重組人粒細胞刺激因子臨床應用安全性評價與合理用藥

鄧小軍，徐蜀遠，楊麗萍

（四川省自貢市第三人民醫(yī)院，四川 自貢 643020）

重組人粒細胞刺激因子臨床應用安全性評價與合理用藥

鄧小軍，徐蜀遠，楊麗萍

（四川省自貢市第三人民醫(yī)院，四川 自貢 643020）

目的 探討重組人粒細胞刺激因子（rhG-CSF）臨床應用中的安全性，為臨床合理用藥提供參考。方法 搜索數(shù)據(jù)庫國內外有關rhG-CSF臨床應用中不良反應的相關文獻，并進行歸納分析。結果 rhG-CSF常見不良反應主要包括發(fā)熱、肌痛、乏力、流感樣癥狀、皮疹、注射部位反應等，一般較輕微，無需特殊處理；嚴重不良反應有休克、急性腎衰竭、成人呼吸窘迫綜合征和間質性肺炎等，需停藥和急救，但較少見。結論 rhG-CSF多年來的臨床實踐和相關臨床研究證實其具有良好的安全性，但藥品說明書羅列及相關文獻報道的一些嚴重不良反應需引起臨床充分重視，用藥前詳細詢問過敏史，用藥后密切觀察，防范嚴重不良反應的發(fā)生，并積極處理，使發(fā)生后的損害后果降低到最小。

重組人粒細胞刺激因子；安全性評價；合理用藥

重組人粒細胞刺激因子（rhG-CSF）可用于多種原因所致的中性粒細胞減少癥，20余年來的臨床應用實踐證實了其療效和安全性良好，為患者帶來巨大獲益的同時，也存在一些不良反應（ADR），如休克、急性腎衰竭等，值得關注。筆者收集了國內相關數(shù)據(jù)庫對rhG-CSF臨床應用的安全性報道，并進行綜合性評價，尤其關注較常發(fā)生及少見但嚴重的ADR，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 作用特點

rhG-CSF是一種利用蛋白組學和基因克隆技術制成的人工重組造血細胞因子，作用于中性粒細胞及其祖細胞，可特異性地刺激粒系造血祖細胞和脊髓細胞釋放、分化成熟粒細胞，并增強成熟粒細胞吞噬抗原和產(chǎn)生超氧陰離子的能力，進而提升殺菌能力，從而增強機體的防御功能。rhG-CSF經(jīng)靜脈或皮下注射后，主要分布于腎臟、骨髓和血漿中，以氨基酸代謝途徑被降解，主要經(jīng)尿液排泄。經(jīng)皮下注射其半衰期3.5 h，清除率為0.5～0.7 mL/（min·kg）。于景敏等［1］報道，rhG-CSF的清除直接依賴于中性粒細胞數(shù)量?；瘜W治療（簡稱化療）引起粒細胞減少時，藥物清除速率較慢；而當藥物起效、粒細胞數(shù)量回升時，藥物清除速率會迅速增加，致血清藥物濃度迅速下降。這種負反饋調節(jié)現(xiàn)象主要源于藥物清除依賴于粒細胞介導的清除機制，清除率與粒細胞絕對計數(shù)值呈正相關，即粒細胞絕對計數(shù)值愈高則藥物清除率愈大。此特點可為臨床治療適時調整劑量和方案提供參考。

2 ADR及防治

2.1 一般ADR

李舜等［2］收集了1981年至2011年國內外發(fā)表的有關rhG-CSF的ADR相關文獻，并進行薈萃分析，發(fā)現(xiàn)報道的rhG-CSF的ADR普遍較輕微，如骨骼肌肉疼痛、皮疹、頭痛、感冒樣反應、乏力和注射局部反應等，與藥品說明書中所述的常見ADR相符合。

發(fā)熱：是rhG-CSF的常見ADR，因使用rhG-CSF時多伴有粒細胞減少，故熱型需與感染性發(fā)熱進行鑒別。rhG-CSF引起的發(fā)熱多出現(xiàn)在注射后30 min內，熱型不規(guī)則，無畏寒及寒戰(zhàn)，臨床不能找到明確感染灶。低熱可對癥處理，觀察體溫變化，而高熱則需及時處理。在一時難以明確發(fā)熱原因時，需行微生物檢測，據(jù)情況使用抗菌藥物，密切觀察患者體溫變化及毒血癥狀，必要時暫停用藥［3］。

過敏樣反應：如Sweet綜合征與皮膚過敏反應［4］，注射部位藥物性皮炎和硬結，畏寒發(fā)熱、流感樣反應、皮疹、蕁麻疹、顏面浮腫、呼吸困難、心動過速及低血壓，多在用藥30 min內發(fā)生。對于輕微的過敏癥狀，一般無需特殊處理，停用后短時間內即可緩解；而對于顏面浮腫、呼吸困難、心動過速等情況，予立即停藥，并予抗組胺藥、糖皮質激素、支氣管擴張劑和（或）腎上腺素等對癥處理，癥狀能迅速消失。發(fā)生上述ADR的病例不應再次用藥。

骨骼肌肉疼痛：是rhG-CSF的常見ADR，可見于10% ～30%的患者［5］，多見于用藥后48～96 h，而24 h后及7 d后發(fā)生相對較少。骨痛是使用rhG-CSF過程中血細胞上升的重要表現(xiàn)［6］。rhG-CSF升粒細胞的作用呈雙峰形曲線，第1峰被認為是促進骨髓已成熟的粒細胞向外周血釋放的結果，第2峰則為刺激骨髓粒系造血祖細胞加速增殖、分化、成熟和釋放所致［7］。因此，使用時需密切重視骨痛的發(fā)生，以便及時監(jiān)測血常規(guī)變化，決定下一步方案。原因考慮系用藥后骨髓腔內白細胞大量增生壓迫到附近骨質，致肌肉酸痛、骨痛、胸痛及腰痛。骨痛的部位固定，呈持續(xù)性脹痛、隱痛或酸痛，伴有按壓痛和叩擊痛，晚間疼痛加劇。但多表現(xiàn)為輕到中度疼痛，患者一般可忍受，無需特殊處理。如患者無法忍受，可用非麻醉性鎮(zhèn)痛藥物控制癥狀；另外，適時變換體位減少壓迫，行物理按摩等方法也可作為緩解骨痛癥狀的措施［8］。

消化道反應：部分病例報道有出現(xiàn)食欲不振，或肝功能異常，腹瀉等。一般較輕微，停藥后不久即可恢復。

其他：如頭痛、乏力，患者能耐受；輕度和中度的尿酸、乳酸脫氫酶和堿性磷酸酯酶可逆性升高，多為一過性升高。

2.2 少見及嚴重ADR

近年，rhG-CSF引發(fā)的ADR病例報道發(fā)現(xiàn)，其少見但嚴重的ADR包括休克、成人呼吸窘迫綜合征、間質性肺炎、幼稚細胞增多癥、急性過敏反應、急性腎衰竭、嚴重精神異常、失眠［9］等。

休克：文獻［9-10］報道，rhG-CSF經(jīng)皮下注射后可出現(xiàn)過敏性休克。其中1例患者使用該藥150 μg，3 min后突然出現(xiàn)“全身顫抖不止，神智不清，呼叫不應”，心率240次/分，心電圖呈室上性心動過速，SpO2下降，血壓未測出。立即予藥物復律、胸外心臟按壓、氣管插管等搶救，72 h后患者神志轉清，予拔出氣管插管［9］。因休克發(fā)生迅速，應用時要嚴格掌握指征，詳細詢問患者和家族過敏史，對rhG-CSF過敏者禁用，對有嚴重肝、腎、心、肺功能障礙者禁用；同時，提前做好急救準備，用藥后至少2 h內均密切觀察患者狀況，一旦出現(xiàn)問題立即停藥，及時對癥處理，避免發(fā)生嚴重后果。

急性肺損傷（AU）/急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）：龍女等［11］報道，由于rhG-CSF升高白細胞和粒細胞，極少數(shù)患者會因白細胞淤滯而誘發(fā)AU/ARDS等。病因可能為應用rhG-CSF致白細胞急劇升高，大量白細胞在肺毛細血管內滯留、聚集，多種炎性介質和細胞因子釋放而致肺局部血管內皮損傷引發(fā)急性肺損傷（ALI）。治療原則為盡早除去或控制原發(fā)病和誘兇，即糾正休克和水電解質失衡，合理應用抗生素抗感染等；機械通氣輔助呼吸，有效糾正低氧血癥，為病因治療贏得時間；可用前列環(huán)素、NO及阿米三嗪選擇性地降低患者肺動脈壓，改善通氣灌注平衡。但糖皮質激素、NO等在ALI中的治療價值尚不確定［12］?；颊甙准毎^度升高，可能與個體差異有關，但也可能與監(jiān)測不到位有關，本已明顯升高仍未停用或調整劑量。故建議在用藥期間加強監(jiān)測血常規(guī)變化，及時調整劑量或根據(jù)情況停藥。

急性腎衰竭：邸雅南等［13］報道，1例男性失代償期肝硬化患者，皮下注射rhG-CSF每日200 μg，次日患者出現(xiàn)尿色變深，第4日出現(xiàn)眼瞼水腫及肉眼血尿、少尿等癥狀。血尿素氮（BUN）從4.8 mmol/L升至7.9 mmol/L，肌酐（Cr）由113 μmol/L升至154 μmol/L，但仍均在正常范圍。予停用rhG-CSF，給予還原型谷胱甘肽、呋塞米等對癥治療，2周后腎功能恢復正常。該患者在用藥前腎功能正常，用藥后出現(xiàn)異常，故考慮系rhG-CSF所致急性腎衰竭。其作用機制可能與rhG-CSF特異地刺激粒細胞前體的增殖、分化，促進成熟粒細胞向外周血大量釋放，引起腎血流量減少，以及個體對rhG-CSF敏感性相關。該病例報道提示，在應用rhG-CSF期間應密切關注尿色、尿量的變化，及是否出現(xiàn)浮腫等癥狀，同時及時檢測腎功能、尿常規(guī)。一旦出現(xiàn)上述情況則立即停藥，及時給予妥善治療。

嚴重的精神異常：騰雪等［14］報道，1例直腸癌術后化療患者，化療后第7日予rhG-CSF 100 μg皮下注射約5 min后，突然不明原因出現(xiàn)情緒狂躁、肢體抽搐及惡心嘔吐，并伴呼吸困難，監(jiān)測脈搏和血壓正常，考慮為該藥所致精神異常癥狀。立即肌肉注射鹽酸異丙嗪注射液和地塞米松磷酸鈉注射液對癥治療，0.5 h后患者肢體抽搐癥狀加重，煩躁不安狀況未緩解，給予靜脈注射地西泮注射液鎮(zhèn)定2次及再行抗過敏治療，患者上述癥狀逐漸消失。與劉曉鈴等［15］報道結果相似，推斷時間上與用藥具有相關性，但作用機制不明。

脾臟增大：宋偉等［16］的研究所示，28例使用rhGCSF［5 μg/（kg·d），5 d］的健康造血干細胞捐獻者的脾臟大小變化情況的研究，結果顯示，rhG-CSF可使健康供者脾臟在短期內明顯增大，這與中性粒細胞數(shù)量及細胞表面CD11b的表達相關。第5日注射后第1天，供者中性粒細胞數(shù)量明顯升高，達注射前的9倍，同時其表面黏附因子CD11b表達亦增加。CD11b的高表達與血液發(fā)生高凝狀態(tài)相關。有研究證實，糖皮質激素可減弱中性粒細胞表面CD11b的表達，從而減少粒細胞與內皮細胞間的互動，減少血流阻力。另外，國內外報道的脾臟破裂案例中［17］，rhG-CSF用量多為10～20 μg/（kg·d）×5 d，明顯高于宋偉等［16］的報道。故建議應用rhG-CSF動員時，應注意選擇合適劑量，既能發(fā)揮動員造血干細胞的良好效果，又能規(guī)避脾臟破裂風險；必須應用較大劑量者，動員過程中應加強脾臟監(jiān)測。

其他：另外，尚有rhG-CSF導致視力受損、視網(wǎng)膜出血、膜性增生性腎小球腎炎、腦出血、肛周膿腫及脾梗死［18］等報道。但是否能完全除外患者自身疾病或其他藥物的影響，尚需深入研討，尋找更多依據(jù)。

3 影響安全性的相關因素

3.1 個體差異

在使用rhG-CSF時，因患者的個體差異，可能導致個體對藥物的反應有差異，從而發(fā)生ADR甚至后果嚴重，如上述案例中發(fā)生機制尚不明的嚴重精神異常。ADR的發(fā)生與患者的年齡和性別尚未見明確相關性。

3.2 用藥劑量

文獻提示，ADR的發(fā)生與常用劑量無特定相關性。一般情況下，預防骨髓抑制時rhG-CSF劑量在5 μg/kg內，就可在一定程度上降低患者發(fā)生ADR的概率和嚴重程度［3］。另有報道提示，若 rhG-CSF的劑量低于150 μg/d，則ADR發(fā)生率較低［4］。也有研究顯示，若日用量超過8.8 μg/kg時，骨痛等ADR會明顯增加，但療效并未相應增加。若超過10 μg/kg時，可引起頻繁的骨痛和頭痛以及寒戰(zhàn)等［19］。

3.3 用藥時間

長期使用rhG-CSF的安全有效性尚未建立。如果劑量過大，且用藥時間過長，外周血白細胞過度增高，將可能導致急性呼吸窘迫綜合征、心腦肺梗死、脾臟破裂等后果［3］。其發(fā)生率雖低，但后果嚴重，仍需高度警惕。因此，使用rhG-CSF應根據(jù)情況如粒細胞下降程度和患者自身狀況、化療次數(shù)等采用適宜的劑量和療程，并嚴密監(jiān)測血常規(guī)，予及時調整劑量或停藥。另外，對于惡性腫瘤兒童患者，大劑量、長期使用時，出現(xiàn)了包括不可逆的視力受損及膜性增生性腎小球腎炎的嚴重ADR［20］。提示對于兒童患者，大劑量長期使用時，可致嚴重的伴有器官損害的ADR，臨床使用時需密切觀察患兒病情變化，警惕可能發(fā)生的ADR。

3.4 管理方面

有臨床研究證實，預防性應用rhG-CSF可顯著降低患者發(fā)熱性中性粒細胞減少（FN）的發(fā)生率、縮短住院時間和減少抗生素的靜脈應用［21］，甚至可使腫瘤患者化療后出現(xiàn)FN的風險降低50%而并不影響療效和總生存率。提示化療后骨髓抑制的發(fā)生及嚴重程度與正確評估其發(fā)生風險，積極預處理并嚴密監(jiān)護密切相關，而臨床在預處理和用藥監(jiān)護等方面尚存需改進之處。

高FN風險者應預防性應用：從費用和風險出發(fā)，預防性應用并不適用于所有腫瘤化療患者；每個化療周期均應個體化評估患者FN的發(fā)生風險，綜合考慮疾病類型、化療方案、化療次數(shù)、患者狀況及上1個周期化療后骨髓抑制發(fā)生情況等多因素，認真評估此次化療后發(fā)生骨髓抑制的風險程度，對FN發(fā)生風險較大的患者預防性應用rhG-CSF［5］。

重視用藥監(jiān)護和回訪：醫(yī)務人員應加強化療中的監(jiān)護和高風險時段的回訪，用藥后加強血常規(guī)監(jiān)測，并在潛在風險較大的患者出院后，電話提醒其密切關注自身身體情況，在所接受化療方案的骨髓抑制發(fā)生可能性最大且最嚴重的時間段內，如有異常及時來院復診，以盡可能減少或避免重度骨髓抑制尤其是致命性FN的發(fā)生。

綜上所述，rhG-CSF臨床應用廣泛，療效確切且ADR少，大多ADR都發(fā)生在說明書許可的常用劑量范圍內。說明書及文獻報道的常見ADR通常較輕微，患者一般可耐受，可為臨床安全用藥提供參考；但仍要警惕嚴重ADR，因其發(fā)生時十分迅速，若不及時治療將對機體造成嚴重損害。因此，提示醫(yī)務人員在使用該藥的2 h內，應密切關注患者的精神和軀體情況，如有異常反應則及時停藥并行相應治療。同時，rhG-CSF所導致的急性腎衰竭及精神異常等嚴重ADR，需要進一步分析其發(fā)生機制，為臨床安全用藥提供有價值的參考。

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Safety Evaluation and Rational Use of rhG-CSF in Clinical Application

Deng Xiaojun，Xu Shuyuan，Yang Liping
（Zigong Third People′s Hospital，Zigong，Sichuan，China 643020）

Objective To investigate the safety of recombinant human granulocyte colony stimulating factor（rhG-CSF）in clinical application，to provide reference for the rational drug use in the clinic.Methods Related literature was searched in Chinese and international databases on rhG-CSF clinical adverse reactions，and then classified analysis was conducted.Results The common adverse reactions of rhG-CSF included fever，myalgias，fatigue，flu like symptoms，rash，and injection site reactions，all of which were generally mild and needed no special treatment；serious adverse reactions such as shock，acute renal failure，adult respiratory distress syndrome and interstitial pneumonia required to stop medication and emergency treatment，but this was rather rare.Conclusion Clinical practice and related clinical research of rhG-CSF for many years shows that it has good safety，but some serious adverse reactions reported in the literature and related instructions listed should also cause clinical attention.Before treatment，we should ask in detail about the history of allergies and make close observation after treatment to prevent the occurrence of serious adverse reactions；if occurs，actively deal with it to reduce the damage to the minimum.

rhG-CSF；safety evaluation；rational drug use

鄧小軍，男，大學本科，主治醫(yī)師，研究方向為肺惡性腫瘤，（電子信箱）94596842@qq.com；徐蜀遠，男，碩士研究生，主任藥師，研究方向為臨床藥學、藥事管理與質控，本文通訊作者，（電子信箱）525695402@ qq.com。

2016－05－13；

2016－07－03）

R969．3；R977．6

A

1006－4931（2016）19－0009－04