1例中毒性表皮壞死松解型藥疹患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

王秀琴，楊學(xué)武，徐春靜，石　蕾（.北京軍區(qū)63醫(yī)院藥劑科，北京 049；.天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院濱海醫(yī)院急創(chuàng)綜合外科，天津 300480）

·臨床藥師園地·

1例中毒性表皮壞死松解型藥疹患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

王秀琴1，楊學(xué)武2，徐春靜1，石蕾1（1.北京軍區(qū)263醫(yī)院藥劑科，北京 101149；2.天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院濱海醫(yī)院急創(chuàng)綜合外科，天津 300480）

1 例58 歲女性患者，因藥物性皮炎入院。入院后患者經(jīng)歷全身皮膚剝脫，腳趾甲、手指甲脫落，牙齒脫落等病情變化，同時(shí)伴有高熱（40 ℃），WBC、CRP等指標(biāo)偏高。入院后給予異丙嗪、地塞米松、葡萄糖酸鈣及氫化可的松琥珀酸鈉抗過(guò)敏治療，效果欠佳，大皰逐漸破潰，皮膚松解剝脫，診斷為“中毒性表皮壞死松解型藥疹”。給予甲基強(qiáng)的松龍琥珀酸鈉加強(qiáng)激素治療，并加用鹽酸克林霉素聯(lián)合洛美沙星進(jìn)行抗感染治療；同時(shí)給予保護(hù)胃黏膜，維持水電解質(zhì)酸堿平衡，規(guī)律血液透析等治療措施。治療期間，臨床藥師對(duì)患者進(jìn)行全程藥學(xué)監(jiān)護(hù)，包括糖皮質(zhì)激素、抗菌藥物的調(diào)整及藥品不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)，對(duì)患者進(jìn)行用藥教育，保障患者用藥安全有效。經(jīng)綜合治療10 d后，患者病情平穩(wěn)，激素逐漸減量序貫治療，治療99 d后，患者痊愈出院。

中毒性表皮壞死松解型藥疹；臨床藥師；藥學(xué)監(jiān)護(hù)

中毒性表皮壞死松解型藥疹（toxic epidermal necrolysis，TEN）是藥疹中最嚴(yán)重的類(lèi)型，致敏藥物為青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)、解熱鎮(zhèn)痛藥、磺胺類(lèi)等。皮疹以彌漫性鮮紅色或紫紅色斑片，伴松弛性大皰為特征，Nikolsky征陽(yáng)性，表皮剝脫面積占體表面積30%以上[1-4]。該病起病急驟，病死率可高達(dá)25% ～40%，如搶救不及時(shí)常因繼發(fā)感染、肝腎衰竭、電解質(zhì)紊亂、內(nèi)臟出血等而死亡[5-6]。應(yīng)盡可能明確病因，立即停用致敏或可疑致敏藥物；及早使用大劑量糖皮質(zhì)激素，用量應(yīng)足以控制臨床癥狀為準(zhǔn)，待癥狀控制后應(yīng)盡早逐漸減量至停藥；積極給予對(duì)癥及支持療法，維持水電解質(zhì)平衡，注意膠體或蛋白的輸入量，必要時(shí)輸血或血漿，積極預(yù)防及治療感染[5-6]。

1　病例概況

患者，女性，58歲，體質(zhì)量57 kg，因肺部感染在腎內(nèi)科住院10 d，靜脈滴注美羅培南0.5 g，q 8 h，用藥10 d后，咳嗽、咳痰等臨床癥狀消失，胸部CT示：肺部陰影消失。肺部感染有效控制后于2014年4月23日出院，出院時(shí)皮膚未見(jiàn)異常變化。4月25日因腹部出現(xiàn)較多散在紅色皮疹，再次入院到腎內(nèi)科。入院查體：T 39.3 ℃，BP 140/80 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），神志清楚，背部、腹部、四肢散在米粒大小紅色皮疹，無(wú)隆起，壓之不退色，無(wú)融合及破潰，無(wú)壓痛。雙肺呼吸音稍粗，未聞及明顯干濕性啰音。心率91次·min-1，律齊。腹軟，墨菲氏征（–），克氏征（+），腸鳴音正常約3 ～ 5次·min-1，右腕部可見(jiàn)造瘺手術(shù)愈合口，可聞及槍擊音。雙下肢無(wú)水腫。高血壓史5年，規(guī)律口服非洛地平、氯沙坦鉀，未見(jiàn)異常變化。尿毒癥史6年，規(guī)律血液透析，2次/周，包醛氧淀粉膠囊5 g，bid。無(wú)食物及藥物過(guò)敏史。

4月26日血常規(guī)：WBC 15.89×109·L-1，N% 89.13%，CRP 40.15 mg·L-1，HGB 100 g·L-1。血生化：肝功能正常，血肌酐 446 μmol·L-1；BUN 10.9 mmol·L-1，K+3.2 mmol·L-1，Na+132 mmol·L-1。4月26日血液透析2 h后，患者出現(xiàn)高熱，T 40 ℃，腹部皮疹增多，癢感明顯。4月27 – 30日皮疹逐漸累積面部、頸部、胸背部、四肢等全身皮膚，并陸續(xù)出現(xiàn)大小不等的松弛性水皰伴疼痛，部分融合成片，球結(jié)膜充血、水腫，會(huì)陰紅腫，周身皮膚多處水皰破潰，露出鮮紅色糜爛面，似淺Ⅱ度燙傷，繼之面部、后背部、腹部、臀部等多處皮膚出現(xiàn)松解剝脫，5月1 – 3日，全身表皮剝脫，診斷為 TEN。4周后患者出現(xiàn)雙腳趾甲、手指甲逐漸松動(dòng)脫落，牙齒也逐漸松動(dòng)脫落等。

入院診斷：過(guò)敏性皮疹；慢性腎功能不全尿毒癥期，腎性貧血；高血壓病3級(jí)。

2　主要治療經(jīng)過(guò)

入院后給予異丙嗪、地塞米松、葡萄糖酸鈣及氫化可的松琥珀酸鈉抗過(guò)敏治療，效果欠佳，患者逐漸出現(xiàn)大皰破潰，皮膚松解剝脫，全院專家會(huì)診明確診斷為T(mén)EN，給予甲基強(qiáng)的松龍琥珀酸鈉靜脈滴注，同時(shí)加用抗菌藥物（鹽酸克林霉素葡萄糖注射液0.9 g/次，bid；注射用門(mén)冬氨酸洛美沙星0.2 g/次，bid）抗感染治療；抑酸，保護(hù)胃黏膜，維持水電解質(zhì)酸堿平衡，并給予血漿、丙種球蛋白、人血白蛋白支持治療，規(guī)律血液透析，皮膚破潰脫落處0.02%呋喃西林溶液濕敷，無(wú)菌敷料包扎，每日2次換藥，創(chuàng)面暴露，烤燈。按燒傷科常規(guī)護(hù)理，嚴(yán)格遵循無(wú)菌操作，做好口、鼻、眼、外耳道皮膚黏膜及會(huì)陰部黏膜護(hù)理；經(jīng)過(guò)綜合對(duì)癥處理，5月10日，患者全身皮膚剝脫完畢，開(kāi)始長(zhǎng)出新生皮膚。5月12日觀察患者新生皮膚生長(zhǎng)良好，未發(fā)生感染，給予逐漸減量激素。5月14日停用抗菌藥物。5月27日將靜脈應(yīng)用的激素更換為口服強(qiáng)的松，7月10日完全停用激素。在激素減量期間，患者病情平穩(wěn)，全身內(nèi)臟系統(tǒng)耐受良好，未發(fā)生其它不適癥狀。8月1日皮膚科再次會(huì)診后明確皮膚已痊愈，恢復(fù)良好，8月2日予以出院。

3　臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1糖皮質(zhì)激素的調(diào)整

患者出現(xiàn)皮疹給予常規(guī)抗過(guò)敏治療效果欠佳，4月27日皮疹增多，水皰形成破潰，應(yīng)用氫化可的松琥珀酸鈉150 mg靜脈滴注2 d，全身水皰情況加劇，4月29日將氫化可的松琥珀酸鈉加至300 mg靜脈滴注，效果仍差，部分皮膚剝脫。藥師考慮氫化可的松150 mg起始劑量較小，激素未用到足量，故導(dǎo)致藥疹加重。依據(jù)相關(guān)指南，對(duì)于重度藥疹如大皰性表皮松解型藥疹甲基強(qiáng)的松龍琥珀酸鈉推薦用量為80 ～120 mg·d-1，藥師建議停用氫化可的松，改為作用強(qiáng)大的中效激素甲基強(qiáng)的松龍琥珀酸鈉80 mg·d-1（每次40 mg，bid，ivgtt）。5月3 – 9日患者體溫降至正常，面部、后背部、腹部、臀部表皮松解剝脫，破潰滲出，面部皮膚散在結(jié)痂。病情較前有所好轉(zhuǎn)，但仍未脫離危險(xiǎn)，觀察無(wú)藥物異常反應(yīng)，繼續(xù)應(yīng)用原劑量激素治療。5月12日患者精神飲食較好，體溫、血象正常，大部分脫落皮膚已長(zhǎng)出新生皮膚，表面無(wú)滲液，無(wú)合并感染發(fā)生，激素開(kāi)始減量為甲基強(qiáng)的松龍琥珀酸鈉60 mg·d-1，5月17日甲基強(qiáng)的松龍琥珀酸鈉減為40 mg·d-1，5月22日甲基強(qiáng)的松龍琥珀酸鈉減為20 mg·d-1，繼續(xù)觀察藥物反應(yīng)。5月27日停用甲基強(qiáng)的松龍琥珀酸鈉，改為口服強(qiáng)的松35 mg·d-1，5 d遞減5 mg強(qiáng)的松，7月10日停用激素。藥師密切監(jiān)測(cè)大劑量糖皮質(zhì)激素可能引起的不良反應(yīng)，如電解質(zhì)紊亂、體液潴留、胃腸道反應(yīng)等。應(yīng)用泮托拉唑鈉40 mg·d-1，抑酸，保護(hù)胃黏膜，預(yù)防應(yīng)激性潰瘍。治療期間患者尿量少，考慮一方面患者患有尿毒癥，另一方面是大劑量糖皮質(zhì)激素所致副作用，藥師建議給予呋塞米20 mg·d-1利尿。激素減量期間，患者病情平穩(wěn)，全身內(nèi)臟系統(tǒng)耐受性良好，未發(fā)生其它不適癥狀[7-9]。

3.2抗感染治療的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.2.1過(guò)敏藥物分析患者因肺部感染住院2周出院，院外常規(guī)服用抗高血壓藥物及包醛氧淀粉膠囊，出院2 d后因皮疹再次入院。分析由藥物引起皮疹的可能性較大，分析原因：1）患者在院外自行服藥所致藥疹。2）與患者上次住院用藥或許相關(guān)（皮疹與用藥有一定時(shí)間關(guān)系）。引起藥疹的可疑藥物：1）包醛氧淀粉膠囊，患者主訴上次住院服用包醛氧淀粉膠囊2 d后，雙側(cè)大腿根部出現(xiàn)少量散在皮疹（患者未告知醫(yī)生）。查閱文獻(xiàn)有1篇相關(guān)報(bào)道[10]。2）上次住院期間應(yīng)用美羅培南10 d，用藥與患者所起皮疹有一定的時(shí)間關(guān)聯(lián)性，該藥也有可能引起過(guò)敏?？垢哐獕核幬锍Ｒ?guī)服用已6年，未見(jiàn)藥品不良反應(yīng)，暫可排除其致敏的可能性。

3.2.2抗菌藥物的選擇患者全身表皮大片剝脫、糖皮質(zhì)類(lèi)激素的長(zhǎng)期大劑量應(yīng)用、患有尿毒癥致免疫力低下，加之患者高熱40 ℃，血常規(guī)及CRP等炎性指標(biāo)較高，提示有潛在感染存在，如控制不好極易誘發(fā)繼發(fā)感染，必須應(yīng)用抗菌藥物積極治療?；颊哌^(guò)敏體質(zhì)，全身皮膚大面積剝脫，無(wú)法行皮膚過(guò)敏試驗(yàn)，結(jié)合患者用藥史及病情，4月30日藥師建議給予鹽酸克林霉素葡萄糖注射液0.9 g/次，bid；注射用門(mén)冬氨酸洛美沙星0.2 g/次，bid，ivgtt，注意觀察用藥反應(yīng)，如出現(xiàn)過(guò)敏等異?，F(xiàn)象，立即停藥，考慮克林霉素聯(lián)合洛美沙星抗菌譜廣可覆蓋可能的致病菌，醫(yī)生采納該意見(jiàn)。5月3日，患者體溫已降至正常，WBC 12.89×109·L-1，N% 80.13%，CRP 20.15 mg·L-1，提示抗感染治療有效，繼續(xù)應(yīng)用克林霉素聯(lián)合洛美沙星。5月4 – 13日，患者精神飲食較好，體溫正常，病情趨于穩(wěn)定，全身大部分皮膚脫落后，新生皮膚生長(zhǎng)良好，表面無(wú)滲液，部分皮膚干燥結(jié)痂，無(wú)合并感染發(fā)生，復(fù)查血常規(guī)，除中性粒細(xì)胞偏高（N% 85.33%），其余指標(biāo)均正常，考慮與應(yīng)用激素有關(guān)，抗菌藥物已用2周，予以停用。

3.3糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)

3.3.1骨質(zhì)疏松糖皮質(zhì)激素引起的全身性副反應(yīng)在短期治療時(shí)很少出現(xiàn)，但在大劑量或長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素（潑尼松用量10 mg·d-1以上）會(huì)發(fā)生骨量丟失，引起骨質(zhì)疏松?；颊邞?yīng)用激素2個(gè)月，于7月4日停用激素后，雙腳趾甲、雙手指甲先后脫落，繼之牙齒松動(dòng)脫落，考慮為糖皮質(zhì)激素的副作用，其發(fā)生機(jī)制如下：直接損害牙齒成骨細(xì)胞、骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞功能，骨形成減少，骨吸收增多，導(dǎo)致牙齒脆性增加。住院期間患者一直口服碳酸鈣D3及骨化三醇膠丸，未發(fā)生腿部抽筋等癥狀。

3.3.2二重感染患者因長(zhǎng)期、大劑量使用糖皮質(zhì)激素，極易誘發(fā)繼發(fā)感染?；颊呷朐簳r(shí)高熱，WBC偏高，全身大部分皮膚剝脫，且患者同時(shí)給予糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療，因此應(yīng)進(jìn)行有效的抗感染治療，以防止感染加重。根據(jù)患者病史及用藥史，克林霉素聯(lián)合洛美沙星足以覆蓋可能的致病菌。治療至第5天，患者體溫正常，WBC、CRP等炎性指標(biāo)下降，體溫、WBC、 CRP等指標(biāo)連續(xù)6 ～ 9 d正常，全身脫落皮膚已長(zhǎng)出新生皮膚，表面無(wú)滲液，生長(zhǎng)良好，無(wú)繼發(fā)感染發(fā)生，抗菌藥物應(yīng)用2周后停用[7-8]。

3.3.3消化道反應(yīng)患者患有尿毒癥，基礎(chǔ)疾病重，免疫力低下，一般狀況差，全身皮膚大面積剝脫，加之患者同時(shí)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，易誘發(fā)應(yīng)激性潰瘍，消化道出血等癥狀。質(zhì)子泵抑制劑及H2受體拮抗劑可通過(guò)抑制胃酸分泌、促進(jìn)潰瘍愈合來(lái)對(duì)抗激素所引起的消化道不良反應(yīng)。應(yīng)注意觀察患者大便的顏色、性狀，并監(jiān)測(cè)大便潛血情況。此患者在急性期應(yīng)用激素開(kāi)始，同時(shí)應(yīng)用泮托拉唑鈉抑酸2周，有效地保護(hù)了患者的胃黏膜，未發(fā)生應(yīng)激性潰瘍[11]。

3.3.4血壓與血糖長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，可導(dǎo)致鈉、水潴留和血脂升高，可誘發(fā)高血壓和動(dòng)脈粥樣硬化。治療期間密切關(guān)注患者血壓，詢問(wèn)患者是否出現(xiàn)頭昏、頭痛、眼花、耳鳴等癥狀。此例患者規(guī)律服用非洛地平、氯沙坦鉀2種降壓藥物，血壓未受到激素的影響，血壓穩(wěn)定在130 ～ 140/90 ～ 95 mm Hg之間。由于糖皮質(zhì)激素會(huì)引起血糖升高，此患者每3天監(jiān)測(cè)一次血糖。在使用葡萄糖做溶媒時(shí)加4 u胰島素抵抗，在嚴(yán)密的監(jiān)控下此患者血糖正常。

3.4用藥教育

糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)較多，藥師向患者及家屬詳細(xì)介紹激素的用法用量、注意事項(xiàng)、不良反應(yīng)的預(yù)防，特別強(qiáng)調(diào)堅(jiān)持規(guī)律服藥的重要性，尤其是糖皮質(zhì)激素應(yīng)用療程與逐漸減量的過(guò)程。囑患者應(yīng)在醫(yī)生、藥師的指導(dǎo)下，調(diào)整潑尼松的劑量，不可隨意更改劑量或停藥。

4　討論

TEN是藥物性皮疹最嚴(yán)重的一種，糖皮質(zhì)激素是治療藥疹的首選藥物，應(yīng)及早、足量應(yīng)用。必要時(shí)靜脈給予大劑量丙種球蛋白沖擊療法，并注意調(diào)整患者血容量及水、電解質(zhì)平衡。注意有無(wú)內(nèi)臟損害，給予積極處理。重視皮膚、黏膜的護(hù)理，根據(jù)皮損的類(lèi)型選擇外用藥物。及早是指在確診藥疹特別是重癥藥疹后要盡快應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，藥疹變化較快，進(jìn)展迅速，因此要及早控制病情的進(jìn)展。足量是指糖皮質(zhì)激素的劑量可偏大，輕中度藥疹可給予相當(dāng)于潑尼松40 ～ 60 mg·d-1的劑量，重度藥疹如TEN可用到甲基強(qiáng)的松龍琥珀酸鈉80 ～ 120 mg·d-1，甚至可用沖擊療法（甲基強(qiáng)的松龍琥珀酸鈉500 ～ 1000 mg·d-1或相當(dāng)劑量的地塞米松，連續(xù)3 ～ 5 d），大劑量糖皮質(zhì)激素可迅速控制病情，減少不可逆損害的形成[1,5]。糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)較多，其安全性問(wèn)題值得藥師密切關(guān)注。在本例患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)過(guò)程中，藥師通過(guò)參與藥物治療，密切觀察用藥過(guò)程出現(xiàn)的不良反應(yīng)，保障了患者的用藥安全、有效、經(jīng)濟(jì)，充分發(fā)揮了藥師在治療團(tuán)隊(duì)中的作用。

[1] 楊永生，徐金華.大皰表皮松解型藥疹的研究進(jìn)展[J].世界臨床藥物，2013，34（6）：325-327.

[2] 劉立立，黃玲，胡正波，等.哌拉西林鈉他唑巴坦鈉致大皰表皮松解型藥疹1例[J].中國(guó)藥物警戒，2013，10（11）：703-704.

[3] Wieme N,Lambert J,Moerman M,et al. Epidermolysis bullosa acquisita with combined features of bullous pemphigoid and cicatricial pemphigoid[J]. Dermatology,1999,198(3): 310-313.

[4] 徐利君，李星霞.左氧氟沙星疑致中毒性表皮壞死松解型藥疹[J].中國(guó)藥物應(yīng)用與監(jiān)測(cè)，2015，12（4）：258-260.

[5] 衛(wèi)生部辦公廳.關(guān)于印發(fā)《糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》的通知[S].衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)[2011]23號(hào).

[6] 王倩，舒鶴，許懿，等.感冒靈顆粒致多形紅斑型藥疹[J].中國(guó)藥物應(yīng)用與監(jiān)測(cè)，2013，10（2）：119-120.

[7] 田書(shū)慧，任天舒，史國(guó)兵，等.狼瘡性腎炎合并肺部感染患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)[J].中國(guó)藥物應(yīng)用與監(jiān)測(cè)，2014，11（2）：98-100.

[8] 李一意，謝小云，魏文樹(shù)，等.1例多種心血管疾病合并類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)[J].中國(guó)藥物應(yīng)用與監(jiān)測(cè)，2014，11（2）：101-103.

[9] 陳集志，李剛，徐小燕，等.1例支氣管哮喘急性發(fā)作合并曲霉菌感染患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)[J].中國(guó)藥物應(yīng)用與監(jiān)測(cè)，2013，10（1）：27-30.

[10] 余開(kāi)慧，王柏青，段建，等.包醛氧淀粉致剝脫性皮炎1例[J].云南醫(yī)藥，1994，15（5）：397.

[11] 吳民，朱春梅，趙江琳.1例慢性腎功能衰竭伴上消化道出血患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)[J].中國(guó)藥物應(yīng)用與監(jiān)測(cè)，2013，10（1）：21-23.

Pharmaceutical care on one patient with drug-induced toxic epidermal necrolysis

WANG Xiu-qin1,YANG Xue-wu2,XU Chun-jing1,SHI Lei1(1. Department of Pharmacy,the 263 Hospital of Beijing Military Area,Beijing 101149,China; 2. Comprehensive Emergency Surgery Department of Binhai Hospital,Tianjin Medical University General Hospital,Tianjin 300480,China)

One case of 58-year-old female patient with dermatitis medicamentosa was admitted to hospital. After admission,the patient was experienced body skin exfoliation,toenails and fingernails shedding,teeth loss and other changes in condition,accompanied by high fever (40 ℃) and increasement of WBC,CRP and other inflammatory markers.The patient were given antiallergic treatment by promethazine,dexamethasone,calcium gluconate and hydrocortisone sodium succinate. However the effect was not significant.Bullous was ruptured progressively.Skin became loose and fell off.The clinical diagnosis was toxic epidermal necrolysis. The patient was given methylprednisolone sodium succinate to strengthen hormone therapy accompanied by antiinfective treatment of clindamycin hydrochloride and lomefloxacin. Other treatments were given such as inhibiting gastric acid secretion to protect the gastric mucosa,maintaining water and electrolyte acid-base balance,regular hemodialysis and so on. Clinical pharmacists involved in the whole treatment,including the adjustment the dose of glucocorticoids and antimicrobials,the monitoring of adverse drug reactions,performing the drug education for patients to ensure the safe and effective use of drugs. After 10 days of comprehensive treatment,the patient's condition became stable,the amount of hormone was decreased gradually. About 99 days later,the patient was cured.

Toxic epidermal necrolysis; Clinical pharmacist; Pharmaceutical care

R97

A

1672 - 8157(2016)01 - 0021 - 04

楊學(xué)武，男，住院醫(yī)師，主要從事臨床醫(yī)學(xué)工作。E-mail：yangxuewu@163.com

王秀琴，女，副主任藥師，主要從事臨床藥學(xué)及藥事管理工作。E-mail：Wangxq69@163.com

（2015-10-24

2015-12-27）