尼妥珠單抗聯(lián)合奈達(dá)鉑和三維適形放療治療晚期鼻咽癌的臨床研究

劉斌　劉麗霞　臧愛(ài)民　馬濤　王萍　張永剛

尼妥珠單抗聯(lián)合奈達(dá)鉑和三維適形放療治療晚期鼻咽癌的臨床研究

劉斌劉麗霞臧愛(ài)民馬濤王萍張永剛

【摘要】目的探討應(yīng)用尼妥珠單抗聯(lián)合奈達(dá)鉑和三維適形放療治療方案治療局部晚期鼻咽癌患者的臨床療效和安全性。方法選取40例局部晚期鼻咽癌患者，隨機(jī)分成觀察組和對(duì)照組，每組20例。2組患者均接受三維適形放射治療。對(duì)照組于放射治療的第1天起給予奈達(dá)鉑30 mg/m2，靜脈滴注，1次/周，連續(xù)7周。觀察組在奈達(dá)鉑基礎(chǔ)上聯(lián)合尼妥珠單抗100 mg，1次/周，連續(xù)7周。結(jié)果觀察組和對(duì)照組的治療有效率(RR)分別為80.0%和65.0%，觀察組和對(duì)照組的治療控制率(DCR)分別為95.0%和80.0%。2組近期療效比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(U = 2.017，P =0.031);2組生存質(zhì)量比較，觀察組的生存質(zhì)量評(píng)分明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2= 7.0371，P =0.0020);2組患者的毒副反應(yīng)主要為骨髓抑制、消化道反應(yīng)、口腔黏膜炎、皮膚的干濕反應(yīng)等，2組的毒副反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。結(jié)論局部晚期鼻咽癌患者在奈達(dá)鉑同步三維適形放療基礎(chǔ)上，加用尼妥珠單抗，有助于改善患者的近期療效及患者的生存質(zhì)量，提高患者的依從性，但遠(yuǎn)期療效仍有待進(jìn)一步觀察。

【關(guān)鍵詞】鼻咽腫瘤;尼妥珠單抗;奈達(dá)鉑;三維適形放療

收稿日期:( 2015－04－11) ( 2015－03－19)

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【中圖分類號(hào)】R 766.3

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1002－7386(2015)17－2627－03

doi:10.3969/j.issn.1002－7386.2015.17.021

作者單位: 071000河北省保定市，河北大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科(劉斌、臧愛(ài)民)，功能科(劉麗霞);河北省保定市第一中心醫(yī)院腫瘤外科(馬濤)，質(zhì)管科教科(王萍);河北省保定市第三醫(yī)院頭頸外科(張永剛)

通訊作者:劉麗霞，071000河北省保定市，河北大學(xué)附屬醫(yī)院功能科;

E-mail: 759053690@ qq.com

據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)的鼻咽癌發(fā)生率占世界鼻咽癌發(fā)生率的近80%，特別是我國(guó)南方地區(qū)，更是鼻咽癌的高發(fā)地區(qū)［1］。臨床治療鼻咽癌的主要手段為放射治療，但是鑒于鼻咽的特殊而隱蔽的解剖部位和鼻咽癌臨床癥狀的復(fù)雜多樣性，近70%的鼻咽癌患者初次就診時(shí)往往發(fā)現(xiàn)就已經(jīng)屬中晚期，而通過(guò)單純放射治療的Ⅲ、Ⅳ期鼻咽癌患者的5年生存率僅為25%～50%［1］，放化療聯(lián)合治療的臨床療效可以提高至75%，但即便如此仍有相當(dāng)?shù)幕颊咛貏e是晚期鼻咽癌患者容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)。目前，治療晚期鼻咽癌的標(biāo)準(zhǔn)模式是放療聯(lián)合同期化療，而與鼻咽癌預(yù)后密切相關(guān)的基因表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)的發(fā)現(xiàn)，使得分子靶向治療方案得以應(yīng)用，為治療鼻咽癌開(kāi)辟了一種新的治療方向，而有助于提高晚期鼻咽癌的綜合治療效果［2］。作為我國(guó)批準(zhǔn)的第一個(gè)以EGFR為靶點(diǎn)的藥物尼妥珠單抗已經(jīng)進(jìn)入臨床，尼妥珠單抗屬于一種通過(guò)抑制EGFR的激活的人源化單克隆抗體藥物，具有安全性好、過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率較低、耐受性較好等優(yōu)點(diǎn)［3］。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)證明，EGFR的靶點(diǎn)藥物在與放療化療聯(lián)用時(shí)有著明顯的協(xié)同效應(yīng)，且尼妥珠單抗的毒性很低［4－7］。本研究采用尼妥珠單抗聯(lián)合奈達(dá)鉑和三維適形放療治療局部晚期鼻咽癌，療效報(bào)告如下。

1　資料與方法

1.1一般資料選取2013年1月至2014年6月河北大學(xué)附屬醫(yī)院收治的鼻咽癌患者40例，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組20例。觀察組:男11例，女9例;年齡27～69歲，中位年齡43歲;Ⅲ期患者14例，Ⅳa期患者6例。對(duì)照組:男12例，女8例;年齡24～67歲，中位年齡45歲;Ⅲ期患者15例，Ⅳa期患者5例。入選標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡24～69歲;(2)經(jīng)臨床病理確診，全部為初治的鼻咽癌患者;(3)KPS評(píng)分≥70分;(4)結(jié)合MRI檢查分期為T1-4N2-3M0或T3-4N0-1M0(鼻咽癌2008分期);(5)通過(guò)胸部X線片、骨ECT、腹部B超等檢查未發(fā)現(xiàn)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者;(6)血常規(guī)、心電圖及肝腎功能檢查正常者;(7)本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)通過(guò)，所有患者同意并簽署知情同意書。2組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2方法觀察組采用尼妥珠單抗聯(lián)合奈達(dá)鉑加同步三維適形放療，對(duì)照組采用奈達(dá)鉑單藥加同步三維適形放療。具體方案:(1)對(duì)照組:放射治療:采用三維適形放射治療，劑量為60～70 Gy/6～7周，2 Gy/次，5次/周;同期化療:在放療期間予奈達(dá)鉑30 mg/m2加0.9%氯化鈉溶液500 ml，靜脈滴注，輸液時(shí)間不少于1 h。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上，在放療前加用尼妥珠單抗100 mg加0.9%氯化鈉溶液250 ml，靜脈滴注，滴注時(shí)間約1 h，每周1次。2組化療前30 min均常規(guī)給予止吐藥物和保護(hù)胃黏膜藥物預(yù)防，化療后仍需繼續(xù)滴注，總計(jì)輸液1 000 ml以上。所有治療期間用藥均在放療的第1天開(kāi)始計(jì)算，1次/周，共7周。1.3療效評(píng)價(jià)(1)近期療效評(píng)定，分為完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，穩(wěn)定(SD)，進(jìn)展(PD)4種評(píng)價(jià)(參照世界衛(wèi)生組織制訂的實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn))。有效率(RR)指完全緩解與部分緩解的例數(shù)之和占總評(píng)價(jià)療效病例數(shù)的百分比，即有效率(RR)=(CR + PR)/(CR + PR + SD + PD)×100%;治療控制率(DCR)為(CR + PR + SD)/(CR + PR + SD + PD)× 100%。對(duì)所有患者生存時(shí)間(從治療開(kāi)始到死亡的這段時(shí)間)和腫瘤進(jìn)展時(shí)間(從化療開(kāi)始到發(fā)現(xiàn)腫瘤進(jìn)展的這一段時(shí)間)進(jìn)行分析評(píng)價(jià)。(2)生活質(zhì)量改善評(píng)定，依據(jù)KPS評(píng)分變化評(píng)定，分為生存質(zhì)量穩(wěn)定(KPS評(píng)分變化＜10分)、生存質(zhì)量改善(KPS評(píng)分變化增加≥10分)、生存質(zhì)量降低(KPS評(píng)分變化減少≥10分)。

1.4毒副反應(yīng)評(píng)價(jià)靶向治療毒性與化療毒性評(píng)價(jià)參照2009年美國(guó)國(guó)立癌癥研究所公布的常見(jiàn)不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)4.0版。放射治療毒性評(píng)價(jià)參照美國(guó)放射治療協(xié)作組織(RTOG)的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。所有評(píng)價(jià)治療期間每周1次。每次靶向治療與化療前均需常規(guī)復(fù)查血常規(guī)、生化、肝腎功能，進(jìn)行同步血液學(xué)毒性評(píng)價(jià)。1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)算中位無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間和中位生存時(shí)間采用壽命表法，等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)，P ＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1 2組近期療效比較2組患者均完成整個(gè)治療計(jì)劃，無(wú)1例退出，并且得到隨訪，隨訪時(shí)間10～24個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為13個(gè)月。至末次隨訪，3例患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展，中位無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間9.7個(gè)月，中位生存時(shí)間14.8個(gè)月。觀察組和對(duì)照組的治療RR分別為80.0%和65.0%，觀察組和對(duì)照組的DCR分別為95.0%和80.0%。2組近期療效比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(U =2.017，P =0.031)。見(jiàn)表1。

表1　2組近期療效比較　n =20，例(%)

2.2 2組生活質(zhì)量比較2組患者均完成整個(gè)治療計(jì)劃，無(wú)1例退出，觀察組患者生活質(zhì)量卡氏評(píng)分生存質(zhì)量穩(wěn)定11例(27.5%)、生存質(zhì)量改善提高24例(60.0%)、生存質(zhì)量降低5例(12.5%)，對(duì)照組患者生活質(zhì)量卡氏評(píng)分生存質(zhì)量穩(wěn)定14例(35.0%)、生存質(zhì)量改善提高16例(40.0%)、生存質(zhì)量降低10例(25.0%)。觀察組生存質(zhì)量評(píng)分改善與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.0371，P =0.0020)。

2.3 2組毒副反應(yīng)比較2組患者的毒副反應(yīng)主要為骨髓抑制、消化道反應(yīng)、口腔黏膜炎、皮膚干濕反應(yīng)等，以上毒副反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥處理均得到改善，并未影響到患者治療，2組毒副反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表2。

表2　2組患者毒副反應(yīng)比較　n =20，例(%)

3　討論

鼻咽癌作為我國(guó)常見(jiàn)的頭頸部惡性腫瘤之一，臨床的主要治療手段為放射治療。值得注意的是部分患者即使經(jīng)過(guò)系統(tǒng)及時(shí)的根治性放療聯(lián)合化療，仍出現(xiàn)復(fù)發(fā)，特別是晚期鼻咽癌患者的復(fù)發(fā)率更高。因此，近年來(lái)治療鼻咽癌的手段越來(lái)越多的將放療、化療、靶向

治療等進(jìn)行有機(jī)結(jié)合，目的在于減少并發(fā)癥的同時(shí)提高局部腫瘤控制率和患者生存率。但是即便如此，在晚期鼻咽癌患者同步放化療過(guò)程中還是會(huì)出現(xiàn)不同程度的毒副反應(yīng)，如骨髓抑制，胃腸道反應(yīng)及口腔黏膜反應(yīng)。大部分患者經(jīng)過(guò)積極的對(duì)癥處理能夠有效減輕不良反應(yīng)，少數(shù)患者因無(wú)法耐受不良反應(yīng)被迫中斷放化療，降低了治療的依從性，影響了臨床治療效果。

傳統(tǒng)的同期放化療中，順鉑為最常用的化療藥物，但因其較強(qiáng)的胃腸道反應(yīng)反應(yīng)，明顯的骨髓抑制等毒副性反應(yīng)，患者的耐受性較差，限制了進(jìn)一步應(yīng)用。近年來(lái)，臨床越來(lái)越多的學(xué)者在進(jìn)一步嘗試使用其他毒副反應(yīng)較低的鉑類藥物來(lái)替代順鉑如奈達(dá)鉑。林連興等［8］發(fā)現(xiàn)奈達(dá)鉑單藥加同期放療治療中晚期鼻咽癌，在保證臨床療效前提下，其不良反應(yīng)較使用順鉑明顯減少，且耐受性更好。本研究選用的奈達(dá)鉑屬于第二代鉑類抗腫瘤藥物，治療頭頸部腫瘤已得到廣泛認(rèn)同。

腫瘤靶向治療主要是指通過(guò)某種特定的藥物作用于腫瘤生長(zhǎng)或轉(zhuǎn)移中的關(guān)鍵分子，進(jìn)行腫瘤生長(zhǎng)干擾，達(dá)到殺死腫瘤細(xì)胞實(shí)現(xiàn)治療腫瘤的目標(biāo)的一種治療手段。相較傳統(tǒng)放化療，腫瘤靶向治療只針對(duì)腫瘤特異性分子，不僅能較好的控制腫瘤保證療效，還具有對(duì)正常組織損傷小的優(yōu)點(diǎn)。EGFR是一單跨膜糖蛋白，EGFR可以與其配體(表皮生長(zhǎng)因子或轉(zhuǎn)化因子α)結(jié)合，進(jìn)而激活酪氨酸蛋白激酶，然后通過(guò)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞，啟動(dòng)細(xì)胞核DNA，并加速細(xì)胞的分裂增殖;研究發(fā)現(xiàn)其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移和放射治療的敏感性相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)EGFR在鼻咽癌中陽(yáng)性表達(dá)率高達(dá)68%～89%［9］。作為我國(guó)批準(zhǔn)的第一個(gè)以EGFR為靶點(diǎn)的藥物尼妥珠單抗是一種人源化單克隆抗體藥物，它主要是通過(guò)抑制EGFR的激活，血管生長(zhǎng)因子的合成受到抑制，憑此阻斷腫瘤血管生成，進(jìn)而阻斷腫瘤的增殖［10］。EGFR的靶點(diǎn)藥物在與放療化療聯(lián)用時(shí)有著明顯的協(xié)同效應(yīng)。如尼妥珠單抗與放化療聯(lián)合治療頭頸部腫瘤、非小細(xì)胞肺癌可以提高放化療療效，而與之相關(guān)的不良反應(yīng)并沒(méi)有顯著增加［11］。文獻(xiàn)報(bào)道，尼妥珠單抗聯(lián)合放療可使鼻咽癌原發(fā)灶的體積和區(qū)域淋巴結(jié)的范圍分別減小64.1%～98%和90.7%～100%［12］。2010年中國(guó)版NCCN頭頸部腫瘤指南中，尼妥珠單抗作為1類推薦被推薦聯(lián)合放療用于治療T1N1-3或T2-4鼻咽癌的治療。因此，對(duì)于晚期鼻咽癌患者，尼妥珠單抗聯(lián)合奈達(dá)鉑加三維適形放療可能是一種比較理想的治療手段。

本研究采用尼妥珠單抗聯(lián)合奈達(dá)鉑加同期三維適形放療治療局部晚期鼻咽癌，其治療有效率和治療控制率分別為80.0%和95.0%，高與對(duì)照組的65.0%和80.0%(P＜0.05)，2組的生存質(zhì)量比較，觀察組的生存質(zhì)量評(píng)分明顯優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.05)，這提示尼妥珠單抗聯(lián)合奈達(dá)鉑加同期三維適形放療用于治療晚期鼻咽癌有著良好的臨床療效，且有助于改善患者生存質(zhì)量，提高患者治療的依從性。治療期間主要的不良反應(yīng)主要為骨髓抑制、消化道反應(yīng)、口腔黏膜炎、皮膚的干濕反應(yīng)等，研究結(jié)果顯示尼妥珠單抗并未顯著增加以上不良反應(yīng)。所有不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥處理后均得到改善，未影響到整個(gè)治療方案。但本研究因樣本量少、隨訪時(shí)間短等諸多限制。

綜上所述，對(duì)于局部晚期鼻咽癌患者采用尼妥珠單抗聯(lián)合奈達(dá)鉑和三維適形放療安全、有效，有助于改善患者的近期療效，降低不良反應(yīng)，提高患者的生存質(zhì)量及治療的依從性。鑒于本研究樣本量小、隨訪時(shí)間短等局限，對(duì)提高遠(yuǎn)期生存率不太明確。

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