含丙硫異煙胺和對(duì)氨基水楊酸治療方案致甲狀腺功能減退的臨床分析

盛云峰 孫麗芳 楊盛婭 鮑志堅(jiān) 孫亞萍

含丙硫異煙胺和對(duì)氨基水楊酸治療方案致甲狀腺功能減退的臨床分析

盛云峰 孫麗芳 楊盛婭 鮑志堅(jiān) 孫亞萍

甲狀腺功能減退；丙硫異煙胺；對(duì)氨基水楊酸

WHO報(bào)道全球每年約有3.5%的結(jié)核病新病例和20.5%的接受過抗結(jié)核治療的病例罹患耐多藥肺結(jié)核（MDR-TB）[1]。我國第5次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查結(jié)果顯示，我國耐多藥肺結(jié)核病例發(fā)病率6.8%，廣泛耐藥率為2.1%，據(jù)估算我國現(xiàn)有≥15歲耐多藥肺結(jié)核患者為33.9萬，位居世界第2位[2]。24個(gè)月的二線抗結(jié)核藥組成了治療耐多藥肺結(jié)核的主要方案，但其較高的不良反應(yīng)發(fā)生率嚴(yán)重影響患者的依從性和療效。其中甲狀腺功能減退（簡稱甲減）是較易被忽視的一種不良反應(yīng)。目前對(duì)含丙硫異煙胺（Pto）和對(duì)氨基水楊酸（PAS）所致的甲減報(bào)道不多，本研究對(duì)近5年來就診于浙江省結(jié)核病診療中心的含Pto和（或）PAS方案治療耐藥肺結(jié)核患者發(fā)生甲減的情況進(jìn)行臨床分析。

1 臨床資料

1.1 一般資料 采取回顧性研究方法，統(tǒng)計(jì)2010年1月—2015年1月就診于浙江省結(jié)核病診療中心的病例共520例，其中男374例，女146例；年齡19～69歲，平均（48.3±13.3）歲；病程10個(gè)月～7年，平均（3.7±1.5）年。青年組（18～39歲）112例（21.6%）；中年組（40～60歲）282例（54.2%）；老年組（61～70歲）126例（24.2%）。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 所有病例均符合《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南（2009）》[3]耐多藥肺結(jié)核的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除基礎(chǔ)甲狀腺疾??；垂體或下丘腦性甲狀腺功能減退；甲狀腺激素抵抗；使用碘胺類藥物、碳酸鋰、保泰松等藥物所致的甲狀腺功能減退者。

2 方法

2.1 結(jié)核治療方案 207例采用6ZAmkLfxPtoPAS/ 18ZLfxPtoPAS方案，174例采用 6ZAmkLfxPtoCs/ 18ZLfxPtoCs方案，139例采用 6ZAmkLfxPASClr/ 18ZLfxPASClr方案。具體用法：吡嗪酰胺（Z）1.5g/d，丁胺卡那（Amk）0.4g/d，左氧氟沙星（Lfx）0.75g/d，丙硫異煙胺（Pto）0.6g/d，對(duì)氨基水楊酸（PAS）0.8g/d，環(huán)絲氨酸（Cs）0.5g/d，克拉霉素（Clr）1.0g/d；除Amk使用前6個(gè)月外，其余各藥物均連續(xù)使用24個(gè)月。根據(jù)邢家騮等[5]的甲減嚴(yán)重程度分級(jí)方法將甲減分為3度：（1）輕度甲減：無甲狀腺功能減退癥狀，TSH不超過10mIU/L，F(xiàn)T4和TT3均在正常范圍；（2）中度甲狀腺功能減退：有臨床癥狀，TSH10～50mIU/L，F(xiàn)T4和TT3均低于正常下限；（3）重度甲狀腺功能減退：有明顯的甲狀腺功能減退癥狀，TSH超過50mIU/L，F(xiàn)T4和TT3均明顯低于正常下限。

2.2 甲狀腺功能減退處理方法 甲狀腺功能減退診斷參照《中國甲狀腺疾病診治指南—甲狀腺功能減退癥》[4]，有臨床癥狀者或FT4或TT3下降者給予LT4替代治療，初始劑量為25μg/d，每3～4周增加12.5μg/d，平均50μg/d（12.5～100μg/d）。TSH控制在正常范圍后，L-T4逐步減至維持量25～37.5μg/d。完成抗結(jié)核治療后，L-T4逐漸減量直至停藥。無臨床表現(xiàn)、單純血清TSH增高，F(xiàn)T4及TT3均正常者，不予L-T4替代治療，繼續(xù)原抗結(jié)核方案治療，每3～6個(gè)月監(jiān)測甲狀腺功能。

2.3 檢測指標(biāo)及方法 治療前及治療后每3個(gè)月化學(xué)發(fā)光免疫法測定促甲狀腺激素（TSH）（參考范圍0.340～5.600mIU/L）、血清游離甲狀腺素（FT4）（參考范圍7.50～24.10pmol/L）、總?cè)饧谞钕僭彼幔═T3）（參考范圍0.90～2.79nmol/L）。治療1年后每6個(gè)月復(fù)查1次，出現(xiàn)甲減征象后，血清TSH、FT4和TT3均每月檢查1次。

2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s） 表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 不同性別和年齡患者甲減發(fā)生率比較 520例耐多藥肺結(jié)核患者發(fā)生甲減118例，總發(fā)生率為22.7%（118/520），118例中男73例，女45例，男性發(fā)生率19.5%（73/374），女性為30.8%（45/146），男女性發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.648，P＜0.01）。青年組發(fā)生率19.6%（22/112），中年組發(fā)生率22.3% （63/283），老年組發(fā)生率26.4%（33/125）。甲減患者各年齡組之間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.603，P＞0.05）。

3.2 甲減臨床表現(xiàn)和發(fā)生時(shí)間 118例中出現(xiàn)疲乏25例（21.2%）、食欲下降21例（17.8%）、怕冷17例（14.4%）、心動(dòng)過緩4例（3.4%）、黏液性水腫2例（1.7%），無臨床癥狀90例（76.3%）。甲減嚴(yán)重程度：118例患者中，輕度甲減79例（66.9%），中度甲減例30例（25.4%），重度甲減9例（7.6%）。其中有1例出現(xiàn)明顯的精神萎靡，情緒抑郁，TSH升至100mIU/L，F(xiàn)T4 0.24pmol/L，TT3 0.05nmol/L，甲狀腺B超顯示腺體彌漫性腫大。118例血清TSH平均水平29.8mIU/ L。各時(shí)間段發(fā)生甲減例數(shù)：3個(gè)月66例（55.9%），6個(gè)月25例（21.2%），9個(gè)月18例（15.3%），12個(gè)月9例（7.6%）。甲減的中位發(fā)生時(shí)間為3個(gè)月（3.0±0.25）。

3.3 不同藥物組合甲減發(fā)生例數(shù)和發(fā)生率比較 118例甲減患者中含Pto方案28例：青年組6例，中年組10例，老年組12例；含PAS方案25例：青年組4例，中年組10例，老年組11例；Pto聯(lián)合PAS方案65例：青年組12例，中年組43例，老年組10例。含PAS方案組的甲減發(fā)生率18%（25/139），高于含Pto方案組的甲減發(fā)生率16.1%（28/174），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.179，P＞0.05）；Pto聯(lián)合PAS方案組的甲減發(fā)生率31.4%（65/207），高于含PAS方案組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.776，P＜0.01）。

3.4 甲減轉(zhuǎn)歸及對(duì)治療方案的影響 118例甲減患者中79例輕度甲減患者不需要L-T4替代治療。在每月監(jiān)測甲狀腺功能的基礎(chǔ)上，繼續(xù)原方案抗結(jié)核治療，療程結(jié)束后復(fù)查TSH，3個(gè)月內(nèi)恢復(fù)正常。30例中度甲減患者，經(jīng)過L-T4替代治療后，疲乏、納呆等癥狀均顯著改善，TSH降至5.6mIU/L以下，F(xiàn)T4和TT3均在正常范圍以內(nèi)，所有患者均未調(diào)整治療方案，直至療程結(jié)束。9例重度甲減患者中1例因出現(xiàn)精神癥狀而中止抗結(jié)核治療，其余均經(jīng)過L-T4替代治療后，臨床癥狀得到緩解，TSH、FT4及TT3均達(dá)到正常范圍，維持原治療方案完成療程。

4 討 論

隨著我國耐多藥肺結(jié)核發(fā)病率的逐年上升，應(yīng)用含Pto和PAS方案治療耐多藥肺結(jié)核也日趨增多，其導(dǎo)致的甲狀腺功能減退因癥狀不明顯而常被忽略。國外多使用與丙硫異煙胺分子結(jié)構(gòu)相似的乙硫異煙胺（Eto）作為耐多藥肺結(jié)核治療藥物之一。Botswana的一項(xiàng)研究[6]報(bào)道Eto和（或）PAS所致的甲減發(fā)生率為34.3%。甚至有報(bào)道甲減發(fā)生率可高達(dá)69%[7]。甲減可加重患者的精神負(fù)擔(dān)，進(jìn)而影響治療依從性和病情轉(zhuǎn)歸，應(yīng)給予高度重視。

Pto是異煙酸的衍生物，其分子結(jié)構(gòu)與丙硫氧嘧啶和甲巰咪唑相似，可以抑制甲狀腺過氧化物酶，影響碘的活化，導(dǎo)致甲狀腺激素T3、T4合成障礙，分泌減少[8]。PAS致甲減的發(fā)生機(jī)制與Pto相似[9]。當(dāng)FT3、FT4濃度過低時(shí)，通過下丘腦—垂體—甲狀腺軸的生理反饋，促使垂體分泌TSH增多；同時(shí)作用下丘腦分泌促甲狀腺激素釋放激素（TRH），使垂體分泌更多的TSH。

本組甲減的總發(fā)生率為22.7%，文獻(xiàn)報(bào)道甲減發(fā)生率與性別、年齡等無明顯相關(guān)性[7，10]，而本組耐多藥肺結(jié)核的女性患者甲減發(fā)生率顯著高于男性（P＜0.05），這可能與女性患者的內(nèi)分泌系統(tǒng)包括甲狀腺易受外界因素影響，包括藥物、情緒等有關(guān)，故應(yīng)加強(qiáng)對(duì)女性患者的監(jiān)測。老年組甲減發(fā)生率高于青年組和中年組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），可能與老年組患者的基礎(chǔ)疾病較多，受感染機(jī)會(huì)多于中青年組，而導(dǎo)致TSH異常分泌增多有關(guān)。對(duì)于不同年齡段患者應(yīng)用含Pto及PAS方案治療耐多藥肺結(jié)核尚需進(jìn)一步深入研究和觀察。

甲減常見的臨床表現(xiàn)有疲乏、怕冷、嗜睡、納差、表情淡漠、黏液性水腫面容、心動(dòng)過緩等，與耐多藥肺結(jié)核的全身癥狀和其他二線抗結(jié)核藥物的不良反應(yīng)存在交叉重疊，故甲減癥狀容易被忽視。本組118例甲減患者無臨床表現(xiàn)者占76.3%，表明絕大多數(shù)為亞臨床型甲減，需依靠測定血清TSH來診斷。本組患者甲減發(fā)病的中位時(shí)間為3個(gè)月，與國外報(bào)道相一致[11]。因此，在抗結(jié)核治療期間應(yīng)提高警惕，早期和全程嚴(yán)密監(jiān)測甲狀腺功能，及時(shí)發(fā)現(xiàn)甲減。根據(jù)TSH水平再結(jié)合患者的臨床癥狀，決定是否行替代治療。

聯(lián)合使用Pto和PAS方案的甲減發(fā)生率高于單用Pto或PAS，可能與此兩種藥物對(duì)甲狀腺功能的協(xié)同抑制作用有關(guān)。因此，在二線抗結(jié)核藥源充足及患者精神評(píng)估良好的情況下，盡可能選擇環(huán)絲氨酸（Cs）替代PAS[11]。

總體來說Pto及PAS導(dǎo)致的甲減，經(jīng)過L-T4治療后對(duì)抗結(jié)核治療影響不大，本組中除1例未完成治療外，其余均完成原定的療程。但患者的臨床癥狀和由此獲得的潛在危害仍應(yīng)引起足夠的重視。目前尚缺乏對(duì)老年患者因藥物引起甲減所造成的心血管不良事件的研究。

對(duì)耐多藥肺結(jié)核患者在抗結(jié)核治療期間影響甲狀腺功能的相關(guān)因素進(jìn)行評(píng)估，監(jiān)測甲狀腺功能，盡可能減少甲減的風(fēng)險(xiǎn)。今后還將在甲減干預(yù)和調(diào)整治療方案上做進(jìn)一步大樣本量的研究。

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（收稿：2015-10-20 修回：2016-02-22）

杭州市紅十字會(huì)醫(yī)院結(jié)核科（浙江省結(jié)核病診療中心）（杭州 310003）

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