再生障礙性貧血轉(zhuǎn)化為Ph染色體陽性的急性髓細胞白血病1例并文獻復(fù)習(xí)

胡蓮波 傅麗娟 范翠華 陳春梅

·臨床報道·

再生障礙性貧血轉(zhuǎn)化為Ph染色體陽性的急性髓細胞白血病1例并文獻復(fù)習(xí)

胡蓮波 傅麗娟 范翠華 陳春梅

再生障礙性貧血；Ph染色體；急性髓細胞白血?。坏匚魉麨I

骨髓血細胞生成的減少是導(dǎo)致再生障礙性貧血臨床癥狀的最終共同途徑。國內(nèi)外均有相關(guān)文獻報道再生障礙性貧血可進展為骨髓增生異常綜合征或急性白血病。但目前國內(nèi)尚無文獻報道過再生障礙性貧血轉(zhuǎn)化為ph染色體陽性的急性髓細胞白血病的病例，現(xiàn)報道再生障礙性貧血轉(zhuǎn)化為Ph染色體陽性的急性髓細胞白血病1例，并結(jié)合文獻對其可能的病因及治療進行探討。

1 病例介紹

患者，女，24歲，無業(yè)。2013年11月因發(fā)現(xiàn)血三系減少6年余，門診擬再生障礙性貧血（aplastic anemia，AA）收住入院?；颊哂?007年因“鼻衄”，就診于某三甲醫(yī)院，行血常規(guī)提示：白細胞3.2×109/L，血紅蛋白109g/L，血小板24×109/L；骨髓常規(guī)檢查提示：骨髓象增生減低，巨核細胞數(shù)量減少，非造血細胞比例增高；染色體：正常；骨髓活檢報告：符合再生障礙性貧血。診斷為“再生障礙性貧血”，并給予十一酸睪酮、促紅細胞生成素、環(huán)孢素等藥物治療后病情好轉(zhuǎn)。2011年1月患者再次出現(xiàn)血三系明顯減低，予抗人 T淋巴細胞豬免疫球蛋白（antithymocyte globulin，ATG）治療，療效不佳，出院后口服十一酸睪酮至今，并定期輸血等支持治療。

入院后骨髓常規(guī)（2013年11月28日）提示：有核細胞中等量，原始細胞比例增高，占38%，全片共見巨核5個，可見小巨核和単圓巨，產(chǎn)板功能欠佳，血小板散在少見，POX陽性，形態(tài)學(xué)考慮急性髓細胞白血病。骨髓免疫分型提示：CD34+幼稚細胞群占骨髓有核細胞總數(shù)約29.7%，其免疫表型CD34+、CD117+、CD33+、HLA-DR+、CD13+、CD7+、CD64-、CD19-、CD56+部分、CD3-，考慮急性髓細胞白血病。染色體：45，XX，-7[4]/45，idem，t（9;22）（q34;q11.2）[6]，BCR-ABL+。2013年12月5日起給予GIA方案（粒細胞集落刺激因子150μg，每12h 1次，第0～7天，去甲氧柔紅霉素10mg，第1天，5mg，第2～3天，阿糖胞苷50mg，每12h 1次，第1～7天），2013年12 月9日起加用伊馬替尼（400mg，每天1次）。化療后脾臟進行性增大，骨髓常規(guī)（2014年1月13日）提示：原始細胞42.5%，巨核細胞3個，可見小巨核及單圓巨。期間因不能耐受停伊馬替尼。2014年1月14日再次服用伊馬替尼（300mg，每天1次），2014年1月30日伊馬替尼加量至400mg，每天1次。復(fù)查骨髓常規(guī)（2014年2月10日）提示：粒系增生活躍，原始細胞占37%。免疫分型：CD34+幼稚細胞群占骨髓有核細胞總數(shù)約29.6%。BCR/ABL融合基因陰性。2014年2月14日起給予HAA方案化療（高三尖杉酯堿1mg，第1～10天；阿克拉霉素20mg，隔日1次，第1～8天；阿糖胞苷25mg，第1～13天）加伊馬替尼（400mg，每天1次）化療，化療后未緩解。2014年4 月1日1起地西他濱（Decitabine）（35mg，第1～5天）聯(lián)合達沙替尼（70mg，每天1次）口服，化療后復(fù)查骨髓常規(guī)提示：原始細胞比例占5.5%，骨髓微小殘留測定提示流式檢測到約9.0%原始/幼稚腫瘤細胞。2014年5月23日行第二療程化療，化療后復(fù)查骨髓常規(guī)（2014年6月23日）提示粒系增生活躍，原始細胞比例占14%。患者一般情況差，不能耐受大劑量化療，地西他濱（25mg，每周1次）聯(lián)合達沙替尼（70mg，1天1次）姑息化療，并積極予以輸血等支持治療。最后隨訪日期為2015年5月3日。

2 討 論

再生障礙性貧血是各種原因引起骨髓組織被脂肪組織替代，造血祖細胞幾乎缺如的疾病?，F(xiàn)在認(rèn)為大多數(shù)再生障礙性貧血是細胞毒性T細胞介導(dǎo)的對非常早階段CD34+造血多能祖細胞或干細胞的免疫抑制的結(jié)果[1]。這是應(yīng)用免疫抑制劑來治療再障的理論基礎(chǔ)。但有文獻[2]報道，約15%～20%的AA患者可能發(fā)生骨髓增生異常，認(rèn)為AA和低增生性MDS、AML及PNH存在根本性的聯(lián)系，骨髓移植通過重建活躍的淋巴造血而減少了克隆演變的幾率。進一步研究[3]認(rèn)為，不進行異基因移植的慢性再障患者轉(zhuǎn)化為急性白血病的主要危險因素可能為發(fā)病年齡及免疫抑制劑使用，而初診時患者的性別、病因、疾病嚴(yán)重程度及外周血細胞計數(shù)、細胞遺傳學(xué)異常與克隆性演變無關(guān)聯(lián)性。Kojima等[3]認(rèn)為，經(jīng)過免疫抑制劑治療6個月無反應(yīng)為疾病轉(zhuǎn)化重要的危險因素。Rosenfeld等[4]也發(fā)現(xiàn)，46.7%的治療無緩解患者出現(xiàn)異常克隆。因AA患者粒細胞減少，常應(yīng)用粒細胞集落刺激因子（granulocyte colonystimulating factor，GCSF）來增加粒細胞，有研究發(fā)現(xiàn)G-CSF也為克隆性演變的危險因素，且與累積劑量及療程明顯相關(guān)[5]。本例患者疾病轉(zhuǎn)化前應(yīng)用過免疫抑制劑，療效不佳；且病程中因粒細胞減少，間斷利用G-CSF治療，存在轉(zhuǎn)化為急性白血病的危險因素。

極少數(shù)再生障礙性貧血患者可演變?yōu)镻h染色體陽性的白血病，國外Suzan等[6]報道過1例，該患者經(jīng)ATG治療緩解后1年，發(fā)展為Ph染色體陽性的慢性髓細胞白血?。╟hronic myelogenous leukemia，CML）。Ph染色體是CML的特征性的染色體，急性淋巴細胞白血病也較為常見，在急性髓細胞白血病中文獻報道只有0.5%～3%[7]。故Ph染色體陽性的AML需和慢性髓細胞白血病急變（chronic myelogenous leukemia-myeloid blastic crisis，CML-MBC）相鑒別。鑒別點包括無貧血史，無慢性期，無嗜堿細胞增多或脾大的病史。細胞遺傳學(xué)和分子遺傳學(xué)有助于鑒別。在CML-MBC中，最常見合并有8,19三體或19q等臂染色體[8]。FLT3基因、KIT基因在Ph染色體陽性AML更常見[9]，AML的NPM1突變多見，而ABL1突變在CML多見[10]。本文報道的病例從病史和實驗室檢查來看，符合AA轉(zhuǎn)化的pH染色體陽性AML的診斷。

Ph染色體陽性的AML較為罕見，故文獻多為病例報道。Soupir等[8]報道Ph染色體陽性的AML預(yù)后很差，在沒有TKI治療時，生存期在9個月左右，TKI的應(yīng)用可延長生存期。異基因移植是Ph染色體陽性的AML的最佳治療。在Emilie等[11]的回顧分析中，TKI聯(lián)合異基因移植的中位生存期是17個月（6～44個月）。本例患者無異基因移植條件，故予以TKI先后聯(lián)合GIA方案、HAA方案治療，但均未緩解。地西他濱（Decitabine）是一種DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑，2006年美國FDA批準(zhǔn)用于骨髓增生異常綜合征的治療。目前已有不少研究嘗試性將地西他濱用于AML的治療。Cashen等[12]研究55例無法接受標(biāo)準(zhǔn)劑量的AML老年患者，以20mg/m2，連續(xù)治療5天，每4周為1個療程，總反應(yīng)率為25%，總生存期為7.7個月。國內(nèi)有一多中心的II期臨床研究[13]評估了DCAG（G-CSF，第1～7天；decitabine 15mg/m2，第1～5天；cytarabine 10mg/m2，每 12h1次，第 1～7天；aclarubicin 10mg，第1～4天）作為老年新發(fā)AML誘導(dǎo)方案的療效和安全性，共入組85例患者，總反應(yīng)率和完全緩解率分別為82.4%和64.7%，兩年生存率為19.2%，毒副反應(yīng)耐受良好?？紤]到地西他濱在臨床試驗中較好的緩解率，遂予以地西他濱聯(lián)合達沙替尼治療，治療1周期后復(fù)查骨髓提示部分緩解，2周期后提示疾病進展。因本例患者為AA轉(zhuǎn)化后的Ph染色體陽性的AML，患者耐受性及治療反應(yīng)均差，試驗性給予地西他濱聯(lián)合達沙替尼治療達到短暫的部分緩解。提示地西他濱在難治性AML治療有一定前景，但地位仍有待進一步研究。

AA患者轉(zhuǎn)化為Ph染色體陽性的急性髓細胞白血病極為罕見。AA患者轉(zhuǎn)化為AML的病因尚不明顯，可能AA患者本身存在自身克隆演變，也可能和年齡、免疫抑制劑及G-CSF等應(yīng)用相關(guān)。對于Ph染色體陽性的AML，因Ph染色體陽性故可應(yīng)用靶向治療，并聯(lián)合傳統(tǒng)化療方案進行治療。但AA轉(zhuǎn)化Ph染色體陽性的AML患者治療反應(yīng)及耐受性均差，可嘗試地西他濱進行治療。

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（收稿：2015-09-10 修回：2015-12-11）

浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院血液科（杭州 310005）

胡蓮波，E-mail：bobo13933@qq.com