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    拮抗劑方案在體外受精-胚胎移植周期中的應(yīng)用

    2016-01-29 03:39:45凌秀鳳
    中國婦幼健康研究 2016年4期
    關(guān)鍵詞:胚胎移植周期體外受精

    張 娟,董 麗,凌秀鳳

    (南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京婦幼保健院生殖中心,江蘇 南京 210004)

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    拮抗劑方案在體外受精-胚胎移植周期中的應(yīng)用

    張娟,董麗,凌秀鳳

    (南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京婦幼保健院生殖中心,江蘇 南京 210004)

    [摘要]隨著體外受精-胚胎移植技術(shù)日益發(fā)展,促性腺激素釋放激素拮抗劑(GnRH antagonist,GnRH-ant)方案的應(yīng)用逐漸增加,拮抗劑方案較常規(guī)方案具有更多優(yōu)勢,且可輔以激動劑扳機,可有效降低卵巢過度刺激綜合征(OHSS)的發(fā)生率。

    [關(guān)鍵詞]體外受精-胚胎移植;周期;拮抗劑方案;臨床妊娠

    控制性超促排卵(controlled ovarian hyperstimulation,COH)是體外受精-胚胎移植(in vitro fertilization-embryo transfer,IVF-ET)技術(shù)的關(guān)鍵環(huán)節(jié),通過COH使用外源性腺激素增強女性卵巢功能,超越自然周期限制,獲取多枚優(yōu)質(zhì)卵子,形成多枚胚胎,盡可能保持COH過程中子宮內(nèi)膜與胚胎發(fā)育的同步性,提高妊娠成功率。同時通過選擇合適的個體化治療方案和藥物以提高卵子治療、胚胎質(zhì)量,進而提高胚胎種植率和臨床妊娠率已成為共同追求的目標(biāo)。促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)進行垂體降調(diào)節(jié)是促排卵治療方案里程碑式的進步。GnRH-a迅速抑制內(nèi)源性黃體生成素(luteal hormone,LH),迅速抑制LH峰,調(diào)控卵泡同步發(fā)育,從而預(yù)防提前排卵和卵泡黃素化,同時改善卵泡募集和子宮內(nèi)膜與卵泡發(fā)育同步化,更易獲得高質(zhì)量的卵子增加獲卵數(shù)和優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù),提高妊娠率。但是,GnRH-a是GnRH類似物,在用藥早期可結(jié)合GnRH受體,使其分泌FSH和LH,引起用藥初期的激發(fā)作用(flare-up)。GnRH-a長期應(yīng)用后有對垂體抑制較深,導(dǎo)致促排卵時間延長、Gn用量增加、患者承擔(dān)費用較高、卵巢過度刺激綜合征等不足,并會抑制顆粒細胞類固醇激素的合成,不利于胚胎著床和繼續(xù)妊娠[1]。

    近年來,促性腺激素釋放激素拮抗劑(GnRH antagonist,GnRH-ant)因用藥時間短,用藥劑量少且無“flare-up”效應(yīng),而被臨床醫(yī)生采用。GnRH-ant是上世紀(jì)末期出現(xiàn)的分子合成的多肽,通過與促性腺激素釋放激素(GnRH)競爭性結(jié)合垂體GnRH受體快速抑制內(nèi)源性GnRH對垂體的興奮作用,防止內(nèi)源性LH峰過早出現(xiàn)所致卵泡黃素化或排卵,達到垂體“降調(diào)節(jié)”的目的。使用GnRH-ant降調(diào)節(jié)的促排卵方案稱為拮抗劑方案。由于GnRH-ant抑制垂體分泌GnRH的作用迅速、高效,與GnRH-a的“flare up”后再降調(diào)節(jié)的長方案相比,拮抗劑方案療程簡化、用藥少、時間短、更加符合生理過程;由于其募集卵泡少,E2水平低,且可輔以激動劑扳機,可有效降低卵巢過度刺激綜合征(OHSS)的發(fā)生。據(jù)統(tǒng)計,在控制性促排卵過程中中重度OHSS發(fā)生率為3%~6%,而在卵巢高反應(yīng)人群中(如多囊卵巢綜合癥等),OHSS發(fā)生率可高達14%~16%,如何控制和降低卵巢高反應(yīng)人群中重度OHSS發(fā)生率是臨床醫(yī)生最關(guān)注的問題之一,1998年,拮抗劑開始應(yīng)用到控制性促排卵中,與激動劑長方案相比,2011年來源于Cochrane數(shù)據(jù)庫顯示拮抗劑方案重度OHSS發(fā)生相對危險度下降57%,因OHSS導(dǎo)致住院的風(fēng)險下降54%。循證醫(yī)學(xué)Ia級證據(jù)顯示拮抗劑方案降低重度OHSS風(fēng)險、減少因OHSS住院、減少停用促性腺激素(coasting)、取消周期等二級干預(yù)。因此拮抗劑方案在卵巢高反應(yīng)人群中的使用日益增加,目前國外70%中心采用拮抗劑方案,在國際范圍內(nèi)拮抗劑方案有取代傳統(tǒng)長方案的趨勢,成為主導(dǎo)促排卵方案之一。隨著2014年拮抗劑在國內(nèi)的全面上市,國內(nèi)越來越多的中心嘗試使用拮抗劑方案。作為一種新興方案,如何提高拮抗劑方案的成功率,是生殖專家關(guān)注的熱點?,F(xiàn)將拮抗劑用藥方案的探索總結(jié)如下:

    1拮抗劑方案在不同反應(yīng)人群中的應(yīng)用

    卵巢高反應(yīng):尚無公認的診斷標(biāo)準(zhǔn),參考文獻標(biāo)準(zhǔn)[2],同時滿足獲卵數(shù)≥15且血清E2>4 000pg/mL。第3天優(yōu)質(zhì)胚胎判定標(biāo)準(zhǔn)[3]:取卵后第3天觀察胚胎,細胞數(shù)≥7,同時碎片<10%確定為優(yōu)質(zhì)胚胎。根據(jù)2011年歐洲人類生殖與胚胎學(xué)會(ERHRE)共識[4],定義卵巢低反應(yīng)(poor ovarian response, POR)診斷標(biāo)準(zhǔn)為以下3條滿足兩條:高齡(≥40 years)或具有卵巢低反應(yīng)的其他危險因素;之前有卵巢低反應(yīng)病史(常規(guī)刺激方案獲卵數(shù)≤3個);卵巢儲備功能檢測結(jié)果異常如:AFC5~7個,或者AMH 0.5~1.1ng/mL。如果患者不屬于高齡或者卵巢儲備功能檢測結(jié)果正常,最大刺激后發(fā)生兩次卵巢低反應(yīng)的患者可定義為低反應(yīng)患者。多項研究結(jié)果的Meta分析結(jié)果提示:對于卵巢低反應(yīng)人群,與長方案比較,雖然拮抗劑方案組其獲卵數(shù)、周期取消率及妊娠率均無改善,但可減少Gn刺激時間[5];而部分meta分析則認為,卵巢低反應(yīng)人群中應(yīng)用拮抗劑方案可以有助于提高臨床妊娠率[6]。對于卵巢高反應(yīng)人群,與長方案比較,繼續(xù)妊娠率及活產(chǎn)率類似,但拮抗劑方案顯著降低OHSS發(fā)生率。同時在卵巢功能正常而采用GnRH-a與GnRH-ant方案超促排卵結(jié)局分析得出,臨床妊娠率無明顯差別,二組可以獲得相似的臨床妊娠率,因此認為在卵巢功能正?;颊咧胁捎肎nRH-ant并不導(dǎo)致妊娠率降低,對卵母細胞質(zhì)量及胚胎質(zhì)量并無影響;同時部分學(xué)者的研究分析認為二組在臨床妊娠率上存在一定差異,主要原因為GnRH-ant抑制存在于卵巢、子宮內(nèi)膜、子宮肌層中GnRH受體,同時可能會造成與胚胎著床相關(guān)因素表達的缺失,進而影響妊娠率。

    2拮抗劑方案的使用方法

    在控制性卵巢刺激過程中使用的GnRH-ant不影響FSH水平,在連續(xù)用藥時可維持對LH的抑制作用且呈劑量相關(guān),而停藥后抑制作用可在48小時內(nèi)解除;根據(jù)拮抗劑開始使用的時間將拮抗劑方案分為兩種:固定方案和靈活方案。固定方案可自卵巢刺激的第5或第6天(約在卵巢刺激開始后96~120小時)開始給予思則凱(0.25mg/日),持續(xù)整個促性腺激素治療過程至誘發(fā)排卵的當(dāng)日(包括誘發(fā)排卵當(dāng)日),可導(dǎo)致某些患者內(nèi)源性LH的過早抑制;靈活方案自月經(jīng)周期的第2/3天,使用Gn進行卵巢刺激。當(dāng)優(yōu)勢卵泡直徑≥14mm時,或者優(yōu)勢卵泡直徑>12mm且血清E2>300pg/ml時開始使用,另外亦可在LH>10IU/L、和/或優(yōu)勢卵泡平均直徑>12mm、和/或血清E2>150pg/mL時開始使用,開始給予思則凱(0.125~0.25mg/日),持續(xù)整個促性腺激素治療過程至誘發(fā)排卵當(dāng)日,有利于改善卵巢反應(yīng),減少GnRH-ant的用量。GnRH-ant方案的劑量學(xué)研究提示固定方案中應(yīng)用拮抗劑0.25mg在抑制早發(fā)LH發(fā)生及提高種植率方面達到最佳平衡。Meta分析結(jié)果提示靈活方案顯著減少GnRH拮抗劑支數(shù)及Gn用量,但其妊娠率略低于固定方案(P>0.05)。需注意:靈活方案開始拮抗劑的時間不宜太晚,如超過促排第8天時給予GnRH-ant,妊娠率顯著降低。GnRH-ant方案抑制效果呈劑量依賴性。因此,對于卵巢低反應(yīng)人群應(yīng)權(quán)衡拮抗劑添加時機,在避免LH提前升高以及增加獲卵數(shù)之間尋找最佳平衡[7]。

    3拮抗劑方案中扳機藥物類型的選擇

    hCG扳機是臨床上的常規(guī)用藥,誘發(fā)卵母細胞的最后成熟和促發(fā)排卵。其半衰期長,持續(xù)時間約為7天,能夠刺激卵巢釋放血管活性物質(zhì)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)等多種血管活性因子,在OHSS的發(fā)生中起了關(guān)鍵性的作用。高反應(yīng)人群選擇拮抗劑方案時采用hCG扳機,并不能完全避免OHSS的發(fā)生。OHSS的發(fā)生與hCG扳機劑量密切相關(guān)。常規(guī)HCG扳機劑量為5 000~10 000IU。卵巢高反應(yīng)者,文獻報道2 500~5 000IU是安全有效的扳機劑量[8]。研究表明hCG 5 000IU與10 000IU相比,能夠促進卵子的最后成熟,但并不影響獲卵率、受精率、妊娠率以及活產(chǎn)率。提示適當(dāng)降低hCG扳機劑量對卵子和胚胎質(zhì)量并無不良影響,但能顯著降低OHSS的發(fā)生率。2013年,耿旭景等回顧性臨床研究表明hCG最低有效劑量為2 000~3 300IU[1]。

    拮抗劑方案也可以采用GnRH-a扳機。拮抗劑的特點是競爭性結(jié)合垂體細胞表面GnRH受體,并不導(dǎo)致受體的耗竭,使用后即時產(chǎn)生抑制效應(yīng),抑制Gn的分泌,對LH的抑制呈劑量依賴性,其抑制作用可以被大劑量的GnRH所逆轉(zhuǎn)。在拮抗劑周期中,GnRH-a從垂體的GnRH受體上,替換掉GnRH-ant,誘發(fā)了flare-up的FSH和LH峰,模仿了自然周期促性腺激素的上升;模擬排卵前LH峰促成的卵泡和卵母細胞最終成熟和排卵。但此種方法不適用于GnRH-a 降調(diào)節(jié)方案,且GnRH-a扳機比自然LH峰持續(xù)時間短。因此,拮抗劑方案可以選擇GnRH-a扳機,逆轉(zhuǎn)拮抗劑對垂體的抑制作用,促發(fā)垂體產(chǎn)生LH峰,誘發(fā)卵泡的最后成熟。早發(fā)OHSS的發(fā)生主要與外源性hCG應(yīng)用相關(guān),既往研究發(fā)現(xiàn),GnRH-a代替hCG扳機可以顯著降低甚至完全避免早發(fā)型中重度OHSS發(fā)生,但并不能避免妊娠產(chǎn)生的內(nèi)源性hCG導(dǎo)致晚發(fā)型OHSS的發(fā)生。為避免早發(fā)和晚發(fā)OHSS的發(fā)生,可以采用拮抗劑方案聯(lián)合GnRH-a扳機,同時進行全胚冷凍或者卵子冷凍,尤其適用于既往有重度OHSS病史的患者、高危OHSS的卵巢高反應(yīng)周期以及贈卵的IVF供者。

    在拮抗劑方案中,GnRH-a聯(lián)合低劑量hCG雙扳機(1 000~2 500單位),既能改善單獨GnRH-a扳機導(dǎo)致鮮胚移植周期臨床妊娠率低,同時與單獨hCG扳機相比,可以顯著降低中重度OHSS發(fā)生率[9]。但需要注意的是,雙扳機方案給予了小劑量hCG,不能完全避免中重度OHSS發(fā)生。對于OHSS高風(fēng)險的周期,單獨予GnRH-a扳機是最安全可靠的措施。

    2014年,Cochrane數(shù)據(jù)庫納入14篇RCT研究比較分析GnRH-a扳機和hCG扳機在拮抗劑方案中的應(yīng)用,Meta分析提示GnRH-a扳機可以顯著降低OHSS發(fā)生率,但與hCG扳機相比,新鮮胚胎移植周期活產(chǎn)率低,流產(chǎn)率高。單獨GnRH-a扳機黃體功能不足,子宮內(nèi)膜容受性降低,影響IVF臨床結(jié)局。因此在單獨使用GnRH-a扳機鮮胚移植周期中,需要加強黃體支持:適當(dāng)添加低劑量hCG或者強化雌孕激素的使用,能夠提高鮮胚移植周期臨床妊娠率。但對于OHSS高危的卵巢高反應(yīng)患者,黃體支持應(yīng)避免使用hCG。在卵巢高反應(yīng)患者中,應(yīng)用拮抗劑方案可以顯著降低OHSS的發(fā)生率,但不能全避免OHSS的發(fā)生。正確識別和判斷卵巢高反應(yīng)患者,制定合適的Gn起始劑量,選擇GnRH-a扳機或降低hCG扳機劑量,可以有效的避免中重度OHSS的發(fā)生。因此提示GnRH-ant方案應(yīng)用GnRH-a扳機建議應(yīng)用在有卵巢過度刺激風(fēng)險的患者中,沒有卵巢過度刺激風(fēng)險的患者仍建議hCG誘發(fā)排卵,仍可獲得與GnRH-a方案相似的妊娠結(jié)局。

    4拮抗劑方案中黃體支持的選擇

    目前,拮抗劑方案的臨床妊娠結(jié)局仍無法比擬傳統(tǒng)激動劑方案,如何提高拮抗劑方案的妊娠結(jié)局需要更多進一步研究。拮抗劑方案單用GnRH-ant扳機有快速不可逆的溶黃體作用,移植日E2水平明顯下降,嚴(yán)重影響黃體功能,如果不采用強化的黃體支持(E2+P),將導(dǎo)致妊娠率低、流產(chǎn)率高,影響新鮮周期移植成功率。也有研究認為,拮抗劑方案中加強黃體支持,可明顯改善妊娠結(jié)局,獲得與激動劑降調(diào)節(jié)方案相似的持續(xù)妊娠率和活產(chǎn)率[10]。

    近年來的研究發(fā)現(xiàn),在使用GnRH-a扳機后給予改良黃體支持方案,改善移植周期結(jié)局。改良黃體支持方案1:使用GnRH-a扳機,但在取卵當(dāng)日(取卵后)追加1 500IU hCG刺激黃體,再給予標(biāo)準(zhǔn)劑量的黃體酮進行黃體支持。方案2:扳機+強化黃體支持,GnRH-a扳機加雌孕激素黃體支持,僅依賴外源性甾體激素的支持。方案3:雙重扳機,即GnRH-a加一個額外低劑量的hCG(1 500IU~2 000IU)扳機,聯(lián)合常規(guī)的黃體支持。

    既往有前瞻性隨機試驗,將305例行GnRH-ant方案的患者隨機分為:10 000 IU hCG扳機組及0.5 mg GnRH-a扳機+1 500IU hCG取卵日黃體補救組,結(jié)果在獲卵數(shù)、卵成熟、2PN數(shù)、優(yōu)胚率兩組相同??梢奊nRH-a扳機取卵日添加1500IU hCG,能獲得與hCG扳機相似的扳機效果,甚至MII卵子數(shù)和2PN數(shù)有升高趨勢。hCG扳機組OHSS發(fā)生率為2%,GnRH-a扳機組無一人發(fā)生OHSS。有研究發(fā)現(xiàn)GnRH-ant扳機使用GnRH-a,未補充hCG,僅添加雌+孕激素,臨床妊娠率顯著降低,可能與GnRH-a扳機導(dǎo)致黃體功能不足,影響子宮內(nèi)膜容受性,單純補充雌、孕激素?zé)o法彌補黃體功能不足的危害;而在使用GnRH-a扳機后12小時和35小時分別添加1000 IU和500 IU hCG也仍然無法達到hCG扳機誘發(fā)卵子成熟同樣的妊娠率,提示單獨補充雌孕激素或僅添加小劑量hCG均無法取代hCG黃體支持的優(yōu)勢。

    5拮抗劑方案的妊娠結(jié)局

    GnRH-ant方案與常規(guī)方案在促排卵結(jié)局、妊娠率上具有爭議。最新循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫Meta分析結(jié)果提示:與長方案相比,GnRH-ant方案顯著降低OHSS發(fā)生率,但其臨床妊娠率顯著下降,活產(chǎn)率、繼續(xù)妊娠率有降低的趨勢,流產(chǎn)率無差異。對于贈卵周期的研究提示,拮抗劑方案其胚胎發(fā)育,胚胎著床率及繼續(xù)妊娠率與長方案無明顯差異,同時GnRH-ant方案組子宮內(nèi)膜基因表達譜更接近于自然狀態(tài)[11]。部分中心數(shù)據(jù)顯示與長方案相比,雖然拮抗劑方案降低新鮮周期妊娠率,但不影響復(fù)蘇周期妊娠率影響,因而認為拮抗劑并不影響胚胎質(zhì)量,其對妊娠率的影響可能與子宮內(nèi)膜容受性有關(guān)[12]。在對卵巢低反應(yīng)人群中研究分析發(fā)現(xiàn)與常規(guī)短方案相比,拮抗劑方案更有助于提高臨床妊娠率,可能與GnRH-ant并無過度降調(diào)節(jié)的垂體抑制相關(guān)。

    綜上所述,拮抗劑方案較常規(guī)方案具有不同的優(yōu)勢,作為公認較為安全、方便的卵巢刺激方案,GnRH-ant已成為臨床常備方案,但目前國內(nèi)拮抗劑方案妊娠結(jié)論結(jié)局不容樂觀,尚處于摸索、總結(jié)、完善、優(yōu)化階段,能否全面取代長方案需經(jīng)過時間的考驗。

    [參考文獻]

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    [專業(yè)責(zé)任編輯:王興嶺]

    [收稿日期]2015-12-03

    [基金項目]國家自然科學(xué)基金(812707010,81471457)

    [作者簡介]張娟(1981-),女,主治醫(yī)師,碩士在讀,主要從事生殖醫(yī)學(xué)方面的工作。

    [通訊作者]凌秀鳳,主任醫(yī)師/碩士生導(dǎo)師。

    doi:10.3969/j.issn.1673-5293.2016.04.042

    [中圖分類號]R321-33

    [文獻標(biāo)識碼]A

    [文章編號]1673-5293(2016)04-0543-03

    Clinical application of GnRH antagonist protocol in patients undergoning in vitro fertilization-embryo transfer

    ZHANG Juan, DONG Li, LING Xiu-feng

    (Reproductive Medical Center, Nanjing Maternal and Child Health Care Hospital Affiliated to Nanjing Medical University,Jiangsu Nanjing 210004, China)

    [Abstract]With the development of in vitro fertilization-embryo transfer (IVF-ET) technique, the application of GnRH antagonist(GnRh-ant) protocol increases adually. GnRH-ant protocol has more advantages than conventional protocol, and it can assist the trigger of GnRH agonist. GnRH antagonist protocolcan effectively reduce the occurrence of ovarian hyperstimulation syndrom (OHSS).

    [Key words]in vitro fertilization-embryo transfer (IVF-ET); cycle; GnRH antagonist protocol;clinical pregnancy

    【生殖健康研究】

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