麻風(fēng)與結(jié)核一樣存在帶菌免疫現(xiàn)象

金廣杰 張連華

麻風(fēng)與結(jié)核一樣存在帶菌免疫現(xiàn)象

金廣杰 張連華

帶菌免疫是指機(jī)體對病原體的免疫力依賴于病原體存在的一種免疫狀態(tài)。已經(jīng)證實(shí)結(jié)核存在帶菌免疫現(xiàn)象。本文試從結(jié)核的帶菌免疫現(xiàn)象和已有麻風(fēng)參考文獻(xiàn)推斷麻風(fēng)帶菌免疫現(xiàn)象的存在，為麻風(fēng)研究提供新的思路。

麻風(fēng)； 帶菌免疫

麻風(fēng)桿菌和結(jié)核桿菌同屬分枝桿菌屬，兩者均是細(xì)胞內(nèi)寄生菌。一般細(xì)菌感染后，機(jī)體對該菌的免疫力持續(xù)存在，主要依靠T記憶細(xì)胞維持功能。但結(jié)核桿菌和麻風(fēng)桿菌感染后免疫力與一般細(xì)菌感染不完全相同。麻風(fēng)和結(jié)核桿菌屬于帶菌免疫。由于細(xì)胞內(nèi)感染細(xì)菌的抗原性較低，當(dāng)病原菌不存在時(shí)，免疫反應(yīng)水平就會很低，以致不能防止該病原體的再次感染。只有在感染狀態(tài)下，機(jī)體對該病原體才有免疫力。帶菌免疫的特點(diǎn)是在宿主體內(nèi)與病原體(寄生蟲及細(xì)胞內(nèi)感染菌)的感染同時(shí)并存的一種免疫，當(dāng)宿主體內(nèi)保持一定量的病原體時(shí)，機(jī)體對同種病原體有防止重復(fù)感染的能力，如果病原體消失，機(jī)體又恢復(fù)到易感狀態(tài)。實(shí)驗(yàn)證實(shí)結(jié)核桿菌感染引起的結(jié)核存在帶菌免疫現(xiàn)象。根據(jù)以往的臨床經(jīng)驗(yàn)，麻風(fēng)可能也存在帶菌免疫現(xiàn)象。本綜述試從結(jié)核的帶菌免疫現(xiàn)象和已有麻風(fēng)參考文獻(xiàn)推斷麻風(fēng)帶菌免疫現(xiàn)象的存在，并推薦幾種證實(shí)麻風(fēng)帶菌免疫的實(shí)驗(yàn)方法。

1 有關(guān)結(jié)核的帶菌免疫信息

1890年Koch觀察到，給未感染的豚鼠接種一定量的結(jié)核菌，約10～14天后，注射局部發(fā)生紅腫，逐漸形成潰瘍，不愈合，最終豚鼠因結(jié)核分枝桿菌播散到全身而死亡，表明豚鼠對結(jié)核菌無免疫力。如將同量結(jié)核菌注入3～6周前已受少量結(jié)核菌感染且結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)陽轉(zhuǎn)的豚鼠體內(nèi)，則所發(fā)生的反應(yīng)明顯不同。注射2～3天后，局部出現(xiàn)組織紅腫，形成表淺潰瘍，繼之較快愈合，無淋巴結(jié)腫大，無播散和死亡。這種潰瘍較快愈合、引流淋巴結(jié)無腫大及結(jié)核桿菌無播散，均為豚鼠對結(jié)核菌已具有免疫力的結(jié)果。機(jī)體對結(jié)核菌再感染與初感染所表現(xiàn)出不同反應(yīng)的現(xiàn)象，稱Koch現(xiàn)象。Koch現(xiàn)象驗(yàn)證了結(jié)核菌免疫現(xiàn)象的存在。隨后很多研究也證明了結(jié)核帶菌免疫現(xiàn)象的存在。如BCG疫苗接種可有效降低兒童結(jié)核性腦膜炎和粟粒性結(jié)核的發(fā)病。Trunz等[1]報(bào)道給嬰兒使用的1.0050億份BCG疫苗，在第一個5年觀察期內(nèi)阻止了29 729例結(jié)核性腦膜炎的發(fā)病，相當(dāng)于每3435份疫苗阻止1例結(jié)核性腦膜炎的發(fā)生，并且阻止了11 486例粟粒性結(jié)核的發(fā)生，相當(dāng)于每9314份疫苗阻止1例粟粒型結(jié)核的發(fā)生。該報(bào)道顯示BCG疫苗的保護(hù)期長達(dá)5年以上，與結(jié)核的帶菌免疫有關(guān)。

如結(jié)核的復(fù)發(fā)。結(jié)核的復(fù)發(fā)與治療管理方式、不同的宿主情況等有關(guān)[2-4]。同時(shí)，結(jié)核復(fù)發(fā)的平均時(shí)間也有一定的規(guī)律性。Sonnenberg等[5]報(bào)道6個月以內(nèi)及6個月以后再次發(fā)生的結(jié)核中，復(fù)發(fā)分別占93%和48%。Picon等[6]報(bào)道大約40%病例復(fù)發(fā)出現(xiàn)在最初的12個月以內(nèi)。劉楚濃等[7]報(bào)道判愈后最早出現(xiàn)復(fù)發(fā)病例是第3個月，占0.89%，判愈后復(fù)發(fā)最多是在1年之內(nèi)，占47.11%，復(fù)發(fā)時(shí)間差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2＝978.08，P＜0.01)。高三友等[8]報(bào)道81.7%的病例在短程督導(dǎo)化療后隨訪第1年內(nèi)發(fā)生，隨訪第2年內(nèi)發(fā)生的占13.3%，隨訪第3年內(nèi)發(fā)生的占5.0%，有顯著性差異(χ2＝899.08，P＜0.01)；治療前排菌1+、2+、3+、4+的患者復(fù)發(fā)率分別為3.0%、3.0%、3.2%和3.4%，無顯著性差異(χ2＝0.11，P＞0.05)；治療后2、3個月及以后痰菌陰轉(zhuǎn)的患者復(fù)發(fā)率分別是2.1%、4.2%和8.8%，統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)差異有非常顯著性意義(χ2總＝375.73，P＜0.01)。以上報(bào)道提示涂陽治愈患者是在痰菌檢查陰轉(zhuǎn)后復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)的高發(fā)期可能在1年之內(nèi)，不管是體內(nèi)殘存菌或耐藥菌繁殖或外界結(jié)核桿菌感染導(dǎo)致的復(fù)發(fā)，其發(fā)病都是發(fā)生在結(jié)核完成療程治愈之后，這可能與結(jié)核的帶菌免疫也有關(guān)系，因?yàn)橥筷柕闹斡颊呷孕枰欢螘r(shí)間來排除體內(nèi)被化療殺滅的菌。

2 目前麻風(fēng)的帶菌免疫信息

目前專門研究麻風(fēng)帶菌免疫現(xiàn)象的文獻(xiàn)不多，作者只能依據(jù)現(xiàn)有的文獻(xiàn)來分析關(guān)于麻風(fēng)帶菌免疫現(xiàn)象。

2.1 實(shí)驗(yàn)室的信息 有文獻(xiàn)報(bào)道死麻風(fēng)菌能誘發(fā)小鼠和豚鼠的遲發(fā)性超敏反應(yīng)。小鼠和犰狳模型都證實(shí)死麻風(fēng)菌的接種能抑制麻風(fēng)菌的繁殖。一般人認(rèn)為瘤型麻風(fēng)對麻風(fēng)桿菌沒有免疫力。但是有報(bào)道，麻風(fēng)菌素原呈陰性的患者，在注射加熱殺死的麻風(fēng)菌和BCG，注射部位變?yōu)槟芮宄轱L(fēng)菌，并形成結(jié)核樣肉芽腫，臨床癥狀也有好轉(zhuǎn)。

2.2 臨床試驗(yàn)的信息 在一些麻風(fēng)菌素陰性的LL患者接種死麻風(fēng)桿菌加活BCG后可發(fā)生麻風(fēng)菌素反應(yīng)陽轉(zhuǎn)，陽轉(zhuǎn)率達(dá)到83.3%[9]。Sharma等[10]報(bào)道在72例麻風(fēng)菌素反應(yīng)為陰性的家庭密切接觸者中接種w分枝桿菌疫苗，第一、二、三針后麻風(fēng)菌素反應(yīng)轉(zhuǎn)為陽性的分別累計(jì)有53例(73.6%)、63例(87.5%)、67例(93.1%)；在93例注射了w分枝桿菌疫苗的麻風(fēng)菌素反應(yīng)陰性的家庭密切接觸者中有5例新發(fā)麻風(fēng)病例，占 5.38%，這個比例遠(yuǎn)低于 Dharmendra和Chaudhary研究未接種w分枝桿菌的麻風(fēng)菌素陰性反應(yīng)家庭密切接觸者所得出的發(fā)病率，分別是14.1%和29.0%，說明接種w分枝桿菌疫苗對于家庭密切接觸者具有潛在的保護(hù)作用。

Esquenazi等[11]報(bào)道隨訪的64例多菌型麻風(fēng)患者中，24例患者未經(jīng)治療，25例患者正在治療中(治療時(shí)間2～15個月不等)，15例患者曾經(jīng)接受過10～30年的DDS單療，并已終止治療1～6年不等(屬于療后組)，所有未經(jīng)治療和正在治療的患者麻風(fēng)菌素反應(yīng)陰性，而曾經(jīng)接受過DDS單療的療后組患者中有4例患者麻風(fēng)菌素反應(yīng)陽性(所有DDS單療組患者治療前麻風(fēng)菌素反應(yīng)陰性)；同樣，在淋巴細(xì)胞刺激試驗(yàn)中，接受過DDS單療的療后組患者對麻風(fēng)桿菌(作為抗原)不產(chǎn)生反應(yīng)的人數(shù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于未經(jīng)治療組和正在治療組(P＜0.05)，療后組53.4%對麻風(fēng)桿菌不產(chǎn)生反應(yīng)，而未經(jīng)治療組和正在治療組分別是95.8%和92%。

Mehra等報(bào)道，在淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)中，未經(jīng)治療的瘤型麻風(fēng)對植物凝集素的反應(yīng)減弱，而經(jīng)DDS治療的則反應(yīng)增強(qiáng)。

卡介苗(BCG)是一種減毒的非致病性牛結(jié)核分枝桿菌。主要用于預(yù)防結(jié)核。BCG的接種也是帶菌免疫很好的例子。WHO在緬甸、烏干達(dá)、新幾內(nèi)亞和南印度開展了設(shè)計(jì)良好的大規(guī)模BCG接種預(yù)防麻風(fēng)的試驗(yàn)。發(fā)現(xiàn)在烏干達(dá)經(jīng)8年隨訪，人群抗麻風(fēng)的保護(hù)率達(dá)到80%，在新幾內(nèi)亞以及南印度保護(hù)率為44%和30%。并發(fā)現(xiàn)各地抗麻風(fēng)的保護(hù)率有差別，這種差別與接種的劑量密切相關(guān)。接種0.1 mg的BCG比接種0.01 mg的BCG抗麻風(fēng)保護(hù)率高。普通獼猴接種BCG后發(fā)生組織病理學(xué)上的麻風(fēng)減少了70%，并延緩和改善了臨床癥狀；接種BCG外加低劑量的熱滅活麻風(fēng)桿菌以及BCG外加高劑量的熱滅活麻風(fēng)桿菌減少麻風(fēng)的發(fā)生分別達(dá)89%和78%，提示麻風(fēng)病帶菌免疫給動物或人類帶來的麻風(fēng)免疫力。

2.3 現(xiàn)場復(fù)發(fā)病人的信息 另外關(guān)于麻風(fēng)的復(fù)發(fā)研究，有一個獨(dú)特的現(xiàn)象，即停藥短期內(nèi)在細(xì)菌沒有陰轉(zhuǎn)前很少有麻風(fēng)患者的復(fù)發(fā)。絕大多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道麻風(fēng)的復(fù)發(fā)都是在細(xì)菌陰轉(zhuǎn)后的復(fù)發(fā)。理論上，無論是DDS單療后的復(fù)發(fā)，還是聯(lián)合化療后的復(fù)發(fā)，只要患者停藥，病人就有可能再感染或體內(nèi)休眠菌復(fù)活導(dǎo)致復(fù)發(fā)，特別是在麻風(fēng)高流行，再感染發(fā)病的可能性是很大的。但是現(xiàn)實(shí)中，麻風(fēng)的復(fù)發(fā)絕大多數(shù)都是在細(xì)菌陰轉(zhuǎn)后復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)發(fā)生在停藥后4～5年甚至更長時(shí)間以后。沈建平等[12]報(bào)道全國1949-1998年累計(jì)復(fù)發(fā)患者12 403例，累計(jì)復(fù)發(fā)率為3.28%，其中聯(lián)合化療患者治愈-復(fù)發(fā)間隔期平均為34.76～54.47個月。印度學(xué)者Kar等[13]報(bào)道28例麻風(fēng)患者在停止聯(lián)合化療后3個月～22年復(fù)發(fā)，其中5例停藥3～6個月后復(fù)發(fā)，13例8～30個月后復(fù)發(fā)，4例3～10年后復(fù)發(fā)，6例15～22年后復(fù)發(fā)。Jamet等[14]報(bào)道35例多菌型麻風(fēng)患者在經(jīng)過2年聯(lián)合化療后，有7例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)的平均潛伏期是(62.7±18.7)個月，總的復(fù)發(fā)率是20%，比2年半前獲得的數(shù)據(jù)顯著增高，說明麻風(fēng)的復(fù)發(fā)通常在晚期，至少在停止聯(lián)合化療后的(5±2)年。李桓英等[15]報(bào)道隨訪的8307例麻風(fēng)患者中，多菌型麻風(fēng)的平均復(fù)發(fā)率是0.15/1000人年，復(fù)發(fā)的5例出現(xiàn)在停止聯(lián)合化療后4～7年，少菌型是0.55/ 1000人年，復(fù)發(fā)的5例出現(xiàn)在停止聯(lián)合化療后4～5年。在眾多的復(fù)發(fā)文獻(xiàn)中，完成規(guī)則化療后多菌型患者的復(fù)發(fā)幾乎都是細(xì)菌陰轉(zhuǎn)后的晚期復(fù)發(fā)，細(xì)菌陰轉(zhuǎn)之前的復(fù)發(fā)很少有報(bào)道，提示患者在細(xì)菌陰轉(zhuǎn)后喪失了對麻風(fēng)桿菌的免疫力，在其體內(nèi)持久菌復(fù)活或再感染外界麻風(fēng)桿菌后導(dǎo)致復(fù)發(fā)。

上述實(shí)驗(yàn)室、臨床試驗(yàn)以及復(fù)發(fā)病人的研究信息表明，接種卡介苗或死麻風(fēng)菌的動物或患者以及麻風(fēng)患者完成治療后體內(nèi)死菌沒有清除前的個體，由于體內(nèi)存在麻風(fēng)菌抗原導(dǎo)致機(jī)體存在著一種帶菌免疫現(xiàn)象，這種帶菌免疫現(xiàn)象使機(jī)體保持著對麻風(fēng)桿菌一定程度上的免疫力，即麻風(fēng)患者存在著帶菌免疫現(xiàn)象。

3 麻風(fēng)帶菌免疫研究的展望

研究麻風(fēng)帶菌免疫現(xiàn)象，將為今后麻風(fēng)的防治帶來指導(dǎo)意義。比如在帶菌免疫階段，我們可以忽略對病人的復(fù)發(fā)監(jiān)測，主要精力放在控制麻風(fēng)反應(yīng)和新發(fā)現(xiàn)病人方面?；诖?，我們設(shè)想今后在該領(lǐng)域應(yīng)開展以下相關(guān)研究。

3.1 帶菌免疫的閾值研究 麻風(fēng)病人的細(xì)菌陰轉(zhuǎn)，并不意味著患者體內(nèi)完全無菌，只是光鏡或?qū)嶒?yàn)技術(shù)手段還達(dá)不到檢出細(xì)菌的靈敏度，另外極少數(shù)病人的復(fù)發(fā)也可能發(fā)生在細(xì)菌仍然陽性的階段。這就提出了個體帶菌免疫的閾值差異問題。要達(dá)到多少菌量，才能激發(fā)有效的帶菌免疫狀態(tài)，尚需進(jìn)一步研究。有實(shí)驗(yàn)證明小鼠和犰狳模型接種死麻風(fēng)菌能抑制麻風(fēng)菌的繁殖。如可將麻風(fēng)桿菌接種一組裸鼠，待麻風(fēng)菌大量繁殖后給予利福平殺滅，然后再接種不同數(shù)量的活麻風(fēng)菌，同時(shí)將同樣量級的活麻風(fēng)菌接種另一組同數(shù)量從未感染過麻風(fēng)桿菌的正常裸鼠，觀察兩組裸鼠的麻風(fēng)桿菌生長情況，以觀察裸鼠帶菌免疫對活菌繁殖的影響。裸鼠的免疫力極低，其保護(hù)能力不易顯現(xiàn)，體外實(shí)驗(yàn)與體內(nèi)又有一定差異，在開展研究時(shí)應(yīng)注意。

從帶菌免疫角度考慮，設(shè)想細(xì)菌陰轉(zhuǎn)和未陰轉(zhuǎn)病人的血清中細(xì)胞和細(xì)胞因子的種類和水平可能是不同的，在測知的基礎(chǔ)上可通過建立麻風(fēng)桿菌單核細(xì)胞肉芽腫模型，分別加上細(xì)菌沒有陰轉(zhuǎn)和已經(jīng)陰轉(zhuǎn)的瘤型患者的血清一起培養(yǎng)，觀察麻風(fēng)肉芽腫形成過程和細(xì)胞因子分泌的差別，可能有助于分析帶菌免疫現(xiàn)象。

3.2 尋找能有效激活機(jī)體免疫系統(tǒng)的候選疫苗 經(jīng)過體外單核細(xì)胞培養(yǎng)的肉芽腫模型，如斑馬魚模型，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)與許多分枝桿菌比較，海魚分枝刺激能夠刺激肉芽腫產(chǎn)生更多的活性細(xì)胞因子，有望成為麻風(fēng)候選疫苗。用于麻風(fēng)高流行區(qū)麻風(fēng)密切接觸者的預(yù)防接種。

3.3 降低人群發(fā)生有效麻風(fēng)帶菌免疫的閾值 嘗試尋找提高免疫力的藥物、免疫佐劑、加工或修飾更具免疫優(yōu)勢的麻風(fēng)抗原。

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(收稿:2015-11-20 修回:2016-05-07)

Does leprosy have the infection immunity as tuberculosis

JINGuangjie，ZHANG Lianhua.

Jiangsu Provincial Center for Disease Control and Prevention，Nanjing 210009，China

Corresponding author:JIN Guangjie，E-mail:jinguangjie0@163.com

Infection immunity refers to a immune state in which the body's immunity against pathogens depends on persisting pathogens.It has been proved that infection immunity exists in tuberculosis.This review tries to deduce the existing of infection immunity in leprosy from infection immunity of tuberculosis and published papers about leprosy to prove the infection immunity of leprosy in order to provide a new idea for leprosy research.

leprosy；infection immunity

江蘇省疾病預(yù)防控制中心，江蘇南京，210009