聯(lián)合用藥引起的藥物不良事件分析

孫雪梅（遼寧省北票市職業(yè)病防治院，遼寧 北票 122100）

聯(lián)合用藥引起的藥物不良事件分析

孫雪梅
（遼寧省北票市職業(yè)病防治院，遼寧 北票 122100）

目的 了解藥物聯(lián)合應(yīng)用引起的不良事件，為臨床合理用藥提供科學(xué)依據(jù)，發(fā)揮藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作的指導(dǎo)作用。方法 采取分類綜述的方法，對典型的常見聯(lián)合用藥不良事件進行分析。結(jié)果 聯(lián)合用藥引起的不良事件很多，臨床應(yīng)慎重。結(jié)論 加強不良反應(yīng)監(jiān)測工作，提高醫(yī)藥工作者的藥學(xué)理論知識水平，慎重聯(lián)合用藥。

聯(lián)合用藥；不良事件；分析

［Abstract］Objective To understand the adverse events caused by drug combination， to provide scientific basis for clinical rational drug use， to play a guiding role in the monitoring of adverse drug reactions. Method Take the method of classification， analysis of the typical common adverse drug events. Result Combined drug caused adverse events are many， clinical should be careful. Conclusion To strengthen the monitoring of adverse reactions， improve the level of pharmaceutical knowledge of medical workers， careful combination of medication.

［Key words］Combined use of drugs； Adverse events； Analysis

隨著醫(yī)學(xué)和藥學(xué)的發(fā)展，臨床為了提高療效，降低毒性，延緩或避免抗藥性的產(chǎn)生，常常聯(lián)合用藥。恰當(dāng)?shù)穆?lián)合用藥，可以達到增強臨床療效的目的，不合理的聯(lián)合用藥，會增加發(fā)生藥害事件的概率。藥害事件大致分為三種［1］：一是藥物不良反應(yīng)（ADR），二是藥源性危害，三是藥物相互作用不良事件（ADE）。我們今天注重分析藥物相互作用不良事件對人類帶來的危害。

所謂藥物不良事件即包含臨床新出現(xiàn)的偶然事件及不良反應(yīng)，也包括可疑的藥品不良反應(yīng)。其原因有二：一是很多藥物上市時雖經(jīng)過Ⅲ期臨床試驗，而幾乎一半的藥物并沒有被發(fā)現(xiàn)有嚴重的藥物不良反應(yīng)，但是在臨床應(yīng)用多年后才逐漸被發(fā)現(xiàn)。二是臨床醫(yī)師對聯(lián)合用藥產(chǎn)生藥物代謝的相互作用認識不夠，對其有害作用的警惕性不高。下面對一些聯(lián)合用藥引起的不良事件按藥動學(xué)和藥效學(xué)分類進行分析。

1 聯(lián)合用藥在藥動學(xué)方面引起的藥物不良事件分析

藥動學(xué)過程包括藥物的吸收、分布、代謝和排泄四個環(huán)節(jié)。一種藥物的吸收、分布、代謝、排泄、清除速率等常可受聯(lián)合用藥的其他藥物的影響而有所改變，因而使體內(nèi)藥量或血藥濃度增減而致藥效增強或減少，這就是藥代動力學(xué)的相互作用。

1.1 因吸收的相互作用而引起的不良事件分析：胃腸液pH的變化影響藥物的解離度，因而改變胃腸液的酸堿度即可改變其吸收速度。止瀉劑、抗膽堿藥等由于使藥物在腸道內(nèi)移動速度減慢，能增加藥物的吸收。相反，瀉下劑則可降低維生素K、B12等藥品的吸收引起出血。臨床案例：患者男，58歲，因高膽固醇血癥，口服消膽胺，每日3次，每次5 g，又因偏頭痛，口服阿司匹林，每次0.5 g，每天3次，5 d后，患者自述胃不舒服，查有出血癥狀。阿司匹林為酸性藥物，主要自胃吸收，而消膽胺為抑酸藥妨礙阿司匹林的吸收，至使阿司匹林在胃中滯留而引起出血。

1.2 體內(nèi)分布的相互作用而引起的不良事件分析

1.2.1 競爭血漿蛋白的相互作用：藥物吸收后，一部分與血漿蛋白形成可逆性的結(jié)合物。當(dāng)并用血漿蛋白結(jié)合率不同的藥物時，由于相互作用使蛋白結(jié)合率發(fā)生改變，也就帶來了藥物分布溶積、半衰期、腎清除、受體結(jié)合量等一系列的改變，最終有可能導(dǎo)致不良事件的發(fā)生。如蛋白親和力強的保泰松、羥基保泰松、吲哚美辛、水楊酸鹽類等，當(dāng)與抗凝血藥華法林同時用時，則可置換華法林，增強后者作用而有出血傾向。長效磺胺藥、水楊酸類、香豆素類、保泰松與磺酰脲類降糖藥同用則使血糖過低；速尿、磺胺類、水楊酸類與甲氨蝶呤同用，則使甲氨蝶呤毒性增強。

1.2.2 改變肝組織的血流量：一些作用于心血管系統(tǒng)的藥物能改變肝組織的血流量，從而影響其他藥物在肝組織的分布量。例如：靜脈滴注異丙腎上腺素能增加肝血流量，使利多卡因在肝臟的分布和代謝增加，在血中濃度降低。而去甲腎上腺素和普萘洛爾減少肝血流量，減少利多卡因在肝臟的分布和代謝，增加其在血中濃度。這就會影響利多卡因的治療作用。

1.3 代謝酶與藥物相互作用引起的不良事件分析：藥物吸收受三種酶系作用即微粒體酶系、非微粒體酶系、腸道菌叢酶系。因此，影響代謝環(huán)節(jié)的藥品相互作用也涉及到這三個環(huán)節(jié)。1.3.1 微粒體酶系：大多數(shù)脂溶性藥物在肝內(nèi)代謝，主要是干細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的微粒體所含的藥物代謝酶，通過氧化、還原、水解、結(jié)合等方式使藥物發(fā)生結(jié)構(gòu)上的改變，由此產(chǎn)生的藥物相互作用有：①首過作用或關(guān)卡效應(yīng)。②酶促作用和酶抑作用。如：如苯巴比妥可加速環(huán)磷酰胺代謝加強細胞毒性，這就是酶促作用。又如：環(huán)丙沙星或紅霉素與茶堿聯(lián)用，可使茶堿代謝受阻，血藥濃度升高，出現(xiàn)心率加快等不良事件，甚至致死。這就是酶抑作用。

1.3.2 非微粒體酶系：藥物被肝微粒體酶代謝以外，也可被肝和肝外的非微粒體酶通過氧化、還原、水解、結(jié)合等方式所催化。例如：飲過酒的患者用甲硝唑就會產(chǎn)生“乙醛蓄積綜合證”，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、頭疼、低血壓、呼吸困難等，這就是因為甲硝唑有抑制醛脫氫酶的作用，阻止乙醇轉(zhuǎn)化成醛再轉(zhuǎn)化成水和二氧化碳而蓄積中毒。又如優(yōu)降靈與麻黃堿等腎上腺素類藥聯(lián)用則使血管強烈收縮，發(fā)生嚴重頭痛、高血壓危象、心率失常等。因為優(yōu)降靈為單胺氧化酶抑制劑，而麻黃堿、腎上腺素為單胺類藥物，使其代謝減少，作用增強。

1.3.3 腸道菌叢酶系：腸道存在大量正常菌群，他們特別富含β-葡萄糖苷酸酶以及能水解糖苷類、酯類和酰胺類的酶，可使某些藥物發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變，影響藥效。如新霉素與甲氨蝶呤聯(lián)用，新霉素殺滅正常菌群，而使甲氨蝶呤代謝減少，毒性大增；地高辛與紅霉素聯(lián)用，紅霉素抑制腸道正常菌群，而使部分經(jīng)腸道菌群叢代謝的地高辛代謝減少，引起中毒的危險；同樣，口服避孕藥與某些抗生素聯(lián)用，也會受到腸道菌群叢酶吸收受阻現(xiàn)象，而使避孕失敗。

1.4 排泄過程中的相互作用引起的不良事件分析：腎臟為藥物排泄的重要器官，腎小管細胞具有重吸收藥物的主動和被動轉(zhuǎn)運系統(tǒng)。干擾腎小管內(nèi)尿液的酸堿度、主動轉(zhuǎn)運系統(tǒng)和腎血流的藥物可影響其他藥物的排泄，從而改變治療藥物的濃度。如：丙磺舒競爭性的占據(jù)酸性轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，與頭孢菌素類、氨苯砜、吲哚美辛、青霉素和對氨基水楊酸等藥物聯(lián)用將影響后者的排泄，血藥濃度提高，而出現(xiàn)毒性。阿司匹林減少甲氨蝶呤的排泄，使甲氨蝶呤濃度提高，可產(chǎn)生嚴重毒性。保泰松和雙香豆素能影響格列本脲、甲苯磺丁脲的排泄，使降糖作用增強，造成血糖過低；呋塞米和依他尼酸聯(lián)用均能抑制尿酸的排泄，造成尿酸在體內(nèi)的堆積，引起痛風(fēng)。

2 藥效學(xué)相互作用而引起的不良事件分析

藥效學(xué)相互作用主要是指一種藥物影響到另一種藥物與受體作用的各種因素，從而改變后者的藥理效應(yīng)，這種類型的藥物相互作用出現(xiàn)不良反應(yīng)的發(fā)生率很高，掌握其作用機制對聯(lián)合用藥具有重要意義。

2.1 與受體結(jié)合的競爭引起的不良事件的分析：一種藥物可與另種藥物競爭性的與受體結(jié)合，使藥物的作用增強或減弱而產(chǎn)生不良反應(yīng)。例如：普萘洛爾與甲基多巴聯(lián)用發(fā)生的腦血管意外就是因普萘洛爾與甲基多巴競爭β-受體，使甲基多巴的代謝產(chǎn)物α-甲基去甲腎上腺素的升壓作用增強，產(chǎn)生腦血管意外。所以兩藥聯(lián)用時，普萘洛爾應(yīng)減少劑量。

2.2 敏感化現(xiàn)象引起的不良事件的分析：一種藥物可使組織或受體對另一種藥物的敏感性增強，即為敏感化現(xiàn)象。例如：排鉀利尿藥可使血鉀減少，從而使心臟對強心苷敏感化，易發(fā)生心律失常；應(yīng)用利血平或胍乙啶后能導(dǎo)致腎上腺素受體發(fā)生類似去神經(jīng)性超敏感現(xiàn)象，從而使具有直接作用的擬腎上腺素藥——去甲腎上腺素或腎上腺素的升壓作用增強而出現(xiàn)高血壓癥狀。

2.3 神經(jīng)遞質(zhì)的影響引起的不良事件的分析：某些藥物聯(lián)用可影響神經(jīng)遞質(zhì)的釋放而產(chǎn)生不良反應(yīng)，例如：單胺氧化酶抑制劑苯乙肼、反苯環(huán)丙胺等與麻黃素、間羥胺等藥品合用，可出現(xiàn)高血壓危象，這一不良反應(yīng)現(xiàn)象就是因為前二類藥品的合用可使腦神經(jīng)遞質(zhì)-去甲腎上腺素從貯存部位大量釋放而產(chǎn)生。

2.4 藥理效應(yīng)的協(xié)同引起的不良事件的分析：藥理效應(yīng)相同的兩藥合用時，他們的效應(yīng)可以協(xié)同，如不減量使用有可能中毒。如：紅霉素和阿司匹林并用，二者均有一定的耳毒性，各自單獨應(yīng)用毒性不顯著，聯(lián)合應(yīng)用則毒性增強，易致耳鳴、聽覺障礙等；氨基糖苷類抗生素互相配伍，抗菌作用相加，但耳、腎毒性亦增加；阿托品與氯丙嗪合用時，可引起膽堿能神經(jīng)功能過度低下的中毒癥狀；甘露醇與七葉皂苷注射液聯(lián)用則增加出現(xiàn)靜脈炎的概率。

多種藥品聯(lián)合使用的現(xiàn)象日趨普遍，藥物不良事件的發(fā)生率隨著聯(lián)合用藥的種類和數(shù)量的增加而增高。根據(jù)對各類常用藥物聯(lián)合應(yīng)用的研究，結(jié)果表明：用藥5種以下的不良事件發(fā)生率為4%，接近單一用藥；用藥6～10種的不良事件發(fā)生率為10%；用藥11～15種的不良事件發(fā)生率為28%；用藥16～20種的不良事件發(fā)生率則高達54%［2］。其中，抗高血壓藥物與抗凝血藥物的不良事件發(fā)生率最高，且表現(xiàn)嚴重。最嚴重的不良反應(yīng)有中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制、低血壓、胃腸道出血、精神錯亂或二重感染等。藥物不良事件讓很多人望“藥”生危，不敢用藥而貽誤病情，甚至危及生命，所以，合理聯(lián)合用藥是我們醫(yī)藥人員急待解決的問題，對待聯(lián)合用藥引起的藥品不良事件應(yīng)及早預(yù)防，將其消滅在萌芽中。

［1]孫忠實.藥物警戒與合理用藥 處方點評的要點是什么［C］.中國:醫(yī)院協(xié)會全國合理用藥監(jiān)測系統(tǒng).

［2]劉世廷.處方點評與臨床藥師［C］.全國醫(yī)院處方點評及用藥監(jiān)測研討會.

Drug Adverse Event Analysis Combined with Drug Use

SUN Xue-mei
（The Occupational Disease Prevention and Treatment Institute of Beipiao City， Beipiao 122100， China）

R969.3

A

1671-8194（2016）18-0298-02