Notch信號通路在中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)發(fā)生過程中作用的研究進展①

鄒禮梁，王奎，滿夏楠，陳健爾

·綜述·

Notch信號通路在中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)發(fā)生過程中作用的研究進展①

鄒禮梁，王奎，滿夏楠，陳健爾

Notch信號通路是神經(jīng)發(fā)育過程中必不可少的信號通路之一。它在胚胎生長發(fā)育期通過促進神經(jīng)干細胞增殖或允許神經(jīng)干細胞分化為神經(jīng)元/膠質(zhì)細胞，維持神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞合適的數(shù)量和比例；在成年中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后，調(diào)控神經(jīng)干/祖細胞向神經(jīng)元/膠質(zhì)細胞分化，參與和調(diào)控神經(jīng)系統(tǒng)的修復過程。

Notch；信號通路；中樞神經(jīng)系統(tǒng)；神經(jīng)發(fā)生；神經(jīng)干細胞；神經(jīng)祖細胞；綜述

[本文著錄格式] 鄒禮梁，王奎，滿夏楠，等.Notch信號通路在中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)發(fā)生過程中作用的研究進展[J].中國康復理論與實踐,2016,22(11):1281-1284.

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Notch基因由Morgan于1917年在果蠅體內(nèi)首次發(fā)現(xiàn)，緣其部分功能缺失將導致果蠅翅膀邊緣出現(xiàn)缺刻而得名。Notch信號通路廣泛存在于脊椎動物和非脊椎動物中，是一種在進化過程中高度保守的細胞間信號通路[1]，通過相鄰細胞間相互作用調(diào)控細胞增殖、細胞分化等多個過程，對組織、器官的分化和發(fā)育具有重要作用[1-3]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，Notch信號通路與胚胎以及成體神經(jīng)發(fā)生過程密切相關(guān)。

1 Notch信號通路

1.1 組成

Notch信號通路主要由Notch配體、Notch受體以及下游效應分子等組成。Notch配體在果蠅中為Delta和Serrate，在線蟲中為Lag-2，因此Notch配體也被稱為DSL(Delta/Serrate/Lag-2)蛋白，是一種含保守分子結(jié)構(gòu)的Ⅰ型跨膜蛋白[4-5]。Notch受體在哺乳動物中主要有4種，分別為Notch1/2/3/4，大部分都為單次跨膜蛋白，由胞外區(qū)(notch extracellular domain,NECD)、跨膜區(qū)(transmembrane domain,TM)以及胞內(nèi)區(qū)(notch intracellular domain,NICD)三個結(jié)構(gòu)域組成。細胞內(nèi)效應分子主要是DNA結(jié)合蛋白被稱為CSL，即C-啟動子結(jié)合蛋白-1(C-promoter binding protein-1,CBF-1)、無毛抑制因子(suppressor of hairless, Su(H))和Lag-1，分別是哺乳動物、果蠅和線蟲細胞核內(nèi)的轉(zhuǎn)錄因子。

1.2 激活

Notch信號通路活化有兩條途徑。CBF-1/RBP-Jκ依賴信號途徑是經(jīng)典Notch信號通路，此通路活化過程經(jīng)過3次剪切：①Notch受體在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中合成后轉(zhuǎn)運至高爾基體，并在弗林蛋白酶作用下加工剪切為胞外區(qū)和跨膜片段2個亞基，兩者以二硫鍵連接形成糖基化并被Ca2+穩(wěn)定的異質(zhì)二聚體結(jié)構(gòu)，由NECD和插在膜中的TM-NICD非共價結(jié)合形成；②加工后的受體轉(zhuǎn)移到細胞膜上，與配體結(jié)合，在金屬蛋白酶和腫瘤壞死因子-α轉(zhuǎn)換酶復合體的作用下被剪切為2個片段；③位于胞外

區(qū)的N端片段依賴Mib的泛素化，被細胞內(nèi)吞和降解；位于跨膜區(qū)的C端片段在γ-分泌酶、突變型早老素等相關(guān)因子的作用下發(fā)生第3次剪切，釋放Notch蛋白的活化形式NICD進入細胞核，與CSL家族轉(zhuǎn)錄因子復合體結(jié)合，募集核轉(zhuǎn)錄激活蛋白家族mastermind-like(MAML)，形成NICD-CSL-MAML復合物，進而激活Notch的下游目標基因，如M yc、p21和Hes家族成

員[6]。

CSL非依賴信號途徑為非經(jīng)典信號通路。此通路中Notch受體的錨蛋白與胞內(nèi)的鋅指蛋白Deltex結(jié)合，但信號激活后不與細胞核內(nèi)的CSL結(jié)合，而是與Grb2作用，介導Ras-JNK信號途徑[7-8]。

2 Notch信號通路與神經(jīng)發(fā)生

神經(jīng)發(fā)生是從神經(jīng)干細胞(neural stem cells,NSCs)增殖，經(jīng)歷對稱和不對稱性分裂成為定向祖細胞，逐漸向特定區(qū)域遷移，不斷發(fā)生可塑性變化，并與其他神經(jīng)元建立突觸聯(lián)系，從而產(chǎn)生神經(jīng)功能的過程。Notch信號通路參與并調(diào)控神經(jīng)發(fā)生。2.1NSCs聚集區(qū)

絕大部分神經(jīng)發(fā)生出現(xiàn)在胚胎發(fā)育期，但成年哺乳動物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system,CNS)中海馬齒狀回顆粒下區(qū)(subgranular zone,SGZ)、側(cè)腦室室下區(qū)(subventricular zone,SVZ)以及紋狀體(striatum)是NSCs主要聚集區(qū)，仍然存在神經(jīng)發(fā)生能力，其中紋狀體是成人重要的神經(jīng)發(fā)生區(qū)[9]。內(nèi)源性NSCs主導的神經(jīng)發(fā)生在CNS修復過程中尤為重要，NSCs的增殖和分化決定著神經(jīng)發(fā)生的過程。成體神經(jīng)發(fā)生與學習、記憶以及神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如脊髓損傷、腦損傷、癲癇和阿爾茨海默病等緊密相關(guān)，在CNS損傷的情況下，成體神經(jīng)發(fā)生增強[10-11]。

2.2 胚胎發(fā)育期神經(jīng)發(fā)生

在胚胎發(fā)育過程中，Notch信號通路參與和調(diào)控CNS發(fā)育，是神經(jīng)發(fā)育過程中必不可少的信號通路之一[12]。

Notch及相關(guān)蛋白在胚胎腦室管膜區(qū)和脊髓中都存在明顯表達。Lathia等對小鼠神經(jīng)管進行原位雜交檢測，結(jié)果顯示Notch1和Delta1均存在高表達[13]。孕12 d小鼠室管膜區(qū)Notch1 和Notch3高表達[14]。含有報告基因LacZ的轉(zhuǎn)基因小鼠孕10 d時，Delta1在前腦室管膜區(qū)高表達[15]。人胚胎室管膜區(qū)表達Notch1、Notch3、Delta1、Jagged1[16]。Delta1、Delta4、Jagged1a在胚胎脊髓中有很強表達，Jagged2在胚胎運動神經(jīng)元中高表達[17]。Notch信號通路中的配體、受體及效應分子在胚胎室管膜和脊髓存在高表達，表明Notch信號通路參與胚胎CNS的發(fā)育過程。

Notch信號通路中堿性螺旋-環(huán)-螺旋(basic helix-loop-helix, bHLH)轉(zhuǎn)錄因子在神經(jīng)發(fā)育過程中意義重大，可分促神經(jīng)分化與抑神經(jīng)分化兩型，前者包括神經(jīng)元素-1(neurogenin-1, Ngn1)、神經(jīng)元素-2(neurogenin-1,Ngn2)，后者包括Hes1、Hes3和Hes5等。在神經(jīng)元分化過程中，抑制型bHLH基因的表達抑制NSCs向神經(jīng)元方向分化，允許或促進NSCs分化為膠質(zhì)細胞，從而保持神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞在CNS合適的數(shù)目和比例。Hes1和Hes5是Notch信號通路中重要的下游效應分子，在Hes1和Hes5基因雙突變小鼠中，發(fā)現(xiàn)幾乎所有NSCs均過早地分化成神經(jīng)元，并最終導致嚴重的神經(jīng)管形態(tài)紊亂和腦結(jié)構(gòu)發(fā)育缺陷[18]。抑制NICD1后，神經(jīng)嵴細胞這種胚胎時期過渡性多能細胞的遷移活動增加，并可分化為神經(jīng)元；而激活NICD1后，神經(jīng)嵴細胞向神經(jīng)元分化受到抑制，神經(jīng)嵴細胞維持預遷移和祖細胞狀態(tài)[19]。Haupt等將重組NICD作用于小鼠或人NSCs，可實現(xiàn)Notch通路激活，使細胞維持增殖狀態(tài)[20]。而γ分泌酶抑制劑DAPT作用后，NSCs出現(xiàn)分化跡象。由此可知，Notch信號通路可保持神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞在CNS合適的數(shù)目和比例，保障神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程正常進行，是神經(jīng)發(fā)育過程中必不可少的信號通路之一。

2.3 CNS損傷后的神經(jīng)發(fā)生

2.3.1 調(diào)控成體NSCs增殖分化

NSCs的增殖和分化與NSCs所處的環(huán)境和狀態(tài)緊密相關(guān)。Notch信號可維持NSCs自我更新、穩(wěn)定祖細胞群和防止干細胞分化為成熟細胞[21]。在斑馬魚脊髓中，連續(xù)注射γ-分泌酶抑制劑DAPT 5 d，減少Notch受體轉(zhuǎn)化成活化形式，但未見脊髓運動神經(jīng)元和中央管處細胞出現(xiàn)明顯變化[22-23]。這可能提示在正常成體脊髓中，Notch信號對脊髓運動神經(jīng)元和中央管細胞沒有明顯調(diào)控作用。但中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后，機體內(nèi)環(huán)境發(fā)生明顯變化，引起Notch1基因表達上調(diào)，目標基因hes1、hes4.1以及hes4.5表達上調(diào)，Notch信號被激活，促進NSCs的增殖[24-26]。

Breunig等在GFAP-CreERT Notch1基因敲除小鼠和NICD轉(zhuǎn)基因小鼠的交互實驗中，發(fā)現(xiàn)Notch信號通路可使NSCs退出細胞周期，從短暫擴增細胞(transitamplifying cells,TACs)分化為神經(jīng)祖細胞(neural progenitor cells,NPCs)[27]。另外有研究者通過GLAST-CreERT和Nestin-CreERT誘導出RBP-jκ基因敲除小鼠，發(fā)現(xiàn)Notch信號通路抑制后NSCs出現(xiàn)不對稱分裂，分裂為NSCs和TACs[28-29]。Notch信號對維持NSCs對稱分裂具有重要意義，阻斷或抑制Notch信號通路，細胞周期將受到調(diào)控，引起NSCs發(fā)生不對稱分裂，促進細胞進入分化過程。CNS損傷后，Notch信號調(diào)控NSCs發(fā)生不對稱分裂，向神經(jīng)細胞或神經(jīng)膠質(zhì)細胞分化，并與周圍細胞形成聯(lián)系，一定程度上修復受損功能。

2.3.2 調(diào)控成體NPCs向神經(jīng)元分化

Notch信號通路在成體神經(jīng)發(fā)生中扮演重要角色，除了調(diào)控NSCs的增殖和分化過程外，還與成體祖細胞群的維持以及這些祖細胞的分化和成熟密切相關(guān)[30-31]。成體神經(jīng)發(fā)生期間，Notch信號處于抑制狀態(tài)，特定表達膠質(zhì)纖維酸性蛋白、谷氨酸天冬氨酸轉(zhuǎn)運體以及Nestin的NSCs通過不對稱有絲分裂分裂成NSCs和TACs，其中TACs增殖迅速，退出細胞周期并產(chǎn)生NPCs；NPCs從SGZ和SVZ遷移至顆粒細胞層、嗅球或CNS損傷區(qū)域，進一步發(fā)育成神經(jīng)元或神經(jīng)膠質(zhì)細胞[31]。抑制Notch信號通路后，祖細胞向運動神經(jīng)元方向分化；但抑制Notch信號通路是對神經(jīng)元分化的一個允許作用，而不是誘導作用[21]。

王凱等對體外培養(yǎng)的大鼠原代神經(jīng)元進行劃傷處理后，發(fā)現(xiàn)Notch參與神經(jīng)元損傷的病理過程，實驗結(jié)果提示Notch信號通路在腦損傷過程中可能起重要的調(diào)控作用[33]。秦建兵等在海馬放射狀膠質(zhì)細胞體外增殖培養(yǎng)階段，分別使用Notch信號通路激動劑Jagged1及抑制劑DAPT，在放射狀膠質(zhì)細胞分化階段則撤去Jagged1及DAPT，發(fā)現(xiàn)Jagged1不僅促進細胞增殖，還能促進其分裂，產(chǎn)生更多NPCs；當改用含10%胎牛血清的DMEM/F12培養(yǎng)液進行分化培養(yǎng)后，這些NPCs脫離細胞循環(huán)周期，并分化為微管相關(guān)蛋白-2陽性的神經(jīng)細胞[34]。此外，Notch信號通路還參與神經(jīng)突觸的增生和可塑性變化[35]，誘導NPCs等非星形膠質(zhì)細胞祖細胞向星形膠質(zhì)細胞分化[36]，但其機制還有待研究。

3 小結(jié)

Notch信號通路在機體不同狀態(tài)下或維持NSCs的未分化狀態(tài)和自我更新能力，或允許NSCs向神經(jīng)元/膠質(zhì)細胞方向分化，在胚胎和成體神經(jīng)發(fā)生過程中發(fā)揮重要作用。胚胎發(fā)育期，Notch信號通過保持神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞合適的數(shù)量和比例，保障機體CNS正常發(fā)育。成年期，尤其在CNS損傷后的修復過程中，Notch信號調(diào)控神經(jīng)干/祖細胞向神經(jīng)元/膠質(zhì)細胞分化，促進神經(jīng)突觸增生和功能修復。Notch信號通路也可能與其他信號通路，如Wnt、Shh等產(chǎn)生協(xié)同作用，共同參與神經(jīng)系統(tǒng)的生理和病理調(diào)控機制[37]。

目前雖已證實Notch信號通路在神經(jīng)發(fā)生過程中必不可少，但其在不同部位的具體作用機制，尤其是成體CNS損傷后的作用機制還未明確。Notch信號通路與其他信號通路之間的關(guān)系，以及它們與精神、神經(jīng)疾病發(fā)生與發(fā)展的相關(guān)性都有待深入研究。

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“讓殘疾人更健康”2016陽光論壇召開

2016 陽光論壇于10月28日在上海成功舉辦，主題為“讓殘疾人更健康”。論壇由復旦大學中國殘疾問題研究中心與上海市殘疾人康復事業(yè)發(fā)展研究中心共同主辦，來自全國各地150余名政策制定者、醫(yī)院管理者、研究人員參加論壇。

復旦大學中國殘疾問題研究中心主任呂軍教授分享了健康中國視角下殘疾人群健康治理的理論、框架和路徑，指出增進殘疾人群健康，需要營造共同的價值體系、社會體系、政策體系、文化體系、科技體系，要多部門協(xié)作，構(gòu)建完整、嚴謹?shù)目蚣荏w系，達成多領(lǐng)域協(xié)作的共識。

美國圣地亞哥州立大學Caren L.Sax教授展示了美國輔助技術(shù)在殘疾人群日常生活中的應用。中國醫(yī)院協(xié)會疾病與健康管理專業(yè)委員會美方首席專家劉曉峰博士分享了健康管理工作中的主要程序。復旦大學國際關(guān)系與公共事務學院唐亞林教授從政治學的視角，分享關(guān)于精準助殘激勵政策的思考。無錫市康復醫(yī)院黨英杰院長以脊柱側(cè)凸篩查項目為例，介紹了無錫市康復醫(yī)院在青少年脊柱側(cè)凸預防工作上取得良好效果的經(jīng)驗。復旦大學公共衛(wèi)生學院陳剛教授分享了上海市殘疾人體檢數(shù)據(jù)庫的分析結(jié)果及啟示。

與會代表們一致認為，殘疾人康復事業(yè)的發(fā)展要順應社會轉(zhuǎn)型，融入健康理念，尋求更大的突破。當前應摸清殘疾人需求，加強頂層制度設(shè)計，推動殘疾問題研究，使學術(shù)研究成為推動殘疾人事業(yè)發(fā)展的重要支撐。

復旦大學中國殘疾問題研究中心于2015年成立，“陽光論壇”是中心的系列品牌活動，于2015年首次發(fā)起，每年舉辦一次。

Roleof Notch Signaling Pathway in Neurogenesis in CentralNervous System(review)

ZOU Li-liang,WANG Kui,MANXia-nan,CHEN Jian-er
Zhejiang ChineseMedicalUniversity,Hangzhou,Zhejiang 310053,China

The Notch signaling pathway playsa pivotal role in the process of neurogenesis in centralnervous system.Itnotonlymaintains the appropriate number and proportion of neurons and glial cells in the grow th and developmentof embryo,butalso regulates the injured neural stem/progenitor cells to differentiate into neurons/glial cells of the adult nervous system,promoting the repair of the nervous system.

Notch;signaling pathway;centralnervous system;neurogenesis;neuralstem cell;neuralprogenitor cell;review

10.3969/j.issn.1006-9771.2016.11.008

R742

A

1006-9771(2016)11-1281-04

2016-05-27

2016-07-26)

1.浙江省中醫(yī)藥科技計劃項目(No.2012ZA123)；2.浙江省公益性技術(shù)應用研究計劃項目(No.2012C33066)。

浙江中醫(yī)藥大學，浙江杭州市310053。作者簡介：鄒禮梁(1988-)，男，漢族，江西贛州市人，碩士研究生，主要研究方向：脊髓損傷康復治療。通訊作者：陳健爾(1954-)，男，漢族，浙江杭州市人，碩士，教授，碩士研究生導師，主要研究方向：神經(jīng)康復。E-mail: cje28@foxmail.com。