培美曲塞及紫杉醇同期放化療治療老年局部晚期肺腺癌的效果

吳友義　王玉斌　林玉成　王建化　李芙瑤

(瑞安市人民醫(yī)院腫瘤放療科，浙江　瑞安　325200)

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培美曲塞及紫杉醇同期放化療治療老年局部晚期肺腺癌的效果

吳友義王玉斌林玉成王建化李芙瑤

(瑞安市人民醫(yī)院腫瘤放療科，浙江瑞安325200)

摘要〔〕目的觀察并探討培美曲塞(PEM)及紫杉醇(PTX)同期放化療(RCT)對(duì)局部晚期老年肺腺癌的有效性。方法選擇ⅢA或ⅢB期肺腺癌老年患者100例患者給予同期RCT治療，其中50例接受PEM治療，共2個(gè)周期，為觀察組，另外50例采用PTX治療，每周1次，共6～7個(gè)周期，作為對(duì)照組。評(píng)價(jià)兩組患者治療效果，并隨訪1年生存率、中位生存期(OS)、無進(jìn)展生存期(PFS)以及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果觀察組緩解率明顯高于對(duì)照組(52.0% vs 36.0%，P<0.05)；觀察組1年生存率、OS和PFS明顯大于對(duì)照組〔56.0% vs 40.0%,(16.1±1.2)vs(11.5±1.3)個(gè)月，(6.5±1.2)vs(5.2±1.3)個(gè)月，P<0.05〕；對(duì)照組中性粒細(xì)胞減少Ⅰ～Ⅳ級(jí)發(fā)生率明顯高于觀察組(P<0.05)，兩組惡心嘔吐、血小板減少、血紅蛋白下降等不良反應(yīng)發(fā)生率相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論P(yáng)EM同期RCT治療局部晚期老年肺腺癌具有良好的近期療效，且不良反應(yīng)程度和發(fā)生率均更低，值得進(jìn)一步在臨床上推廣。

關(guān)鍵詞〔〕培美曲塞；紫杉醇；放化療；肺腺癌

第一作者：吳友義(1982-)，男，主治醫(yī)師，主要從事腫瘤放療研究。

肺癌的患病率和發(fā)病率隨著全球環(huán)境惡化而呈現(xiàn)出逐年增長(zhǎng)的趨勢(shì)，已經(jīng)成為全球公共健康的重要議題〔1〕。肺腺癌的治療方法主要有外科手術(shù)、放化療、免疫療法及分子靶向治療等，對(duì)于身體狀況良好可耐受手術(shù)的Ⅰ期或Ⅱ期患者，手術(shù)可提供最大的治愈機(jī)會(huì)。但由于難以發(fā)現(xiàn)，因此絕大部分患者在發(fā)現(xiàn)時(shí)已為晚期，失去手術(shù)的最佳時(shí)機(jī)，因此，放化治療是中晚期肺腺癌主要的治療手段。目前研究表明，第三代抗癌新藥紫杉醇(PTX)、長(zhǎng)春瑞濱、依托泊苷、培美曲塞(PEM)及伊立替康等，聯(lián)合鉑類為晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)一線治療的首選方案。臨床研究表明，對(duì)于肺腺癌PEM聯(lián)合順鉑較其他方案有更好的療效〔2,3〕。我院在2010年5月至2011年7月期間，對(duì)50例確診為ⅢA或ⅢB期的老年肺腺癌患者利用PEM進(jìn)行同期放化療，取得了較為滿意的效果。

1資料與方法

1.1研究對(duì)象選擇自2010年5月至2011年7月期間對(duì)在本院接受放療的老年晚期局部肺腺癌患者100例，所有患者(已經(jīng)過常規(guī)肺功能、血常規(guī)、肝腎功能等檢查所確診)，符合晚期肺腺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前腫瘤標(biāo)志物檢查及病理活檢確診為晚期肺腺癌，并肺部CT、MRI等影像學(xué)檢查確認(rèn)；②年齡65～80歲，病灶遠(yuǎn)離肺門、主支氣管、大血管、脊柱、胸壁等危及器官；③患者身體狀態(tài)對(duì)手術(shù)耐受，KPS評(píng)分≥70分；④病歷資料完全，且隨訪無脫落，知情受試。排除標(biāo)準(zhǔn)：①排除胸水發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞的患者；②排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和嚴(yán)重貧血的患者；③排除合并嚴(yán)重心、肺、肝及腎功能障礙患者。觀察組：男29例，女21例，年齡65～79歲，平均(72.5±8.4)歲，Ⅲ期34例，Ⅳ期16例。對(duì)照組：男30例，女20例，年齡65～78歲，平均(72.8±8.6)歲，Ⅲ期32例，Ⅳ期18例。兩組患者性別、年齡及腫瘤分期等相比，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，因而具有可比性。本次研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并在患者知情同意的情況下進(jìn)行。

1.2方法放療方案：所有研究對(duì)象均采用三維適形放療。具體操作如下：①確定靶區(qū)：對(duì)研究對(duì)象按照5 mm的層厚，進(jìn)行增強(qiáng)胸部CT掃描，確定放射的靶區(qū)。②放療方法：使用3D-CRT系統(tǒng)進(jìn)行計(jì)算后，采用多葉光柵技術(shù)進(jìn)行放射治療，按照總劑量50～60 Gy，每次2 Gy，治療時(shí)間5～6 w，正常組織的保護(hù)：兩組肺體積劑量V20：18%～28%，脊髓小于40 Gy，兩組均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。觀察組：PEM(深圳海王藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字p0110055)500 mg/m2，第1天用藥：順鉑(齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字p7021357)25 mg/m2，第1～4天用藥；使用培美曲塞前7 d服葉酸400 μg/d，一直服用整個(gè)治療周期，在最后一次PEM給藥后21 d可停服；使用PEM前7 d內(nèi)肌注1次維生素B12 1 000 μg，以后每3個(gè)周期肌注一次。于用PEM的前日、當(dāng)日、次日口服地塞米松(湖北中佳藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字p2020823)4 mg，2次/d；化療前30 min予格拉司瓊(成都恒瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字p0094060)5 mg預(yù)防嘔吐。21 d為1個(gè)周期。對(duì)照組：PTX(北京怡禾生物工程有限公司，國藥準(zhǔn)字p0073943)135 mg/m2，第1天用藥；順鉑25 mg/m2，第1～4天用藥；PTX給藥前12 h和6 h前各口服地塞米松10 mg，給藥前30 min地塞米松10 mg、西米替丁400 mg靜脈滴注，苯海拉明40 mg肌肉注射；化療前30 min予格拉司瓊5 mg預(yù)防嘔吐。21 d為1個(gè)周期。

1.3觀察指標(biāo)及評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)兩組患者治療效果，并隨訪1年生存率、中位生存期(OS)、無進(jìn)展生存期(PFS)以及不良反應(yīng)發(fā)生情況。療效標(biāo)準(zhǔn)： 按照RECIST評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)體瘤客觀療效判定標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)。CR：所有目標(biāo)病灶消失；PR：基線病灶長(zhǎng)徑總和縮小大于30%；SD：基線病灶長(zhǎng)徑總和有縮小但未達(dá)PR或有增加但未達(dá)到PD；PD：基線病灶長(zhǎng)徑總和增加大于20%或出現(xiàn)新病灶。緩解率=(CR+PR)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS19.0進(jìn)行t及χ2檢驗(yàn)。

2結(jié)果

2.1兩組患者近期療效比較觀察組緩解率為52.0%(26/50,CR0例，PR26例，SD14例，PD12例)，對(duì)照組為36.0%(18/50，CR0例，PR18例，SD17例，PD19例)，觀察組緩解率明顯高于對(duì)照組(χ2=3.597,P<0.05)。

2.2兩組患者1年生存率、OS和PFS比較所有患者均獲得隨訪，隨訪時(shí)間>1年，觀察組1年生存率、OS和PFS明顯大于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

2.3兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率及程度比較對(duì)照組中性粒細(xì)胞減少Ⅰ～Ⅳ級(jí)發(fā)生率明顯高于觀察組(P<0.05)，兩組惡心嘔吐、血小板減少、血紅蛋白下降等不良反應(yīng)發(fā)生率相比，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表1　兩組患者1年生存率、OS和PFS比較

表2　兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率及程度比較〔n(%),n=50〕

3討論

肺腺癌占肺癌的20%～30%，在我國發(fā)病率有逐年上升趨勢(shì)，肺腺癌是肺癌中預(yù)后最差者，長(zhǎng)期生存率低。目前，肺腺癌的治療方法主要有外科手術(shù)、放化療、免疫療法及分子靶向治療等，靶向治療藥索拉非尼片價(jià)格昂貴，能承受起經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的患者少，部分患者副作用較大，且平均延長(zhǎng)患者總生存僅僅2個(gè)月左右，性價(jià)比很低〔4，5〕。細(xì)胞免疫治療雖副作用可能較小〔6〕，但同樣價(jià)格昂貴，雖然國內(nèi)已有少數(shù)醫(yī)院開展，但效果好的比較少，且因其技術(shù)并不成熟，其在國外如美國并沒有被FDA承認(rèn)〔7〕。

由于難以發(fā)現(xiàn)，因此絕大部分患者在發(fā)現(xiàn)時(shí)已為晚期，失去手術(shù)的最佳時(shí)機(jī)，因此，放射治療是中晚期肺腺癌主要的治療手段〔6〕。以鉑類為基礎(chǔ)聯(lián)合第三代化療藥物的兩藥方案仍是目前治療晚期肺腺癌的標(biāo)準(zhǔn)一線方案〔8〕。PEM是新型多靶點(diǎn)葉酸拮抗劑，體外實(shí)驗(yàn)顯示其可通過抑制葉酸代謝途徑中至少三種酶：胸腺嘧啶核苷酸合酶(TS)、二氫葉酸還原酶(DHFR)和甘氨酰胺核苷酸甲?；D(zhuǎn)移酶(GARFT)，從而達(dá)到抗腫瘤的目的〔9，10〕，PEM還可以通過抑制上述靶酶誘導(dǎo)細(xì)胞周期同步化于S期從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡〔11，12〕，增強(qiáng)其他化療藥物的抗腫瘤活性。在治療NSCLC的第三代化療藥物中，PEM是第一個(gè)具有組織特異性的多靶點(diǎn)抗腫瘤藥物，研究顯示〔13〕，PEM對(duì)非鱗癌患者的生存期改善明顯好于鱗癌。本研究表明PEM方案在晚期肺腺癌治療中具有明顯優(yōu)勢(shì)。與上述理論相一致，符合研究預(yù)期。

肺是一個(gè)耐受性較差的器官，放化療引起的放射性肺炎、食管炎等不良反應(yīng)嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量以及治療進(jìn)度〔14，15〕。本研究發(fā)現(xiàn)，PEM治療與PTX治療相比，中性粒細(xì)胞減少Ⅰ～Ⅳ級(jí)發(fā)生率明顯更低，惡心嘔吐、血小板減少、血紅蛋白下降等不良反應(yīng)比例及嚴(yán)重程度相當(dāng)，因此，總體上局部晚期老年肺腺癌患者對(duì)PEM治療方案的耐受性更高。

綜上所述，PEM同期RCT治療局部晚期老年肺腺癌具有良好的近期療效，且不良反應(yīng)程度和發(fā)生率均更低，值得進(jìn)一步在臨床上推廣。

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〔2014-07-11修回〕

(編輯趙慧玲/曹夢(mèng)園)

中圖分類號(hào)〔〕R734.2〔

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A〔

文章編號(hào)〕1005-9202(2015)21-6150-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2015.21.070