潑尼松聯(lián)合甲氨蝶呤或來(lái)氟米特治療老年類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效比較

姜一真　唐若余　潘嬌嬌　倉(cāng)曉鳳

(吳江第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌風(fēng)濕免疫科，江蘇　吳江　215200)

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潑尼松聯(lián)合甲氨蝶呤或來(lái)氟米特治療老年類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效比較

姜一真唐若余潘嬌嬌倉(cāng)曉鳳

(吳江第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌風(fēng)濕免疫科，江蘇吳江215200)

摘要〔〕目的探索潑尼松與甲氨蝶呤(MTX)或來(lái)氟米特(LEF)聯(lián)合治療老年類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床療效。方法選取2012年9月至2014年9月120例老年類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，并按照隨機(jī)數(shù)字表法分為MTX組、MTX+潑尼松組、LEF組、LEF+潑尼松組，每組30例。對(duì)比觀(guān)察治療前與治療后3個(gè)月的關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、視覺(jué)模擬評(píng)分法(VAS評(píng)分)、疾病活動(dòng)性評(píng)分(DAS28評(píng)分)、晨僵時(shí)間、類(lèi)風(fēng)濕因子(RF)及臨床癥狀。結(jié)果四組患者各項(xiàng)指標(biāo)及臨床癥狀均較治療前有顯著改善(P>0.05)。聯(lián)合用藥組比單獨(dú)用藥組各項(xiàng)指標(biāo)及臨床癥狀改善更明顯(P>0.05)。MTX+潑尼松組和LEF+潑尼松組患者的ACR20、ACR50、ACR70緩解率無(wú)顯著性差異，不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。四組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。結(jié)論潑尼松聯(lián)合MTX或LEF較單獨(dú)使用MTX或LEF對(duì)于治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎具有更好的療效，且臨床安全性相當(dāng)，為臨床上針對(duì)不同類(lèi)型的類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎提供了治療途徑。

關(guān)鍵詞〔〕類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；潑尼松；甲氨蝶呤；來(lái)氟米特

第一作者：姜一真(1965-)，女，碩士，副主任醫(yī)師，主要從事內(nèi)分泌風(fēng)濕免疫方面的研究。

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)是一種慢性自身免疫性疾病〔1,2〕，目前發(fā)病機(jī)制不明確，有很多治療方法，但是均不能徹底治愈。截止到目前，用于治療RA的藥物主要有非甾體抗炎藥、慢作用抗風(fēng)濕藥、糖皮質(zhì)激素和生物制劑〔3〕。但是造成老年RA的原因復(fù)雜，所以藥物治療多采用聯(lián)合用藥，以期達(dá)到更好的效果。本文分別對(duì)比甲氨蝶呤(MTX)、MTX+潑尼松、來(lái)氟米特(LEF)、LEF+潑尼松治療老年RA的臨床療效。

1資料與方法

1.1一般資料選取我院風(fēng)濕免疫科2012年9月至2014年9月接收的老年RA患者120例，診斷參考美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)1987分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)〔4〕。排除標(biāo)準(zhǔn)〔5〕:①伴有活動(dòng)性胃潰瘍或十二指腸潰瘍患者;②合并嚴(yán)重肝、腎、心、腦、肺、內(nèi)分泌系統(tǒng)或血液系統(tǒng)疾病;③近期曾接受糖皮質(zhì)激素或抗RA藥物治療;④對(duì)LEF、MTX或醋酸潑尼松過(guò)敏;⑤哺乳期及妊娠期婦女。年齡60～76〔平均(68.26±3.38)〕歲；男24例，女96例；病程4個(gè)月～3年，平均(1.53±0.18)年；RA疾病活動(dòng)性評(píng)分(DAS28評(píng)分)〔6〕為(5.77±0.82)分。本實(shí)驗(yàn)經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并獲得患者的同意，同時(shí)簽署了知情同意書(shū)。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為MTX 組、MTX+潑尼松組、LEF 組、LEF+潑尼松組，每組30例，四組性別、年齡、病程、DAS28評(píng)分比較無(wú)顯著差異(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1　患者一般資料統(tǒng)計(jì)

1.2治療方法MTX組:口服給藥，MTX 15 mg，1次/w。MTX+潑尼松組：口服給藥，MTX 15 mg+潑尼松10 mg，1次/d。LEF組：口服給藥，LEF 20 mg，1次/d。LEF+潑尼松組:口服給藥，LEF 20 mg+潑尼松10 mg，1次/d。

連續(xù)給藥3個(gè)月觀(guān)察臨床療效，且在初始治療的4 w內(nèi)可根據(jù)患者具體情況加用非甾體類(lèi)抗炎藥。

1.3觀(guān)察指標(biāo)觀(guān)察并對(duì)比組間治療前后的關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、視覺(jué)模擬評(píng)分法(VAS)評(píng)分〔7〕、DAS28評(píng)分、晨僵時(shí)間、類(lèi)風(fēng)濕因子(RF)及臨床癥狀，并記錄有無(wú)不良反應(yīng)的發(fā)生，如發(fā)熱、皮疹、腹瀉、惡心、淋巴結(jié)腫大等。

1.4評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)確定關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)及臨床癥狀為主要療效指標(biāo)，美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)改善標(biāo)準(zhǔn)(ACR)20、ACR50、ACR70、VAS評(píng)分、DAS28評(píng)分、晨僵時(shí)間、RF為次要療效指標(biāo)。定義ACR20為患者的關(guān)節(jié)壓痛數(shù)及腫脹有20%的改善，并且下列五項(xiàng)中至少有三項(xiàng)有20%的改善：患者及醫(yī)師對(duì)疾病的VAS評(píng)分、DAS28評(píng)分、晨僵時(shí)間、RF。定義ACR50為同標(biāo)準(zhǔn)有50%的改善。定義ACR70為同標(biāo)準(zhǔn)有70%的改善〔8〕。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS19.0軟件進(jìn)行t及χ2檢驗(yàn)。

2結(jié)果

2.1MTX組與MTX+潑尼松組患者觀(guān)察指標(biāo)對(duì)比與治療前相比，MTX組與MTX+潑尼松組患者治療后關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、VAS評(píng)分、DAS28評(píng)分、晨僵時(shí)間、RF均有顯著改善(P<0.05)。與MTX組相比，MTX+潑尼松組患者的各觀(guān)察指標(biāo)及臨床癥狀均有顯著改善(P<0.05)。見(jiàn)表2。

2.2LEF組與LEF+潑尼松組患者觀(guān)察指標(biāo)對(duì)比與治療前相比，LEF組與LEF+潑尼松組患者治療后關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、VAS評(píng)分、DAS28評(píng)分、晨僵時(shí)間、RF均有顯著改善(P<0.05)。與LEF組相比，LEF+潑尼松組患者的各觀(guān)察指標(biāo)及臨床癥狀均有顯著改善(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表2　MTX組與MTX+潑尼松組患者觀(guān)察指標(biāo)對(duì)比

與治療前相比：1)P<0.05；與MTX組同期相比：2)P<0.05

表3　LEF組與LEF+潑尼松組患者觀(guān)察指標(biāo)對(duì)比

與治療前相比：1)P<0.05；與LEF組同期相比：2)P<0.05

2.3療效分析MTX+潑尼松組和LEF+潑尼松組的ACR20(45% vs 60%)、ACR50(30% vs 50%)、ACR70(23% vs 33%)的緩解率相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。

2.4四組患者不良反應(yīng)對(duì)比治療期間，MTX組和LEF組出現(xiàn)2例惡心、上腹部不適，經(jīng)過(guò)適當(dāng)?shù)闹委?，以上不良反?yīng)均緩解，未影響實(shí)驗(yàn)進(jìn)行，其他兩組無(wú)不良反應(yīng)的產(chǎn)生。

3討論

RA是以滑膜關(guān)節(jié)慢性炎性病變?yōu)橹饕憩F(xiàn)的全身性自身免疫性疾病。此病可發(fā)生在任何年齡階段，并且隨著年齡的增長(zhǎng)，發(fā)病率也會(huì)相對(duì)升高，通常情況下在30～50歲達(dá)到高峰〔9〕，病程發(fā)展緩慢，經(jīng)常出現(xiàn)發(fā)作與緩解交替的現(xiàn)象，對(duì)患者的機(jī)能消耗很大，未能及時(shí)診治的患者，其病情可遷延不愈，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形，其致殘率甚至可達(dá)60%～70%〔10〕，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量〔11〕。RA病因尚不清楚，在出現(xiàn)癥狀2年內(nèi)，50%～90%的患者有關(guān)節(jié)受損的放射學(xué)的改變〔12〕。國(guó)外把RA的結(jié)局歸納為5種后果(即5D):死亡(death)、殘疾(disability)、痛苦(discomfort)、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)(dollar costs)、藥物毒副反應(yīng)(drug toxicity)。RA治療的最終目的是防止和控制關(guān)節(jié)破壞,阻止功能喪失及減少疼痛〔13〕，并減輕關(guān)節(jié)的炎癥反應(yīng)，控制疾病的發(fā)展及骨質(zhì)的破壞。

MTX和LEF屬于緩解病情的抗風(fēng)濕藥(DMARDs)雖然不具備即刻治療和抗炎的作用，但是對(duì)于病情的改善和延緩具有改善作用〔14〕。MTX是首選治療RA的藥物，因每日給藥會(huì)導(dǎo)致明顯的骨髓抑制和毒性作用，故給藥周期設(shè)定為1 w，劑量為7.5～25 mg，而LEF的給藥劑量為10～20 mg/d。有研究證實(shí)〔15〕，糖皮質(zhì)激素具有強(qiáng)大的抗炎和抗過(guò)敏的作用，可以迅速改善關(guān)節(jié)炎癥狀，但是劑量過(guò)大會(huì)誘導(dǎo)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，通常采用治療RA的最小有效劑量(潑尼松≤10 mg)。

本研究表明MTX、LEF及聯(lián)合用藥組可以有效治療RA，抑制其病程的發(fā)展，其中原因可能是：MTX同時(shí)具有免疫抑制和抗炎作用，在細(xì)胞周期的S期起作用，主要通過(guò)抑制二氫葉酸還原酶及甲?；D(zhuǎn)移酶的活性，同時(shí)抑制腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細(xì)胞介素(IL)-1/6等細(xì)胞因子來(lái)發(fā)揮抗炎作用。LEF是一種新型的免疫抑制劑，主要作用于細(xì)胞分裂的G1早期，可以抑制二氫乳酸脫氫酶及酪氨酸激酶，進(jìn)而減少嘧啶的形成，阻礙DNA合成，從而抑制淋巴細(xì)胞活化導(dǎo)致的免疫反應(yīng)，而MTX也在G1晚期起效，所以臨床上聯(lián)用MTX和LEF，兩者具有協(xié)同作用。另外，潑尼松對(duì)RA也有一定的治療作用，同時(shí)與MTX、LEF具有協(xié)同作用。有研究認(rèn)為潑尼松治療RA的機(jī)制是通過(guò)抑制免疫系統(tǒng)，進(jìn)而激活下丘腦-垂體-腎上腺軸，從而迅速發(fā)揮抗炎作用〔15〕。最后本研究發(fā)現(xiàn)，兩種聯(lián)合用藥方式作用效果相差不大。所以，可以根據(jù)患者的不同條件來(lái)選擇不同的治療方案，豐富治療RA的方案。

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〔2015-03-21修回〕

(編輯袁左鳴)

中圖分類(lèi)號(hào)〔〕R593.22〔

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A〔

文章編號(hào)〕1005-9202(2015)21-6199-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2015.21.096