中醫(yī)藥對(duì)心衰心室重構(gòu)的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展*

鄭　義　張培影（.南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇 南京 20023；2.江蘇省徐州市中心醫(yī)院，江蘇 徐州 22009）

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中醫(yī)藥對(duì)心衰心室重構(gòu)的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展*

鄭義1張培影2△
（1.南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇 南京 210023；2.江蘇省徐州市中心醫(yī)院，江蘇 徐州 221009）

心室重構(gòu)是多種心血管疾病發(fā)展終末期的病理表現(xiàn)，其發(fā)生與多種因素相關(guān)。近年來(lái)中醫(yī)藥對(duì)于心室重構(gòu)治療方法的研究層出不窮，其多靶點(diǎn)、多層次治療有西藥不具備的優(yōu)勢(shì)。本文就近年來(lái)心室重構(gòu)的中醫(yī)藥實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)行綜述。

心衰心室重構(gòu)中醫(yī)藥實(shí)驗(yàn)研究綜述

心力衰竭發(fā)展過(guò)程中，心肌細(xì)胞及膠原系統(tǒng)等失衡導(dǎo)致了心室重構(gòu)的發(fā)生［1］。“心衰”一詞中醫(yī)學(xué)首見(jiàn)于《圣濟(jì)總錄》“心衰則健忘，不足則胸腹脅下與腰背引痛，驚悸，恍惚”，與西醫(yī)學(xué)定義有所差別，其可歸屬于中醫(yī)學(xué)“心悸”“水腫”“胸痹”“喘證”等范疇。心肌纖維化是病理學(xué)概念，即心肌中纖維型膠原成分（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ）不成比例地增加，心肌的進(jìn)行性纖維化伴隨發(fā)生心肌間質(zhì)膠原網(wǎng)絡(luò)的重構(gòu)［2］，是心肌重構(gòu)細(xì)胞水平的基礎(chǔ)。目前對(duì)心室重構(gòu)機(jī)制研究較多的主要分為以下幾類(lèi)：神經(jīng)系統(tǒng)（腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、交感神經(jīng)）的激活，炎性因子浸潤(rùn)，內(nèi)皮功能失調(diào)，成纖維細(xì)胞增生，細(xì)胞凋亡、細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度沉積和降解增加，心肌細(xì)胞分子結(jié)構(gòu)的改變等。筆者對(duì)近年來(lái)中醫(yī)藥改善心室重構(gòu)的作用機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究作一綜述，以提供新的治療思路。

1　心室重構(gòu)形成機(jī)制的研究

1.1腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）的激活對(duì)心室重構(gòu)有重要作用，其作為旁分泌和自分泌的激素不僅具有強(qiáng)大的收縮血管功能，而且能促進(jìn)去甲腎上腺素、血管加壓素及醛固酮的釋放［3］。多種因素刺激 AngⅡ釋放后，結(jié)合相應(yīng)受體（AT1）后，以酪氨酸激酶途徑激活細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（pERK）［4］，使成纖維細(xì)胞生成增加，引起心肌膠原增加，破壞正常心肌組織的排列甚至代替正常細(xì)胞，從而引起心室重構(gòu)。醛固酮誘導(dǎo)心室重構(gòu)的作用機(jī)制包括：鈉-質(zhì)子交換蛋白、NADPH氧化酶、氧化應(yīng)激機(jī)制、Na+-K+-ATPase抑制和Na+-K+-2Cl－轉(zhuǎn)運(yùn)體激活等［5］。

1.2炎性因子炎性反應(yīng)初始具有保護(hù)性，但過(guò)度反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致左室重構(gòu)及心衰，這可能與免疫系統(tǒng)低下有關(guān)［6］。許多研究表明，腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-18（IL-18）、NF-κB、Fas配基、干擾素、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）等炎性細(xì)胞因子對(duì)心室重構(gòu)的形成有重要作用，多種實(shí)驗(yàn)表明疾病的發(fā)展與這些因子相關(guān)。另一方面，白細(xì)胞介素-10 （IL-10）、白細(xì)胞介素-13（IL-13）、TGF-β1等因子相反具有保護(hù)性的作用，即心衰的惡化與此類(lèi)因子的升高呈負(fù)相關(guān)。

1.3細(xì)胞凋亡氧化應(yīng)激、壓力或容量負(fù)荷過(guò)重、腎上腺素、AngⅡ、缺血缺氧等可導(dǎo)致細(xì)胞的凋亡，其發(fā)生受多種基因調(diào)控，其中促凋亡基因bax和抗凋亡基因bcl-2經(jīng)常被用來(lái)判斷心肌細(xì)胞的存活程度。細(xì)胞外死亡信號(hào)TNF、FasL蛋白等均可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。TNF可以使Caspase-8活性升高，使線(xiàn)粒體跨膜電位降低從而引起細(xì)胞凋亡。

1.4內(nèi)皮功能內(nèi)皮功能涉及一氧化氮、前列腺素、內(nèi)皮素等因子釋放，內(nèi)皮素可促進(jìn)心肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的病理性增殖，使膠原纖維分泌增加，AngⅡ刺激成纖維細(xì)胞有絲分裂，合成Ⅰ型和Ⅲ型膠原，抑制膠原酶活性，促進(jìn)膠原合成與分泌，從而形成心室重構(gòu)［7］。內(nèi)皮功能紊亂會(huì)引起血管調(diào)節(jié)下降，可能引起血管物質(zhì)交換下降，不能及時(shí)合成細(xì)胞生長(zhǎng)因子，血小板、淋巴細(xì)胞黏附從而導(dǎo)致冠脈粥樣硬化，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備下降，心肌缺血等病理狀態(tài)［3］。

1.5細(xì)胞外基質(zhì)膠原生成與降解基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）和金屬蛋白酶組織抑制劑（TIMPs）對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的降解與生成有重要作用，目前對(duì)于心室重構(gòu)研究較多的有MMP-1，2，3，8，9，TIMP-1，2，3，4 等10多種，但個(gè)體之間差異巨大。研究標(biāo)明，在心室重構(gòu)的過(guò)程中，MMP-2，9是肥厚性心肌病、室間隔缺損、病毒性心肌炎等多種病因所致心肌纖維化的主要因子［8］，而TIMP-2，4則在膠原降解過(guò)程中發(fā)揮作用，而同為蛋白酶抑制劑的TIMP-3則在疾病后期表達(dá)有所增加［9-10］。盡管如此，事實(shí)上，MMPs與TIMPs相互作用使細(xì)胞外基質(zhì)達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡，能夠維持正常心肌細(xì)胞ECM分解與合成［11］。

1.6組織形態(tài)學(xué)組織學(xué)研究是觀察心室重構(gòu)較為直觀的方法，通過(guò)不同染色方法可以觀測(cè)心肌細(xì)胞的纖維化程度。病理學(xué)角度把心肌纖維化分為替代性和間質(zhì)性?xún)深?lèi)。心肌的替代性纖維化（或修復(fù)性纖維化），指缺血缺氧、感染、某些營(yíng)養(yǎng)物資缺乏、中毒后，心肌細(xì)胞壞死吸收，為纖維化灶所取代。間質(zhì)性纖維化指纖維增多主要發(fā)生在間質(zhì)膠原網(wǎng)絡(luò)，沒(méi)有明顯的心肌細(xì)胞壞死吸收。很多累及心肌的疾病常常兼有替代性和間質(zhì)性?xún)深?lèi)［12］。HE染色能說(shuō)明病變心肌的基本病理變化。特殊染色VG、Masson染色能夠分別膠原纖維及正常心肌組織，從計(jì)算膠原容積分?jǐn)?shù) （CVF）的灰度值（IOD）判斷纖維化程度；天狼猩紅苦味酸染色：能夠在分辨膠原纖維與正常心肌組織的基礎(chǔ)上，區(qū)分不同的膠原類(lèi)型。偏光顯微鏡下主要的Ⅰ型膠原呈紅色或黃色，Ⅲ型呈綠色［13］。

2　中醫(yī)藥對(duì)心室重構(gòu)的實(shí)驗(yàn)研究

2.1中藥單體劉茂等對(duì)雷公藤多苷進(jìn)行研究時(shí)，發(fā)現(xiàn)其可通過(guò)抑制TGF-β1/Smad3和p38 MAPK信號(hào)途徑抑制心肌細(xì)胞重構(gòu)，在對(duì)心臟超聲觀測(cè)心功能變化，Masson染色及免疫組化計(jì)算心肌細(xì)胞及血管周邊膠原面積 （CVF），Westernblot及RT-PCR進(jìn)行蛋白表達(dá)的測(cè)定中表明，雷公藤多苷治療能顯著減緩心肌纖維化進(jìn)程，并且通過(guò)減少TGF-β1/Smad3和p38 MAPK等因子的表達(dá)改善心功能，從而逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)［14］。董明等發(fā)現(xiàn)虎杖苷對(duì)于肥厚性心肌病能減少心肌細(xì)胞的氧化應(yīng)激并抑制致腎上腺素所致的Rock酶激活，從而抑制心室重構(gòu)［15］。王玉敏等研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)黃芪總提物及黃芪有效成分可以通過(guò)心肌能量代謝過(guò)程中的關(guān)鍵酶類(lèi)、能量代謝相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體以及能量產(chǎn)生/儲(chǔ)存相關(guān)因素，從而糾正心衰時(shí)心肌能量底物選擇和利用等力能學(xué)過(guò)程的紊亂，并最終改善心室重構(gòu)［16］。

2.2經(jīng)典方鄧元江等證實(shí)生脈膠囊可降低慢性心衰大鼠心肌MMP-3的含量，提高心肌TIMP-1含量，抑制心肌膠原的過(guò)度降解，從而減緩心室重構(gòu)進(jìn)程［17-18］。Xie等在真武湯顆粒對(duì)肥厚性心肌病大鼠的基礎(chǔ)研究中發(fā)現(xiàn)，與假手術(shù)組相比，中藥組大鼠心臟質(zhì)量（LVMI）及舒張期室間隔厚度 （IVSd）和收縮期左室前壁厚度（LVPWd）有明顯降低（P<0.01），在Masson染色中可觀察到心肌總膠原容積分?jǐn)?shù)（CVF-T）及非冠脈血管周?chē)z原容積分?jǐn)?shù)（CVF-NF）顯著減少（P<0.01）［19］。

2.3中成藥葉勇等發(fā)現(xiàn)芪藶強(qiáng)心膠囊可使心衰大鼠血漿AngⅡ及心室肥厚相關(guān)基因AT1、pERK下調(diào)，同時(shí)改善左室壁增厚以及心肌細(xì)胞橫截面積（CSA）和纖維化面積增大，證明芪藶強(qiáng)心膠囊改善壓力負(fù)荷致心室重構(gòu)與抑制AngⅡ從而減弱AT1受體的激活有關(guān)［20］。Li等發(fā)現(xiàn)芪參益氣滴丸可改善血流動(dòng)力學(xué)變化：左室收縮末壓（LVSP）、左室舒張末壓（LVDP）及心室壓力最大及最小上升率及下降率（dP/dt）較模型組有明顯變化，病理染色中可看出纖維化程度及膠原面積較模型組及西藥對(duì)照顯著縮小，基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP-2、MMP-9）、超氧化物歧化酶（SOD）明顯上調(diào)，丙二醛（MDA）顯著下降，通過(guò)減少炎性細(xì)胞因子TNF-α、IL-6表達(dá)，從而抑制炎性因子路徑TNF-α-NF-κB和IL-6-STAT3發(fā)揮作用，且可下調(diào)炎性細(xì)胞傳導(dǎo)通路NF-κB和pNFKB1的水平，而這些蛋白或者炎性細(xì)胞的表達(dá)對(duì)形成心室重構(gòu)有重要作用［21］。Wang等發(fā)現(xiàn)其改善心功能作用與NADPH氧化酶4（NOX4）和NADPH氧化酶2（NOX2）表達(dá)降低有關(guān)，此外芪參益氣滴丸還可以降低心肌凋亡細(xì)胞 p53、Caspase3和 tunnel的表達(dá)［22］。鄒旭等證實(shí)暖心膠囊能夠通過(guò)阻斷RAAS系統(tǒng)激活而阻止心室重構(gòu)的發(fā)展，逆轉(zhuǎn)細(xì)胞內(nèi)鈣超載，并有效阻止膠原降解及基質(zhì)重構(gòu)，防止左室擴(kuò)張，降低心率，增強(qiáng)心臟收縮和舒張性能，延緩慢性心功能不全進(jìn)程［23］。陳偉等認(rèn)為通心絡(luò)膠囊對(duì)β受體-腺苷酸環(huán)化酶系統(tǒng)的抑制，可逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)發(fā)生［24］。沈芳芳等亦證實(shí)通心絡(luò)膠囊對(duì)心肌纖維化的治療效果［25］。張紅霞等通過(guò)腹主動(dòng)脈縮窄造成家兔慢性心衰模型，通過(guò)免疫組化觀察心肌凋亡基因Bax、Bcl、肌動(dòng)蛋白表達(dá)，發(fā)現(xiàn)強(qiáng)心沖劑可抑制心肌凋亡基因表達(dá)，減慢心衰進(jìn)程，逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)［26］。

2.4益氣活血復(fù)方氣虛血瘀為心衰的主要病理基礎(chǔ)，一個(gè)多中心隨機(jī)對(duì)照研究表明［27］，益氣活血能夠改善慢性心衰患者的心功能，提高活動(dòng)耐力，增加射血分?jǐn)?shù)。王娟等從三參飲（人參、丹參、苦參）的抗病毒作用入手，發(fā)現(xiàn)其對(duì)抑制ECM的降解有明顯效果［28］。沈雁等在對(duì)心衰大鼠的治療中發(fā)現(xiàn)溫陽(yáng)活血化痰法對(duì)改善大鼠心功能、血液流變學(xué)、交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活及抑制腫瘤壞子因子方面有明顯影響［29］。張雙偉等對(duì)益氣活血解毒法的研究中，發(fā)現(xiàn)毛冬青和紅參可以顯著降低TNF-α、IL-1、BNP等與心室重構(gòu)相關(guān)因子水平［30］。郭書(shū)文等對(duì)由人參、黃芪、川芎、三七、當(dāng)歸等組成的益氣活血方進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)其在抑制心肌凋亡方面有顯著表達(dá)，進(jìn)步證實(shí)益氣活血理論的科學(xué)性［31］。劉曉蕾亦通過(guò)多種方法對(duì)基質(zhì)金屬蛋白酶及其抑制劑的表達(dá)進(jìn)行定性、定量測(cè)定，證實(shí)由黃芪、人參、紅花、丹參、益母草、三七粉、葶藶子組成的益氣活血復(fù)方對(duì)慢性心衰有明顯改善作用［32］。

2.5針灸治療有研究證實(shí)電針刺激足三里、曲池穴對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠心室重構(gòu)心肌纖維化亦有良好療效，從經(jīng)絡(luò)上說(shuō)明心肌纖維化與足陽(yáng)明胃經(jīng)、手陽(yáng)明大腸經(jīng)有密切關(guān)系［33］。另有Huo等通過(guò)改良電針刺激百會(huì)及足三里，發(fā)現(xiàn)治療組平均動(dòng)脈壓、血管壁厚度、心臟肥厚及膠原纖維下降，血漿中AngⅡ、內(nèi)皮素1（ET-1）明顯下降，NO則明顯增加，長(zhǎng)時(shí)間刺激則會(huì)顯著抑制血管緊張素受體1（AT1）、A型內(nèi)皮素1（ETA）受體及誘導(dǎo)性一氧化氮合酶（iNOS）表達(dá)，從而增加內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）表達(dá)［34］。Mao等研究電針對(duì)心衰大鼠交感神經(jīng)的激活、心功能、心室重塑的影響，將模型分為急性和慢性組，急性組在心外膜應(yīng)用辣椒素導(dǎo)致交感神經(jīng)興奮的狀態(tài)下進(jìn)行治療，而慢性組則每日1次，每次30 min進(jìn)行電針刺激，1周后檢測(cè)相關(guān)指標(biāo)，結(jié)果示電針治療顯著減少交感神經(jīng)對(duì)心室重塑的影響，抑制心臟交感神經(jīng)傳入反射；而長(zhǎng)期治療能更好改善心功能，縮小梗死面積［35］。

3　討　論

慢性心力衰竭是多種心臟病發(fā)展終末期所形成的病理狀態(tài)，隨疾病發(fā)展心肌細(xì)胞經(jīng)多種途徑導(dǎo)致異常增生、凋亡及纖維化，即為心室重構(gòu)分子、細(xì)胞水平的形成原因。當(dāng)前西藥對(duì)于心室重構(gòu)的治療主要集中在神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)節(jié)、改善心肌細(xì)胞能量代謝、減少心肌耗氧、阻止心肌細(xì)胞缺血缺氧等，主要應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、AT1、鈣拮抗劑、β受體阻滯劑、內(nèi)皮素受體拮抗劑、醛固酮受體拮抗劑、抗氧化劑等藥物治療，包括ICD、CRT（D）等手術(shù)方法［36］。近年來(lái)中醫(yī)治療各種心臟病所致的心衰都取得良好療效，特別芪藶強(qiáng)心膠囊所做的研究發(fā)表在2013年JACC上，得到國(guó)內(nèi)外一致認(rèn)可，是中醫(yī)藥走向世界的一大突破。而中醫(yī)藥研究也存在發(fā)展桎梏，如本文多次提到的冠脈結(jié)扎、腹主動(dòng)脈結(jié)扎、阿霉素注射等造模方法無(wú)法準(zhǔn)確界定中醫(yī)證型，使中醫(yī)的辨證論治難以形成體系。Zhang認(rèn)為中醫(yī)藥治療心衰仍存在一些問(wèn)題，包括中醫(yī)體系未達(dá)成統(tǒng)一，中醫(yī)證型未標(biāo)準(zhǔn)化，且缺少一些基礎(chǔ)研究證據(jù)［37］。故而中醫(yī)藥對(duì)心室重構(gòu)的研究要從以下方面尋求新的突破：指紋圖譜穩(wěn)定藥物化學(xué)成分，并在尋找有效單體，與相應(yīng)的單克隆抗體偶聯(lián)進(jìn)行生物治療；中藥復(fù)方具有多靶點(diǎn)調(diào)節(jié)作用，發(fā)揮中醫(yī)辨證優(yōu)勢(shì)，病證結(jié)合，拓寬選方用藥范圍，尋求有效方藥，開(kāi)展中、西藥聯(lián)合抗心肌纖維化的研究。

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江蘇省科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目（BE2015624）

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（2015-10-26）