生LTP，亦能通過(guò)去磷酸化c-AMP依賴性蛋白激酶產(chǎn)生LTD，當(dāng)給予某種刺激時(shí)，LTP和LTD兩過(guò)程同時(shí)發(fā)生，予iTBS時(shí)，鈣離子內(nèi)流速度占優(yōu)勢(shì)，產(chǎn)生興奮性效應(yīng)，予cTBS時(shí)，鈣離子內(nèi)流數(shù)量占優(yōu)勢(shì)，產(chǎn)生抑制性效應(yīng)［9］。

5　 TBS在腦卒中患者運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)中的應(yīng)用

5.1臨床應(yīng)用方案

TBS的刺激參數(shù)種類較傳統(tǒng)rTMS少，其刺激頻率相對(duì)固定。不同脈沖數(shù)TBS作用于運(yùn)動(dòng)皮層對(duì)腦卒中運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)均有一定療效。一些研究者認(rèn)為T(mén)BS具有累積效應(yīng)，仍有一些研究者持相反意見(jiàn)，最佳脈沖數(shù)的選擇仍有待進(jìn)一步研究。Di等［19］和Talelli等［20］研究iTBS（600脈沖）刺激腦卒中患者患側(cè)M1區(qū)，結(jié)果表明，iTBS能夠即時(shí)提高M(jìn)EP的波幅。Talelli等研究顯示，連續(xù)10 d iTBS（600脈沖/d）作用于41例慢性腦卒中患者，與對(duì)照組相比未見(jiàn)明顯功能提高［21］。然而，隨著脈沖數(shù)的增加，Hsu等應(yīng)用iTBS（1200脈沖/d）作用于患側(cè)M1區(qū)，明顯提高M(jìn)EP波幅及腦磁圖（MEG）β-事件相關(guān)同步化（β-ERS）；同時(shí)可以通過(guò)半球間相互抑制來(lái)抑制健側(cè)M1區(qū)興奮性［22］。Hsu等研究iTBS應(yīng)用于亞急性期缺血性腦血管病患者患側(cè)運(yùn)動(dòng)皮層的作用效果，結(jié)果顯示連續(xù)10 d iTBS 1200脈沖，80% aMT，32%～64%的輸出強(qiáng)度刺激是安全的，患者可耐受，能夠通過(guò)提高患側(cè)M1區(qū)皮層興奮性，提高美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIH Stroke Scale，NIHSS）和上肢Fugl-Meyer評(píng)分［23］。Nettekoven等認(rèn)為iTBS在增加皮層興奮性方面的作用隨著刺激脈沖數(shù)的增加而增加［24］，這一研究結(jié)果同Gamboa等［25］一致。Hoppenrath等應(yīng)用iTBS 600脈沖于鼠新皮質(zhì)研究蛋白表達(dá)的早期改變，發(fā)現(xiàn)抑制性蛋白GAD67、CB和PV表達(dá)分別下降20%、25%和30%，而應(yīng)用iTBS 3000脈沖發(fā)現(xiàn)GAD67下降35%，CB下降40%，PV下降45%，隨著脈沖數(shù)增加，抑制性蛋白表達(dá)下降幅度增大，提示TBS存在累積效應(yīng)［18，26］。

然而，Gentner等應(yīng)用cTBS 20 s，300脈沖/d提高運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位的波幅，而應(yīng)用cTBS 40 s，600脈沖/d MEP的波幅下降［27］。Gamboa研究發(fā)現(xiàn)隨著TBS作用時(shí)間的延長(zhǎng)，iTBS由190 s，600脈沖至390 s，1200脈沖，cTBS由40 s，600脈沖至80 s，1200脈沖，各自對(duì)皮層興奮性作用發(fā)生逆轉(zhuǎn)，得出TBS誘導(dǎo)的可塑性不能隨著刺激脈沖增加及刺激時(shí)間延長(zhǎng)而加強(qiáng)［28］。

5.2作用效果持續(xù)時(shí)間

TBS改變皮層興奮性持續(xù)時(shí)間約為1 h。Wischnewski等對(duì)2005年1月～2014年12月的64個(gè)針對(duì)健康志愿者的TBS研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用iTBS 600脈沖190 s能夠明顯提高皮層興奮性持續(xù)達(dá)60 min，然而cTBS 600脈沖抑制皮層興奮性持續(xù)50 min，cTBS 300脈沖僅持續(xù)20 min［29］。這一結(jié)論與Trippe的研究［26］一致。

5.3 TBS聯(lián)合運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練

Ackerley等研究認(rèn)為iTBS刺激后予15 min運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可提高慢性腦卒中患者患手的抓握力［30］。當(dāng)LTP樣刺激與運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)間相差30 min時(shí)能夠加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)效果，提高患手抓握力，相差90 min則抑制運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)效果不能提高患手抓握力［31］。至于刺激后稍短時(shí)間，如10～30 min，是否促進(jìn)運(yùn)動(dòng)恢復(fù)仍需進(jìn)一步研究。Ackerley等應(yīng)用TBS（iTBS，cTBS，sham，600脈沖，90%aMT）作用于13例慢性皮層下腦卒中患者，結(jié)束后20 min給予感覺(jué)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練（4組，每組4 min，要求實(shí)驗(yàn)對(duì)象撿起柱釘，放入標(biāo)準(zhǔn)釘板的9個(gè)洞中，然后將他們從洞中取出），結(jié)果顯示無(wú)論iTBS還是cTBS都能提高手的抓握準(zhǔn)確性［32］。Yamada等應(yīng)用cTBS（2400脈沖，80%MT）連續(xù)作用于大腦健側(cè)可誘發(fā)健手第一骨間肌最大誘發(fā)電位部位，隨后予高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)作業(yè)訓(xùn)練（120 min一對(duì)一訓(xùn)練和120 min自我訓(xùn)練），能夠明顯提高患手運(yùn)動(dòng)功能［33］。

然而，Talelli等將TBS作用于41例慢性腦卒中患者，TBS后給予運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練10 d，結(jié)果顯示該治療與假刺激組相比在9洞樁試驗(yàn)（9-hole Peg Test，9HPT）、Jebsen手功能測(cè)試（Jebsen Taylor Test，JTT）、抓握及捏力方面沒(méi)有明顯差別［21］。

5.4 iTBS和cTBS比較

應(yīng)用iTBS作用于患側(cè)半球，在改善腦卒中患者上肢功能方面得出一致的有效性結(jié)論，而cTBS作用于健側(cè)半球是否有效尚有爭(zhēng)議。根據(jù)半球間交互抑制理論，于腦卒中患者iTBS或者cTBS均能再平衡半球間交互抑制不平衡現(xiàn)象。然而Ackerley等對(duì)比研究iTBS作用于患側(cè)M1以及cTBS作用于健側(cè)M1，結(jié)果cTBS組患者上肢功能變差，認(rèn)為健側(cè)半球在卒中后恢復(fù)中發(fā)揮關(guān)鍵作用［30］。cTBS的作用效應(yīng)個(gè)體差異較大，一些研究發(fā)現(xiàn)cTBS并沒(méi)有立即降低健側(cè)皮層興奮性，或許是由于研究對(duì)象間個(gè)體差異較大。NIHSS評(píng)分越低的患者應(yīng)用cTBS后非偏癱側(cè)手MEP抑制作用越強(qiáng)，NIHSS分?jǐn)?shù)越高的患者應(yīng)用cTBS后非偏癱側(cè)手MEP抑制作用越弱。應(yīng)用cTBS于健側(cè)M1區(qū)在改善卒中后手功能效果方面與腦卒中嚴(yán)重程度有關(guān)［21，34-36］。與之相反，應(yīng)用iTBS提高患側(cè)皮層興奮性改善手功能與腦卒中嚴(yán)重程度無(wú)關(guān)?？傊畬?shí)驗(yàn)對(duì)象卒中后異質(zhì)性，如病灶位置、急慢性期及優(yōu)勢(shì)非優(yōu)勢(shì)半球等對(duì)cTBS治療效果影響較大，并且cTBS并不改變患側(cè)神經(jīng)電生理所檢測(cè)的皮層運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元興奮性。

總之，在健側(cè)應(yīng)用cTBS促進(jìn)卒中后患肢運(yùn)動(dòng)功能康復(fù)作用效果尚需進(jìn)一步研究。

5.5 TBS聯(lián)合其他磁刺激

卒中后半球間交互抑制失平衡，越來(lái)越多研究者關(guān)注雙側(cè)刺激，即興奮患側(cè)半球，抑制健側(cè)半球，然而興奮及抑制的先后順序?qū)χ委熜Ч绊戄^大。Wang等研究發(fā)現(xiàn)先予健側(cè)半球1 Hz rTMS、隨后予患側(cè)半球iTBS在改善手功能方面治療效果優(yōu)于先給予iTBS刺激后予1 Hz rTMS［37］。TBS通過(guò)加強(qiáng)感覺(jué)運(yùn)動(dòng)整合改善卒中后運(yùn)動(dòng)功能，卒中后患側(cè)運(yùn)動(dòng)控制減弱，體表感覺(jué)缺失［38］，加強(qiáng)感覺(jué)運(yùn)動(dòng)整合有助于運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)。Ackerley等應(yīng)用iTBS 600脈沖，90%aMT作用于慢性皮層下卒中患者患側(cè)M1區(qū)，結(jié)合感覺(jué)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練能夠提高短潛伏期傳入抑制（short latency afferent inhibition，SAI），同時(shí)伴隨MEP波幅增加（代表刺激后皮層興奮性提高），這一結(jié)果提示患側(cè)M1區(qū)iTBS能夠加強(qiáng)患側(cè)M1區(qū)對(duì)來(lái)自S1區(qū)的任務(wù)相關(guān)的感覺(jué)運(yùn)動(dòng)輸入的反應(yīng)，在運(yùn)動(dòng)過(guò)程中提供更加有效的感覺(jué)運(yùn)動(dòng)整合［32］。

5.6 TBS治療效果的其他影響因素

除了與刺激方案有關(guān)，尚有其他因素影響治療效果。Lai等研究皮質(zhì)脊髓束完整性及運(yùn)動(dòng)損害程度對(duì)卒中后興奮性經(jīng)顱磁刺激治療效果的預(yù)測(cè)價(jià)值；將72例腦卒中患者分為A組（n=21，可引出MEP，醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)握力評(píng)分大于1分）、B組（n=17，無(wú)法引出MEP，握力評(píng)分大于1分）、C組（n=17，無(wú)法引出MEP，握力評(píng)分小于1）和D組（n=17，可引出MEP，握力評(píng)分大于1）；A、B、C組予iTBS（600脈沖，190 s，80%aMT）刺激，D組予假刺激；結(jié)果顯示A組在Wolf運(yùn)動(dòng)功能測(cè)試（Wolf Motor Function Test，WMFT）評(píng)分方面獲益最大，其次是B組和C組，表明皮質(zhì)脊髓束的完整性和運(yùn)動(dòng)損害的程度在iTBS改善偏癱患者運(yùn)動(dòng)方面的預(yù)測(cè)價(jià)值較大［39］。

6　小結(jié)

腦卒中及其所引起的一系列功能障礙嚴(yán)重危害人類的健康，使得臨床醫(yī)生不斷尋求更加有效、安全實(shí)用、適合不同患者的個(gè)體化康復(fù)治療方案。rTMS技術(shù)應(yīng)用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病康復(fù)治療以來(lái)，以其非侵入性、安全性、實(shí)用性的突出優(yōu)勢(shì)，成為研究熱點(diǎn)。

rTMS個(gè)體化治療中，應(yīng)綜合考慮基因多態(tài)性、半球優(yōu)勢(shì)等因素制定優(yōu)化的治療方案，未來(lái)仍需探索更加多樣化的個(gè)體化治療。目前多數(shù)研究者選擇輕中度偏癱患者為研究對(duì)象，治療效果較好，未來(lái)針對(duì)重度偏癱患者如何進(jìn)行電生理測(cè)評(píng)、選擇更加有效的刺激方案亟待解決。TBS較傳統(tǒng)rTMS有刺激時(shí)間短、強(qiáng)度低、脈沖數(shù)少等優(yōu)勢(shì)，就脈沖數(shù)而言，TBS作用效果并非絕對(duì)隨脈沖數(shù)增加而增強(qiáng)，iTBS與cTBS治療效果存在爭(zhēng)議，未來(lái)仍需深入探究新的技術(shù)結(jié)合TMS更加客觀評(píng)價(jià)治療效果，進(jìn)一步探究更加理想的刺激方案。TBS用于腦卒中患者康復(fù)治療的確切作用機(jī)制目前尚不明了，亟待相關(guān)基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)的深入研究，相信隨著TBS研究的深入和一系列問(wèn)題的解決，在不久的將來(lái)，TBS技術(shù)在臨床康復(fù)運(yùn)用會(huì)越來(lái)越廣泛和有效，給廣大腦卒中患者帶來(lái)福音。

［1］Kakuda W，Abo M，Kobayashi K，et al.Anti-spastic effect of low-frequency rTMS applied with occupational therapy in post-stroke patients with upper limb hemiparesis［J］.Brain Inj，2011，25（5）：496-502.

［2］Paul SL，Srikanth VK，Thrift AG，et al.The large and growing burden of stroke［J］.Curr Drug Targets，2007，8（7）：786-793.

［3］Uhm KE，Kim YH，Yoon KJ，et al.BDNF genotype influence the efficacy of rTMS in stroke patients［J］.Neurosci Lett，2015，594：117-121.

［4］Lee JH，Kim SB，Lee KW，et al.Factors associated with upper extremity motor recovery after repetitive transcranial magnetic stimulation in stroke patients［J］.Ann Rehabil Med，2015，39（2）：268-276.

［5］Lüdemann-Podubecká J，B?sl K，Theilig S，et al.The effectiveness of 1Hz rTMS over the primary motor area of the unaffected hemisphere to improve hand function after stroke depends on hemispheric dominance［J］.Brain Stimul，2015，8（4）：823-830.

［6］Lüdemann-Podubecká J，B?sl K，Nowak D，et al.Repetitive transcranial magnetic stimulation for motor recovery of the upper limb after stroke［J］.Prog Brain Res，2015，218：281-311.

［7］Larson J，Wong D，Lynch G.Patterned stimulation at the theta frequencyisoptimalfortheinductionofhippocampal long-term potentiation［J］.Brain Res，1986，368（2）：347-350.

［8］Di Lazzaro V，Dileone M，Pilato F，et al.Modulation of motor cortex neuronal networks by rTMS：comparison of local and remote effects of six different protocols of stimulation［J］.J Neurophysiol，2011，105（5）：2150-2156.

［9］Huang YZ，Rothwell JC，Chen RS，et al.The theoretical model of theta burst form of repetitive transcranial magnetic stimulation［J］.Clin Neurophysiol，2011，122（5）：1011-1018.

［10］Simonetta-Moreau M.Non-invasive brain stimulation（NIBS）and motor recovery after stroke［J］.Ann Phys Rehabil Med，2014，57（8）：530-542.

［11］Wassermann EM.Risk and safety of repetitive transcranial magnetic stimulation：report and suggested guidelines from the International Workshop on Safety of Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation，June 5-7，1996.［J］.Electroencephalogr Clin Neurophysiol，1998，108（1）：1-16.

［12］Rossi S，Hallett M，Rossini PM，et al.Safety，ethical considerations，and application guidelines for the use of transcranial magnetic stimulation in clinical practice and research［J］.Clin Neurophysiol，2009，120（12）：2008-2039.

［13］Oberman L，Edwards D，Eldaief M，et al.Safety of theta burst transcranial magnetic stimulation：a systematic review of the literature［J］.Clin Neurophysiol，2011，28（1）：67-74.

［14］Oberman LM，Pascual-Leone A.Report of seizure induced by continuous theta burst stimulation［J］.Brain Stimul，2009，2（4）：246-247.

［15］Oberman L，Edwards D，Eldaief M，et al.Safety of theta burst transcranial magnetic stimulation：a systematic review of the literature［J］.Clin Neurophysiol，2011，28（1）：67-74.

［16］Hong YH，Wu SW，Pedapati EV，et al.Safety and tolerability of theta burst stimulation vs.single and paired pulse transcranial magnetic stimulation：a comparative study of 165 pediatric subjects［J］.Front Hum Neurosci，2015，9：29.

［17］Maizey L，Allen CPG，Dervinis M，et al.Comparative incidence rates of mild adverse effects to transcranial magnetic stimulation［J］.ClinicalNeurophysiology，2013，124（3）：536-544.

［18］Hoppenrath K，F(xiàn)unke K.Time-course of changes in neuronal activity markers following iTBS-TMS of the rat neocortex［J］. Neurosci Lett，2013，536：19-23.

［19］Di Lazzaro V，Pilato F，Dileone M，et al.Modulating cortical excitability in acute stroke：a repetitive TMS study［J］.Clin Neurophysiol，2008，119（3）：715-723.

［20］Talelli P，Greenwood RJ，Rothwell JC.Exploring theta burst stimulation as an intervention to improve motor recovery in chronic stroke［J］.Clin Neurophysiol，2007，118（2）：333-342.

［21］Talelli P，Wallace A，Dileone M，et al.Theta burst stimulation in the rehabilitation of the upper limb：a semi-randomized，placebo-controlled trial in chronic stroke patients［J］.Neurorehabil Neural Repair，2012，26（8）：976-987.

［22］Hsu YF，Liao KK，Lee PL，et al.Intermittent theta burst stimulation over primary motor cortex enhances movement-related beta synchronization［J］.Clin Neurophysiol，2011，122（11）：2260-2267.

［23］Hsu YF，Huang Y，Lin Y.Intermittent theta burst stimulation over ipsilesional primary motor cortex of subacute ischemic stroke patients：a pilot study［J］.Brain Stimul，2013，6（2）：166-174.

［24］Nettekoven C，Volz LJ，Kutscha M，et al.Dose-dependent effects of theta burst rTMS on cortical excitability and resting-state connectivity of the human motor system［J］.J Neurosci，2014，34（20）：6849-6859.

［25］Gamboa OL，Antal A，Laczo B，et al.Impact of repetitive theta burst stimulation on motor cortex excitability［J］.Brain Stimul，2011，4（3）：145-151.

［26］Trippe J，Mix A，Aydin-Abidin S，et al.Theta burst and conventional low frequency rTMS differentially affect GABAergic neurotransmission in the rat cortex［J］.Exp Brain Res，2009，199（3-4）：411-421.

［27］Gentner R，Wankerl K，Reinsberger C，et al.Depression of human corticospinal excitability induced by magnetic theta-burst stimulation：evidence of rapid polarity-reversing metaplasticity［J］.Cereb Cortex，2008，18（9）：2046-2053.

［28］Gamboa OL，Antal A，Moliadze V，et al.Simply longer is not better：reversal of theta burst after-effect with prolonged stimulation［J］.Exp Brain Res，2010，204（2）：181-187.

［29］Wischnewski M，Schutter DJ.Efficacy and time course of theta burst stimulation in healthy humans［J］.Brain Stimulation，2015，8（4）：685-592.

［30］Ackerley SJ，Stinear CM，Barber PA，et al.Combining theta burst stimulation with training after subcortical stroke［J］. Stroke，2010，41（7）：1568-1572.

［31］Jung P，Ziemann U.Homeostatic and nonhomeostatic modulation of learning in human motor cortex［J］.Neurosci，2009，29（17）：5597-5604.

［32］Ackerley SJ，Stinear CM，Barber PA，et al.Priming sensorimotor cortex to enhance task-specific training after subcortical stroke［J］.Clin Neurophysiol，2014，125（7）：1451-1458.

［33］Yamada N，Kakuda W，Kondo T，et al.Continuous theta-burst stimulation combined with occupational therapy for upper limb hemiparesis after stroke：a preliminary study［J］.Acta Neurol Belg，2014，114（4）：279-284.

［34］Ward NS，Newton JM，Swayne OB，et al.Motor system activation after subcortical stroke depends on corticospinal system integrity［J］.Brain，2006，129（3）：809-819.

［35］Lotze M，Beutling W，Loibl M，et al.Contralesional motor cortex activation depends on ipsilesional corticospinal tract integrity in well recovered subcortical stroke patients［J］.Neurorehabil Neural Repair，2011，26（6）：594-603.

［36］Bradnam LV，Stinear CM，Barber PA，et al.Contralesional hemisphere control of the proximal paretic upper limb following stroke［J］.Cereb Cortex，2011，22（11）：2662-2671.

［37］Wang CP，Tsai PY，Yang TF，et al.Differential effect of conditioning sequences in coupling inhibitory/facilitatory repetitive transcranial magnetic stimulation for poststroke motor recovery［J］.CNS Neurosci Ther，2014，20（4）：355-363.

［38］Blennerhassett JM，Matyas TA，Carey LM.Impaired discrimination of surface friction contributes to pinch grip deficit after stroke［J］.Neurorehabil Neural Repair，2007，21（3）：263-272.

［39］Lai CJ，Wang CP，Tsai PY，et al.Corticospinal integrity and motor impairment predict outcomes after excitatory repetitive transcranial magnetic stimulation：a preliminary study［J］.Arch Phys Med Rehabil，2015，96（1）：69-75.

Advance in Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation and Theta Burst Stimulation for Motor Function after Stroke（review）

MENG Ying，MA Yue-wen
Department of Rehabilitation Medicine，the First Hospital of China Medical University，Shenyang，Liaoning 110001，China
Correspondence to MA Yue-wen.E-mail：yuewen_ma@126.com

As a safe and noninvasive therapy，repetitive transcranial magnetic stimulation（rTMS）and theta burst stimulation（TBS）are used to change the cortical excitability，and induce or enhance neural plasticity，which can promote the recovery of motor function after stroke.This paper summarized the individual treatment of rTMS on motor function of stroke patients，the advantages of TBS compared with rTMS，and the mechanisms and clinical application of TBS.

stroke；repetitive transcranial magnetic stimulation；theta burst stimulation；motor function；rehabilitation；review

10.3969/j.issn.1006-9771.2016.04.014

R743.3

A

1006-9771（2016）04-0438-05

遼寧省科學(xué)技術(shù)計(jì)劃項(xiàng)目（No.201302114）。

中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，遼寧沈陽(yáng)市110001。作者簡(jiǎn)介：孟瑩（1988-），女，漢族，山東濟(jì)南市人，碩士研究生，主要研究方向：神經(jīng)康復(fù)。通訊作者：馬躍文（1964-），女，滿族，北京市人，醫(yī)學(xué)博士，主任醫(yī)師，主要研究方向：心腦血管疾病運(yùn)動(dòng)康復(fù)機(jī)制的研究。E-mail：yuewen_ma@126.com。

Lüdemann-Podubecká等系統(tǒng)分析37篇rTMS改善卒中后上肢運(yùn)動(dòng)功能的研究，發(fā)現(xiàn)抑制性（1 Hz，cTBS）rTMS作用于未受損半球?qū)β云谀X卒中患者上肢功能恢復(fù)效果較好，興奮性（3 Hz，5 Hz，10 Hz，20 Hz，iTBS）rTMS作用于受損半球?qū)毙云谀X卒中較好［6］。

因此，針對(duì)不同患者的基因多態(tài)性、優(yōu)勢(shì)半球損傷、發(fā)病時(shí)間等因素，運(yùn)動(dòng)功能障礙的最佳治療模式仍有待進(jìn)一步探究；另一方面，切實(shí)可行、安全有效的個(gè)體化治療方案也有待開(kāi)發(fā)運(yùn)用。

傳統(tǒng)rTMS刺激參數(shù)較多，包括強(qiáng)度、脈沖總數(shù)、不同受損皮層區(qū)域、刺激間歇及持續(xù)時(shí)間、次數(shù)、療程等。目前，rTMS刺激模式尚沒(méi)有形成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

2005年以來(lái)，Theta節(jié)律刺激（theta burst stimulation，TBS）作為一項(xiàng)新興技術(shù)廣泛應(yīng)用于腦卒中后運(yùn)動(dòng)功能康復(fù)的治療中。TBS是模式化經(jīng)顱磁刺激（patterned repetitive TMS，prTMS）的一種，是指以一個(gè)高內(nèi)部頻率（50 Hz）、低強(qiáng)度（200 ms重復(fù)1次，每重復(fù)1次產(chǎn)生3個(gè)刺激脈沖、每秒15個(gè)脈沖）進(jìn)行重復(fù)TMS短脈沖治療。每叢3個(gè)脈沖，叢內(nèi)頻率50 Hz，叢間頻率5 Hz可以產(chǎn)生不同的皮層興奮性。每10秒內(nèi)，連續(xù)刺激2 s，間歇8 s，并重復(fù)刺激，形成間歇性TBS（intermittent TBS，iTBS）模式，可誘發(fā)長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（long-term potentiation，LTP）［7］效應(yīng)，提高皮層興奮性；連續(xù)刺激沒(méi)有間隔，形成持續(xù)性TBS（continuous TBS，cTBS），可誘發(fā)長(zhǎng)時(shí)程抑制（long-term depression，LTD）效應(yīng)，抑制皮層興奮性，兩者均與皮層功能重組過(guò)程有密切關(guān)系。

（2015-11-02

2016-01-11）