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    局限性前列腺癌的微創(chuàng)治療進展

    2016-01-29 05:21:47羅小美綜述陳繼冰牛立志
    中國微創(chuàng)外科雜志 2016年1期
    關(guān)鍵詞:局限性前列腺癌消融

    羅小美 綜述 陳繼冰 牛立志

    ① 審校

    (暨南大學醫(yī)學院,廣州 510632)

    ①(廣州復大腫瘤醫(yī)院腫瘤科,廣州 510665)

    ·文獻綜述·

    局限性前列腺癌的微創(chuàng)治療進展

    羅小美 綜述 陳繼冰①牛立志*

    ①審校

    (暨南大學醫(yī)學院,廣州 510632)

    根治性手術(shù)、外放療或積極監(jiān)測是局限性前列腺癌的主要治療方式,但由于很多患者難以接受長期監(jiān)測帶來的巨大的心理壓力,及根治性治療的相關(guān)并發(fā)癥如尿失禁、勃起功能障礙等帶來的痛苦和生活質(zhì)量損害,應(yīng)用受到限制。隨著微創(chuàng)治療技術(shù)的發(fā)展,近距離照射、冷凍消融、高能聚焦超聲、光動力治療、不可逆電穿孔等方式正以有效、微創(chuàng)、安全的優(yōu)勢在治療局限性前列腺癌方面發(fā)揮著越來越大的作用。本文主要就以上幾種微創(chuàng)治療方法進行綜述。

    前列腺癌; 近距離照射; 冷凍治療; 不可逆電穿孔

    前列腺癌已成為世界男性最常見的癌癥之一。2013年美國新增前列腺癌患者238 590例,因前列腺癌而死亡人數(shù)達29 720例,是男性僅次于肺和支氣管疾病的第二大死因[1]。前列腺根治術(shù)、放射治療、近距離照射、冷凍治療是局限性前列腺癌的主要治療方式。目前很大一部分相對年輕、低危的前列腺癌患者,由于潛在的治療并發(fā)癥等原因不愿意接受手術(shù)、放療等根治性治療;另外,部分患者由于全身情況較差且合并多種內(nèi)科疾病,無法耐受麻醉與手術(shù)。因此,對患者創(chuàng)傷小、療效佳的微創(chuàng)治療方式成為新的需求。隨著相關(guān)技術(shù)的發(fā)展,近距離照射、冷凍消融、高能聚焦超聲、光動力治療、納米刀等以其有效、微創(chuàng)、安全的優(yōu)勢在治療前列腺癌方面發(fā)揮著越來越大的作用。本文主要就以上幾種微創(chuàng)治療方法進行綜述。

    1 近距離照射治療

    前列腺癌近距離照射包括短暫插植治療和永久粒子種植治療,后者更為常用,即通過三維系統(tǒng)準確定位后,將放射源密封后直接放入前列腺內(nèi)種植治療。與前者相比提高了前列腺的局部劑量,減少直腸和膀胱的放射劑量[2]。根據(jù)美國近距離放射治療學會的標準[3],單純近距離照射治療前列腺癌的適應(yīng)證為:①臨床分期為T1~T2a期;②Gleason評分<6;③前列腺特異性抗原(PSA)<10 μg/L。前列腺體積較大時,可輔以內(nèi)分泌治療縮小體積。此外,近距離照射還適合于不能耐受前列腺癌根治術(shù)的高齡前列腺癌患者。

    20世紀80年代,Holm等[4]首次將125I粒子經(jīng)會陰前列腺穿刺植入治療前列腺癌。隨后近距離照射治療技術(shù)發(fā)展迅速。2011年Sylvester等[5]報道對215例局限性前列腺癌行單純125I粒子植入治療,隨訪15年,無病生存率為80.4%。2012年Georgakopoulos等[6]的研究表明,根治性前列腺切除術(shù)、外放射治療、放射性粒子植入治療這3種治療方法中,放射性粒子植入在提高生活質(zhì)量方面的優(yōu)勢尤為突出。2015年Martinez等[7]報道,對700例前列腺癌行125I放射性粒子近距離植入,5、10年總生存率分別為94%、84%。該報告進一步證實粒子近距離放射治療前列腺癌長期療效滿意。

    膀胱與直腸是前列腺毗鄰的器官,125I粒子植入在殺傷腫瘤的同時,亦不可避免引起膀胱與直腸黏膜損傷,引起相關(guān)尿道癥狀和直腸并發(fā)癥。泌尿生殖毒性是近距離照射治療后最常見的毒性反應(yīng),但嚴重不良反應(yīng)少見[8]。2012年丁海雍等[9]報道125I放射性粒子植入治療前列腺癌常見并發(fā)癥是尿路刺激癥狀和血尿,而前列腺癌根治術(shù)治療前列腺癌常見尿失禁和血尿,個別伴有肺部感染。2015年Zuber等[10]報道對169例早期前列腺癌行125I放射性粒子植入治療,治療后5年生化失敗率為7%,急性直腸炎發(fā)生率20%,尿失禁發(fā)生率約35%。準確的植入技術(shù)可以最大限度地減少直腸前壁輻射劑量和近距離放射治療相關(guān)的腸道并發(fā)癥發(fā)生率。

    前列腺癌近距離治療的優(yōu)點:適應(yīng)證與前列腺癌根治術(shù)一樣;無絕對的年齡限制;創(chuàng)傷小,相對禁忌證少;不需考慮陽萎及尿失禁的發(fā)生;療效可靠,易被患者接受;新輔助內(nèi)分泌治療后,T2c期和部分T3期患者仍可進行治療。但放射性粒子的毒性作用(如膀胱與直腸黏膜損傷引起相關(guān)尿道和直腸癥狀)使其在前列腺癌治療中的應(yīng)用受限??傮w來說,前列腺癌近距離照射是繼前列腺癌根治術(shù)及外放療外的又一種有望根治局限性前列腺癌的方法。

    2 冷凍消融

    冷凍消融通過冷凍細胞至-40 ℃可將前列腺癌組織殺死,并引發(fā)組織的凋亡和炎性反應(yīng)瀑布殺傷腫瘤。根據(jù)手術(shù)路徑可分為經(jīng)尿道冷凍術(shù)、經(jīng)腹冷凍術(shù)和經(jīng)會陰穿刺冷凍術(shù)。最常用的是經(jīng)會陰穿刺冷凍術(shù)。目前學術(shù)界還沒有對前列腺癌冷凍治療的適應(yīng)證形成統(tǒng)一觀點?!稓W洲泌尿外科學會(EUA)前列腺癌指南》(http://uroweb.org/)指出,前列腺癌冷凍治療的適應(yīng)證為:①病灶局限于前列腺內(nèi);②病灶輕微突破前列腺;③前列腺體積應(yīng)該≤40 ml(以保證有效的冷凍范圍),>40 ml者應(yīng)該采用新輔助內(nèi)分泌治療使腺體縮?。虎躊SA<20 μg/L;⑤Gleason評分<7。

    2010年Donnelly等[11]報道對244例局部前列腺癌隨機行冷凍或外放射治療,結(jié)果顯示2組在3年總生存率和無疾病進展率方面均無明顯差異。2012年Bahn等[12]報道,冷凍治療和前列腺根治術(shù)治療單側(cè)性前列腺癌療效相似。同年Chin等[13]報道,與外放射治療相比,冷凍治療局限性前列腺癌8年生化無進展生存率更低,總生存率相似。2014年屈峰等[14]對17例去勢抵抗性前列腺癌行冷凍消融聯(lián)合多西他賽化療,平均隨訪31個月,PSA無進展生存率94.1%,疾病緩解者的PSA中位進展時間為54.2周,中位生存期>14個月。

    冷凍消融還可以用于挽救性治療,其5年無生化復發(fā)生存率達到50%~70%[15]。2013年Wenske等[16]報道對328例前列腺癌行挽救性冷凍治療,其5、10年無病生存率為63%和35%,總生存率為74%和45%。2015年Chang等[17]報道對12例局限性復發(fā)前列腺癌采取冷凍治療,治療前后中位PSA為2.5和1.32 μg/L,隨訪33.5月,出現(xiàn)輕度尿失禁1例,組織脫落1例,一過性陽萎2例。

    冷凍治療前列腺癌可引起性功能降低[18]。勃起功能障礙是前列腺癌冷凍治療最主要的并發(fā)癥。2007年P(guān)olascik等[19]報道采用第三代冷凍系統(tǒng),術(shù)后勃起障礙的發(fā)生率為87%~88%。隨著冷凍技術(shù)的改進,直腸尿道瘺的發(fā)生率下降。其他并發(fā)癥有組織脫落、尿失禁、尿潴留等。2014年Marien等[20]報道,冷凍治療與高能聚焦超聲相比副反應(yīng)發(fā)生率較少,但反應(yīng)較嚴重,15%~40%出現(xiàn)勃起功能障礙,尿失禁發(fā)生率1%~10%,60%~94%前列腺癌患者經(jīng)冷凍治療后活檢無復發(fā)。

    與其他局部治療方式相比,冷凍在前列腺癌治療中體現(xiàn)了顯著的臨床療效。冷凍消融可以實時監(jiān)測冷凍溫度,控制冷凍冰球大小,控制壞死區(qū)域;根據(jù)個體情況可單根或多根探針同時使用,可重復治療。但冷凍消融可引起性功能降低,不適用于對性功能要求較高的患者;術(shù)中不能燒灼探針經(jīng)過的孔道,增加了出血、腫瘤播散的風險,且治療時間延長,成本較高。隨著冷凍設(shè)備的改進和技術(shù)的提高,冷凍治療局限性前列腺癌應(yīng)用前景廣闊。

    3 高能聚焦超聲(high-intensity focused ultrasound,HIFU)

    HIFU是通過體外發(fā)射高能超聲波,在體內(nèi)將超聲波能量聚焦在選定的臟器組織區(qū)域內(nèi),溫度高于65 ℃使腫瘤組織發(fā)生凝固性壞死。自1996年Gelet等[21]首次使用HIFU治療前列腺癌以來,HIFU逐漸應(yīng)用于治療前列腺癌。HIFU適用于低危及中危局限性前列腺癌。目前HIFU治療能在門診完成,已被申請作為局限性前列腺癌的一線治療,也可作為放療失敗患者的挽救性治療。

    許多研究已證實HIFU對局限性前列腺癌有較好的控制率。2013年Ganzer等[22]報道應(yīng)用HIFU治療538例局限性前列腺癌,治療后19.9周平均PSA為0.4 μg/L,低危、中危和高危組遠處轉(zhuǎn)移的發(fā)生率分別為0.4%、5.7%和15.4%。2015年Uchida等[23]報道對918例前列腺癌行HIFU治療,5年總體活檢陰性率為87.3%,10年總體生存率和癌癥特異性生存率分別為89.6%和97.4%,其中相關(guān)并發(fā)癥尿道狹窄、附睪炎、尿失禁和尿道直腸瘺發(fā)生率分別為19.7%、6.2%、2.3%和0.1%。近年研究認為HIFU也可用于挽救治療。2012年Asimakopoulos等[24]對19例前列腺癌根治術(shù)后局部復發(fā)者行HIFU治療,治療后17例血清PSA≤0.1 μg/L,隨訪48個月,生化復發(fā)失敗率為52.6%。HIFU在控制腫瘤發(fā)展方面效果較好,副作用小,與根治術(shù)相比嚴重并發(fā)癥較少[25]。

    HIFU在消融過程中可同時成像,消融范圍精確,并發(fā)癥少,無劑量限制,可重復治療;聯(lián)合內(nèi)分泌治療、放療或化療等進行綜合性治療,可改善高風險前列腺癌或晚期腫瘤的治療效果。但HIFU作為一項新技術(shù),在臨床應(yīng)用中仍存在一些問題,如在治療時不能進行無創(chuàng)性實時測溫,導致治療過程中無法明確靶區(qū)的治療溫度,不能完全殺死腫瘤細胞,從而造成靶區(qū)內(nèi)癌細胞殘留,引起腫瘤復發(fā)。此外,HIFU在前列腺癌的治療方面尚無公認的治療規(guī)范和療效判斷標準,在臨床研究方面還缺少劑量與療效的關(guān)系、大樣本隨機對照研究和遠期臨床療效觀察。

    4 血管靶向光動力治療(vascular-targeted photodynamic therapy,VTP)

    VTP作為治療局限性前列腺癌的一種手段越來越受到關(guān)注。VTP是指將光敏劑經(jīng)靜脈導入,然后通過局部激光照射活化誘導腫瘤壞死。目前正在研究中的光敏劑有Tookad(WST09)及其水溶衍生物WST11[26]。

    2013年Barret等[27]報道對23例局限性前列腺癌采取VTP治療,治療前中位PSA為6.1 μg/L,治療后3、6、12個月中位PSA為3.1、2.9、2.7 μg/L,無嚴重并發(fā)癥發(fā)生。

    VTP對腫瘤細胞具有相對選擇性和組織特異性,但由于激光照射深度不足,照射強度不均勻,引起的細胞壞死也不一致,因此VTP治療前列腺癌仍在試驗階段。

    5 射頻消融(radiofrequency ablation,RFA)

    射頻消融是把電能充分地轉(zhuǎn)化為熱能,通過提升靶組織的溫度,產(chǎn)生凝固性壞死,以實現(xiàn)對病灶的滅活;由于高溫激活機體特異性T淋巴細胞,引起繼發(fā)性抗腫瘤免疫,有利于機體清除腫瘤細胞。

    2006年P(guān)atriarca等[28]的研究表明,組織內(nèi)腫瘤射頻消融治療前列腺癌5 min可使腫瘤組織產(chǎn)生凝固性壞死,該作者認為組織內(nèi)腫瘤射頻消融治療是安全有效、可重復、可控制的。2009年張亮等[29]對22例前列腺癌患者行多極射頻消融,隨訪4~6周,復查盆腔CT或MRI及血清PSA以評價療效,其標準為:①顯效,PSA下降至正常,影像學顯示病灶縮小>1/2;②有效,PSA下降>1/2,影像學檢查示病灶有縮小;③穩(wěn)定,PSA下降

    目前前列腺癌射頻消融治療臨床應(yīng)用進展較慢,可能與前列腺特殊的解剖位置、并發(fā)癥較多有關(guān),此外,射頻在高阻抗的組織中蓄積能量存在難度,影像學不清晰,易引起腫瘤殘留、周圍組織損傷。目前射頻消融治療前列腺癌的報道相對較少,僅有小樣本的臨床試驗探討了射頻消融治療前列腺癌的可行性和安全性,其遠期臨床療效還需大樣本的長期隨訪研究證實。

    6 微波熱療

    前列腺微波熱療是通過加熱前列腺腫瘤組織到55~70 ℃,殺死腫瘤細胞,同時保護前列腺周圍主要的組織,如直腸、膀胱、尿道。從20世紀80年代起,微波熱療在很多國家用于腫瘤治療。

    2001年等Sherar等[31]報道采用微波熱療治療25例局限性前列腺癌復發(fā)患者,治療過程安全且無明顯并發(fā)癥。曾報道的并發(fā)癥有膀胱痙攣、出血、尿道損傷、感染等。Sherar等[32]報道微波熱療后無嚴重的并發(fā)癥。微波熱療不會引起逆向射精,并且可以將治療后勃起障礙的風險最小化。

    微波熱療治療前列腺癌報道較少,暫不能對其安全性和有效性作出評價,仍有待進一步臨床研究。

    7 不可逆電穿孔(irreversible electroporation,IRE)

    不可逆電穿孔又稱納米刀,是通過電極探針釋放微秒級的高壓直流電(高達3 kV),在消融組織內(nèi)細胞的細胞膜上形成不可逆的納米級微穿孔,造成腫瘤細胞凋亡瓦解,凋亡后的腫瘤所在區(qū)域逐漸被正常組織取代,從而恢復正常機能。納米刀已經(jīng)率先在美國得到FDA批準應(yīng)用于臨床,取得良好效果,歐洲也開始使用,近來香港中文大學醫(yī)院開展了地區(qū)首例納米消融治療肝腫瘤的臨床應(yīng)用[33]。

    2011年Brausi等[34]首次報道在11例低風險前列腺癌中行IRE的安全性研究,治療后無嚴重并發(fā)癥發(fā)生,急性尿潴留1例,一過性尿失禁3例,治療后1、3、6、19個月平均PSA分別為3.5、2.9、3.3和3.12 μg/L,前列腺活檢陰性8例。2014年Valerio等[35]報道對34例前列腺癌行IRE,術(shù)后95%的患者保留了性功能,無三級及以上并發(fā)癥發(fā)生,證實IRE治療前列腺癌有助于提高泌尿生殖功能,毒性低。同年van den Bos等[36]報道IRE治療前列腺癌安全有效,IRE可以有效地殺死腫瘤細胞,并保護周圍組織和重要結(jié)構(gòu)。納米刀依賴電能消融組織,可誘發(fā)動作電位,導致肌張力增高及心律失常等,因此需在全身麻醉狀態(tài)下配備心臟同步器進行治療。

    相比射頻消融及冷凍消融治療腫瘤,IRE有如下優(yōu)點:①治療時間短,3 cm腫瘤納米消融不超過5 min。②IRE不依賴溫度變化,治療區(qū)域的重要組織不會受到誤傷。③治療徹底,治療區(qū)域清晰,全程可以實時監(jiān)控。④治療區(qū)域的組織可以在短時間內(nèi)被正常細胞替代,從而恢復正常組織功能[37]。IRE相比射頻消融及冷凍消融,在靠近肝門腫瘤,胰腺腫瘤,貼近腸道、尿道及膀胱的腫瘤方面有獨特優(yōu)勢。

    8 小結(jié)

    經(jīng)過多年的發(fā)展,前列腺近距離照射、冷凍消融等治療技術(shù)已較為成熟,應(yīng)用較廣,但各有優(yōu)缺點,并發(fā)癥不同,適合不同需求的患者。高能聚焦超聲、血管光動力、納米刀等治療前列腺癌目前研究結(jié)果令人欣喜,但仍需大量的臨床研究進一步發(fā)展完善。射頻、微波在前列腺癌研究發(fā)展較慢,應(yīng)用受限。隨著相關(guān)技術(shù)及設(shè)備的不斷發(fā)展,前列腺癌的微創(chuàng)治療有著廣闊的發(fā)展前景,但仍還存在著較多問題亟待解決。單純微創(chuàng)治療療效是有限的,聯(lián)合內(nèi)分泌治療、放療或化療等綜合治療有望提高局限性前列腺癌的治療效果。

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    (修回日期:2015-10-19)

    (責任編輯:王惠群)

    NiuLizhi,E-mail:niuboshi@fudahospital.com

    Prostate cancer; Brachytherapy; Cryotherapy; Irreversible electroporation

    ①(廣州復大腫瘤醫(yī)院腫瘤科,廣州 510665)

    A

    1009-6604(2016)01-0088-05

    10.3969/j.issn.1009-6604.2016.01.025

    2015-05-20)

    *通訊作者,E-mail: niuboshi@fudahospital.com

    Progress on Minimally Invasive Treatment of Localized Prostate CancerLuoXiaomei*,ChenJibing,NiuLizhi.*JinanUniversityMedicalCollege,Guangzhou510632,China

    【Summary】 Radical prostatectomy, external beam radiation and active surveillance are the main treatments for localized prostate cancer. However, many patients are difficult to accept the psychological burden of active surveillance and the distress caused by potential side effects of radical therapy, including incontinence and erectile dysfunction, which make them limited. With the development of minimally invasive techniques, such as brachytherapy, cryoablation, high-intensity focused ultrasound, photodynamic therapy, and irreversible electroporation, novel procedures are playing an increasingly important role in the treatment of localized prostate cancer with their effective, minimally invasive, and safe advantages. This article mainly reviewed the above several minimally invasive treatment methods.

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