肥胖兒童早期動脈粥樣硬化病變相關(guān)的脂肪細(xì)胞因子研究進(jìn)展

駱波，徐谷，阮飛

（諸暨市人民醫(yī)院，浙江 諸暨 311800）

·綜述·

肥胖兒童早期動脈粥樣硬化病變相關(guān)的脂肪細(xì)胞因子研究進(jìn)展

駱波，徐谷*，阮飛

（諸暨市人民醫(yī)院，浙江 諸暨 311800）

近年來，我國動脈粥樣硬化性疾病的發(fā)生率呈逐年上升和年輕化趨勢，甚至在肥胖兒童中也能監(jiān)測到動脈粥樣硬化的早期表現(xiàn)—頸動脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）增加。本文著重就影響IMT的幾個主要脂肪細(xì)胞因子及其可能的作用機(jī)制進(jìn)行綜述，便于及早對肥胖兒童實(shí)施干預(yù)，以降低其成年期動脈粥樣硬化性疾病的發(fā)生率。

動脈粥樣硬化；頸動脈內(nèi)膜中層厚度；脂肪細(xì)胞因子；肥胖；兒童

隨著飲食結(jié)構(gòu)和生活方式的改變，肥胖兒童人群日益龐大，與之相關(guān)并發(fā)癥（如高血壓、高血脂、胰島素抵抗、非酒精性脂肪性肝病，甚至2型糖尿病等）的發(fā)生率也明顯攀升。研究表明，兒童期肥胖及其伴隨的代謝綜合征與成人期心血管疾病密切相關(guān)；盡管肥胖兒童頸動脈未出現(xiàn)明顯狹窄，亦無相應(yīng)臨床癥狀，但頸動脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）已開始增加，表明成年后發(fā)生的心腦血管疾病很可能早在兒童期就已經(jīng)萌芽[1]。迄今為止，越來越多的脂肪因子被發(fā)現(xiàn)，如脂聯(lián)素、瘦素、抵抗素、內(nèi)脂素、網(wǎng)膜素、腫瘤壞死因子-α、趨化素等，在肥胖兒童動脈粥樣硬化早期病變的發(fā)生、發(fā)展中具有一定作用；但是對于其參與動脈粥樣硬化的病理生理機(jī)制尚不完全明確?，F(xiàn)將上述幾種脂肪細(xì)胞因子與肥胖兒童IMT的相關(guān)性研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 動脈粥樣硬化保護(hù)因子

1.1 脂聯(lián)素（Adiponectin）

人脂聯(lián)素由apM1基因編碼，基因位于染色體3q27，全長約16 kb，含3個外顯子和2個內(nèi)含子，編碼244個氨基酸。它是由脂肪細(xì)胞合成分泌的一種具有生物活性的特異性蛋白，有低、中、高分子量多聚體三種類型，其中高分子量脂聯(lián)素是脂聯(lián)素主要的活性形式。

已經(jīng)證實(shí)，脂聯(lián)素是一種胰島素增敏激素，能刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生NO，抑制巨噬細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)的蓄積[2-3]。Ouedraogo等[4]用活體顯微鏡對脂聯(lián)素基因敲除Ad（-/-）小鼠進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，在微循環(huán)中白細(xì)胞粘附增加5倍；免疫組化顯示，Ad（-/-）小鼠血管內(nèi)皮細(xì)胞E-選擇素和血管細(xì)胞粘附分子（VCAM-1）表達(dá)增加，說明脂聯(lián)素缺陷通過上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子增加白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用。動物實(shí)驗(yàn)表明，脂聯(lián)素通過抑制細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK1/2）的活化進(jìn)而抑制胰島素樣生長因子-1（IGF-1）誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞的遷移[5]；抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞cAMP-PKA和核轉(zhuǎn)錄因子（NF-κB）信號通路進(jìn)而抑制內(nèi)皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)[6]。深入研究脂聯(lián)素在動脈粥樣硬化中的作用機(jī)制有助于為動脈粥樣硬化性疾病的防治提供新的策略。

研究表明，肥胖兒童和青少年血清脂聯(lián)素明顯降低，其水平與IMT呈負(fù)相關(guān)[7-8]，說明脂聯(lián)素有動脈粥樣硬化保護(hù)作用。但是，有些小樣本研究并未發(fā)現(xiàn)肥胖或超重兒童脂聯(lián)素與IMT的相關(guān)性[9-10]；有一項(xiàng)針對40例1型糖尿病兒童的研究表明，血清脂聯(lián)素水平和IMT均有不同程度的增高，但未發(fā)現(xiàn)兩者之間的相關(guān)性，提示高濃度脂聯(lián)素或許并不對1型糖尿病患兒提供心血管疾病保護(hù)作用[11]。此外，有報道[12-13]認(rèn)為沒有明確證據(jù)證明脂聯(lián)素與心血管疾?。–VD）之間存在關(guān)聯(lián)。邱勤勤等[14]研究發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素基因rs864265多態(tài)性獨(dú)立于其他代謝危險因素與動脈粥樣硬化相關(guān)。目前對于脂聯(lián)素和IMT的關(guān)系尚有爭議，需要進(jìn)行更加全面、大樣本和深入的研究。

1.2 網(wǎng)膜素（Omentin）

網(wǎng)膜素是Yang等[15]發(fā)現(xiàn)的一種主要由網(wǎng)膜脂肪組織特異性分泌的脂肪因子；其基因位于染色體1q22-23區(qū)域，含1269個堿基對，編碼313個氨基酸序列，相對分子質(zhì)量為35000。網(wǎng)膜素在人體中有2種亞型∶網(wǎng)膜素-1和網(wǎng)膜素-2，血液循環(huán)中主要為網(wǎng)膜素-1。

Yang等[15]首次提出，網(wǎng)膜素可以促進(jìn)脂肪細(xì)胞胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取作用，并促進(jìn)胰島素受體后信號通路中的Akt磷酸化。其次，網(wǎng)膜素可通過抑制c-Jun氨基末端激酶（JNK）和NF-κB的激活[16-17]，降低ICAM-1、VCAM-1和活性氧簇的表達(dá)，從而發(fā)揮抗炎作用。此外，網(wǎng)膜素還具有調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞功能、舒張血管、促進(jìn)血管再生和調(diào)節(jié)細(xì)胞分化等作用。網(wǎng)膜素作為一種新近發(fā)現(xiàn)的脂肪因子，具有心血管保護(hù)作用，但是對于其生理效應(yīng)、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、作用機(jī)制等仍不完全明確。

在肥胖、胰島素抵抗、慢性炎癥性疾病等人群網(wǎng)膜素表達(dá)明顯降低。但是，Rahimlou等[18]研究了170例肥胖和81例非肥胖個體后認(rèn)為，兩者平均血清網(wǎng)膜素-1水平相似。而Catli等[19]證實(shí)肥胖兒童網(wǎng)膜素-1水平明顯降低。諸多研究顯示，網(wǎng)膜素與IMT呈負(fù)相關(guān)，說明它是動脈粥樣硬化保護(hù)因子；通過有氧體育訓(xùn)練和減肥可使網(wǎng)膜素-1水平明顯升高[20-21]；但此類研究大多集中在成人，涉及兒童的研究鮮有報道。

2 促動脈粥樣硬化脂肪因子

2.1 瘦素（Leptin）

瘦素是肥胖基因（ob基因）的編碼產(chǎn)物，基因位于染色體7q31.3，其前體由167個氨基酸殘基組成，N末端有一含21個氨基酸殘基的信號肽，在血液中該信號肽被切除形成相對分子質(zhì)量為16000的非糖基化肽。瘦素是主要由脂肪細(xì)胞分泌的一種蛋白類激素，具有抑制食欲、增加能量消耗、抑制脂肪合成等作用。

動物實(shí)驗(yàn)表明，瘦素通過激活p38絲裂原活化蛋白（p38 MAP）激酶直接刺激大鼠血管平滑肌細(xì)胞肥大[22]。細(xì)胞水平的研究顯示，瘦素與巨噬細(xì)胞表面的ObRb受體結(jié)合激活磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）和 Janus激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活子（JAK2/STAT3）酪氨酸磷酸化，增強(qiáng)激素敏感性脂肪酶（HSL）的活性，使膽固醇降解減少[23]。此外，瘦素還可通過氧化應(yīng)激和蛋白激酶C途徑使脂蛋白脂酶（LPL）表達(dá)增加[24]，而LPL又能促進(jìn)LDL和VLDL進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，有助于泡沫細(xì)胞的形成。Yamagishi等[25]研究發(fā)現(xiàn)，瘦素可通過激活蛋白激酶A（PKA），誘導(dǎo)活性氧簇的產(chǎn)生。瘦素通過多種途徑直接或間接促進(jìn)動脈粥樣硬化的形成，但其潛在病理生理機(jī)制仍值得進(jìn)一步探索。

目前普遍認(rèn)為，肥胖兒童血瘦素水平明顯升高，提示肥胖兒童存在瘦素抵抗。譚新睿等[26]研究發(fā)現(xiàn)，伴黑棘皮病肥胖兒童瘦素水平高于無黑棘皮病肥胖兒童。最新研究表明，瘦素受體223AG+GG和1019GA+AA基因型的兒童肥胖發(fā)生率較高，而肥胖兒童瘦素受體223AG/GG/GA、492GG/GG/GA和1019AA/GG/GA基因聯(lián)合表達(dá)較常見[27]。生理濃度瘦素可間接通過上調(diào)脂聯(lián)素和改善高膽固醇血癥劑量依賴性地降低動脈粥樣硬化[28]，而高濃度瘦素可能發(fā)揮病理作用，導(dǎo)致心血管疾病進(jìn)展[29]。研究表明，在接受胰島素治療且血糖控制的2型糖尿病患者，瘦素與IMT獨(dú)立相關(guān)[30]。Masquio等[31]進(jìn)一步證實(shí)減肥可降低血漿瘦素水平，且脂聯(lián)素/瘦素比值變化是IMT改變的獨(dú)立預(yù)測因素。通過飲食控制、體育鍛煉等手段可以明顯降低肥胖兒童的瘦素水平[32-33]。迄今對于肥胖兒童瘦素與IMT的相關(guān)性研究鮮有報道。

2.2 抵抗素（Resistin）

抵抗素是RSTN基因編碼的產(chǎn)物，是一種肽類激素，富含半胱氨酸的分泌蛋白。人抵抗素基因位于19號染色體上，含4個外顯子和3個內(nèi)含子，編碼108個氨基酸殘基組成的相對分子質(zhì)量為12500的抵抗素蛋白；它主要在外周血單核細(xì)胞中表達(dá)，也可由脂肪細(xì)胞產(chǎn)生。

Jung等[34]用抵抗素對人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞孵化4～12小時，再用Northern印跡法分析發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮素（ET-1）mRNA表達(dá)明顯增加。ET-1是一種強(qiáng)效內(nèi)皮源性血管活性因子，能促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞的有絲分裂和內(nèi)皮細(xì)胞的增殖。體外細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)顯示，抵抗素顯著增強(qiáng)VCAM-1和單核細(xì)胞趨化因子（MCP-1）的表達(dá)，并下調(diào)腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子（TRAF-3）[35]；Calabro等[36]研究表明，抵抗素能劑量依賴地誘導(dǎo)人主動脈平滑肌細(xì)胞增殖，而ERK和PI3K抑制劑能顯著抑制抵抗素刺激的血管平滑肌細(xì)胞增殖，說明抵抗素可能通過激活ERK1/2和PI3K信號通路誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞增殖。此外，抵抗素還可以促進(jìn)巨噬細(xì)胞對脂質(zhì)的蓄積并轉(zhuǎn)化成泡沫細(xì)胞。這些研究表明，抵抗素在動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。

早期研究普遍認(rèn)為，肥胖兒童和健康兒童的血漿抵抗素水平無差異；近年來有越來越多的文獻(xiàn)報道，肥胖兒童和青少年的抵抗素水平明顯高于健康對照組；Huang等[37]報道對54例肥胖青少年進(jìn)行為期6個月的生活方式干預(yù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)抵抗素水平較前明顯下降；此外，Maggio等[38]的一項(xiàng)橫斷面研究表明，肥胖兒童抵抗素水平在青春期前與正常兒童相似，而在青春期要高于正常兒童；然而，Aknc等[39]得出了完全相反的結(jié)論∶肥胖和超重兒童的抵抗素水平低于健康兒童。至今已發(fā)表的為數(shù)不多的文獻(xiàn)顯示，抵抗素與IMT呈正相關(guān)，但其中關(guān)于肥胖兒童抵抗素與IMT相關(guān)性的報道則更少。

2.3 腫瘤壞死因子-α（TNF-α）

人類TNF-α位于染色體6p21.4，長約3.6kb，有4個外顯子和3個內(nèi)含子。TNF-α主要由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，也可由脂肪組織分泌，是炎癥反應(yīng)中出現(xiàn)最早的細(xì)胞因子，能誘導(dǎo)IL-2、IL-6、IL-8、IL-10等其他炎癥因子的合成和釋放。

對人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α能誘導(dǎo)活性氧簇大量生成，促進(jìn)脂質(zhì)過氧化，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，直接損傷血管內(nèi)皮[40]；TNF-α還顯著增加LDL的穿胞作用并刺激其在血管壁內(nèi)皮下沉積[41]，同時促使單核細(xì)胞轉(zhuǎn)移至內(nèi)皮下轉(zhuǎn)變成巨噬細(xì)胞，后者吞噬脂質(zhì)形成泡沫細(xì)胞。韓偉等[42]的體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，TNF-α誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞活化，通過刺激IL-6釋放，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖。此外，TNF-α可激活NF-κB，啟動炎性因子轉(zhuǎn)錄，上調(diào)ICAM-1、VCAM-1等細(xì)胞黏附分子的表達(dá)，招募炎癥細(xì)胞聚集；高水平的TNF能抑制脂肪組織表達(dá)和分泌脂聯(lián)素，間接促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。

目前研究認(rèn)為，肥胖或超重兒童血TNF-α水平顯著升高，而肥胖兒童TNF-α水平又高于超重兒童[43]，提示TNF-α水平隨BMI百分位的增加而上升。但是，Li等[44]對44例肥胖兒童和50例正常體質(zhì)量兒童的血清TNF-α水平進(jìn)行比較，未發(fā)現(xiàn)明顯差異。Ragab等[45]對地中海貧血兒童的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α與IMT呈正相關(guān)。然而，關(guān)于單純性肥胖兒童TNF-α與IMT相關(guān)性的報道較少。Van等[46]對81例強(qiáng)直性脊柱炎患者的隨訪發(fā)現(xiàn)，長期抗腫瘤壞死因子治療可以延緩亞臨床動脈粥樣硬化的進(jìn)展；故抗腫瘤壞死因子治療是否能預(yù)防或抑制肥胖兒童早期動脈粥樣硬化的形成值得進(jìn)一步探究。

2.4 內(nèi)脂素（Visfatin）

人內(nèi)脂素基因位于染色體7q22.1和7q31.33之間，含11個外顯子與10個內(nèi)含子，編碼的多肽含491個氨基酸，相對分子質(zhì)量為52000。內(nèi)脂素又稱 “前B細(xì)胞集落增強(qiáng)因子 （pre-B-cellcolony enhancing factor，PBEF）和尼克酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（nicotinamidephosphoribosyltransferase，Nampt）”，在細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮尼克酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶活性，調(diào)節(jié)細(xì)胞的能量代謝，而在細(xì)胞外則具有促炎作用；此外，內(nèi)脂素還能夠與胰島素受體結(jié)合，發(fā)揮類胰島素樣作用，調(diào)節(jié)機(jī)體糖脂代謝。

Lovren等[47]研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)脂素通過蛋白激酶B（Akt）和絲裂原活化蛋白（MAP）激酶激活eNOS，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞遷移增殖和新生血管形成，并減輕TNF-α誘導(dǎo)的血管通透性。之后，Romacho等[48]也報道，內(nèi)脂素能影響細(xì)胞因子和趨化因子的分泌、巨噬細(xì)胞的存活、白細(xì)胞的募集以及血管平滑肌的炎癥反應(yīng)。此外，內(nèi)脂素還可通過內(nèi)皮損傷、脂質(zhì)聚集及膠原形成等多種途徑參與動脈粥樣硬化的形成過程。

迄今為止，絕大多數(shù)研究表明，肥胖和超重兒童血內(nèi)脂素水平高于正常體質(zhì)量兒童；僅有個別報道認(rèn)為，肥胖兒童青少年血清內(nèi)脂素并沒有明顯升高[49]。此外，Ta kesen等[50]研究發(fā)現(xiàn)，不論肥胖青少年是否合并胰島素抵抗，其內(nèi)脂素水平基本一致。一項(xiàng)對122例2型糖尿病患者的研究證實(shí)，內(nèi)脂素與IMT呈正相關(guān)[51]；然而，內(nèi)脂素與早期動脈粥樣硬化的相關(guān)性研究多見于成人，在兒童則研究較少。

2.5 趨化素（Chemerin）

趨化素主要由脂肪細(xì)胞分泌，由163個氨基酸組成，其編碼基因全長3289bp，定位于染色體7q36.1，包含4個外顯子和3個內(nèi)含子。它通過自分泌作用于自身趨化因子樣受體1（CMKLR1），促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化及葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)；同時，趨化素也是一種免疫調(diào)節(jié)因子，可通過旁分泌與內(nèi)分泌對白細(xì)胞產(chǎn)生趨化作用，參與炎癥反應(yīng)。

在細(xì)胞水平上，趨化素誘導(dǎo)體外培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)ICAM-1和E-選擇素，而VCAM-1和eNOS的表達(dá)和內(nèi)皮細(xì)胞的活力不受影響[52]；Hart等[53]用百日咳毒素和ChemR23基因敲除小鼠的腹腔滲出細(xì)胞進(jìn)行實(shí)驗(yàn)揭示，趨化素促進(jìn)VLA-4、VLA-5群集整合到細(xì)胞表面，迅速刺激巨噬細(xì)胞粘附于細(xì)胞外基質(zhì)蛋白結(jié)合蛋白和VCAM-1，參與炎癥反應(yīng)。袁仙仙等[54]用不同濃度重組人Chemerin處理人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞，結(jié)果顯示重組人Chemerin能顯著促進(jìn)人外周血單核細(xì)胞粘附于血管內(nèi)皮細(xì)胞，以及跨血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移，并且隨著Chemerin濃度的增加單核細(xì)胞粘附亦增強(qiáng)。謝霆等[55]研究發(fā)現(xiàn)，趨化素抑制ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)子A1的表達(dá)，減少膽固醇外流，增加THP-1源性巨噬細(xì)胞膽固醇蓄積，促進(jìn)巨噬細(xì)胞向泡沫細(xì)胞轉(zhuǎn)化。此外，Kostopoulos等[56]則證實(shí)，動脈粥樣硬化病變局部血管平滑肌細(xì)胞和泡沫細(xì)胞表達(dá)CMKLR1，而且該處周圍脂肪組織、血管平滑肌細(xì)胞和泡沫細(xì)胞呈趨化素免疫陽性反應(yīng)，說明局部產(chǎn)生的趨化素可能通過CMKLR1對動脈粥樣硬化的進(jìn)展產(chǎn)生影響，但其具體病理生理機(jī)制尚不明確。

研究表明，肥胖兒童趨化素濃度高于精瘦兒童。一項(xiàng)包含82名少女的病例對照研究也得出相似結(jié)論，并且發(fā)現(xiàn)趨化素與脂聯(lián)素呈負(fù)相關(guān)[57]。Lachine等[58]對90例2型糖尿病患者的橫斷面研究表明，血趨化素水平與IMT呈正相關(guān)，而且趨化素是IMT的獨(dú)立影響因素。對245例新診斷的2型糖尿病患者的研究顯示，趨化素與ICAM-1、E-選擇素和IMT呈正相關(guān)，而與流量介導(dǎo)的肱動脈擴(kuò)張（FMD）呈負(fù)相關(guān)[59]；但是，Yoo等[60]的研究并未發(fā)現(xiàn)血清趨化素水平與IMT的相關(guān)性，卻揭示其與肱動脈-踝動脈脈搏波傳導(dǎo)速度 （baPWV）密切相關(guān)。一項(xiàng)針對35例超重或肥胖的2型糖尿病患者的隨機(jī)對照研究顯示，經(jīng)過12周的強(qiáng)化生活方式干預(yù)可顯著降低其血清趨化素水平，并且趨化素降低與胰島素敏感性改善相關(guān)聯(lián)[61]。總之，趨化素對動脈粥樣硬化的影響目前尚有爭議，并且大多數(shù)研究集中在成人，對肥胖兒童的研究有待進(jìn)一步開展。

2.6 白細(xì)胞介素-6（IL-6）

成熟的IL-6含184個氨基酸殘基，相對分子質(zhì)量26000，主要由單核巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等產(chǎn)生，參與機(jī)體免疫-神經(jīng)-內(nèi)分泌的調(diào)節(jié)。人IL-6基因定位于染色體7p15-21，全長約5kb，包含5個外顯子和4個內(nèi)含子，并具有一些多態(tài)性。最近，一項(xiàng)對巴西南圣克魯斯 470名在校學(xué)生的橫斷面研究顯示，IL-6（rs2069845）基因多態(tài)性與肥胖相關(guān)[62]。

Wassmann等[63]用IL-6刺激大鼠主動脈血管平滑肌細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)血管緊張素Ⅱ受體 1（AT1）mRNA及其蛋白的表達(dá)上調(diào)，血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的ROS產(chǎn)生增加，內(nèi)皮依賴性的血管舒張功能受損。此外，Watson等[64]早已證實(shí)，IL-6可增加ICAM-1、VCAM-1、E-選擇素的表達(dá)，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的粘附。動物實(shí)驗(yàn)表明，心臟毒素誘導(dǎo)肌肉損傷后24小時，浸潤的單核巨噬細(xì)胞即可表達(dá)高水平的IL-6；IL-6基因敲除小鼠巨噬細(xì)胞浸潤減少，炎癥因子和趨化因子表達(dá)降低，生肌決定因子（MyoD）和肌細(xì)胞生成素的表達(dá)下調(diào)[65]，說明IL-6具有促炎和促血管平滑肌增殖作用。IL-6還可以促進(jìn)巨噬細(xì)胞攝取LDL，加速脂質(zhì)沉積，共同促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。

因肥胖時脂肪組織可異常分泌IL-6，故肥胖和超重兒童血IL-6水平顯著升高。Stelzer等[66]對677名中青年研究后得出相同結(jié)論，同時還發(fā)現(xiàn)合并代謝綜合征者IL-6水平更高，而且IL-6與超重等級呈正相關(guān)。Liu等[67]對280例動脈粥樣硬化患者的研究發(fā)現(xiàn)，IMT與血IL-6濃度呈正相關(guān)；此相關(guān)性亦見于慢性腦供血不足、阻塞性睡眠呼吸暫停、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和老年2型糖尿病等患者。分析顯示，無論是心血管疾病患者還是心血管疾病高?；颊?，甚至表面健康人群，其IMT均與IL-6水平顯著相關(guān)[68]。Okazaki等[69]長期隨訪210例至少具有1個血管危險因素的患者，證實(shí)血清IL-6水平的慢性升高與動脈粥樣硬化進(jìn)展密切相關(guān)。此類研究同樣集中在成人，而很少涉及兒童和青少年。

3 小結(jié)和展望

眾多脂肪細(xì)胞因子組成了一個龐大而繁雜的網(wǎng)絡(luò)，它們之間相互影響共同參與動脈粥樣硬化早期病變的形成，這為肥胖兒童的綜合治療提供新的思路，然而，相關(guān)研究主要集中在成人和體外實(shí)驗(yàn)，部分研究結(jié)果尚有爭議，很多確切致病機(jī)制也尚未完全闡明，有待進(jìn)一步研究。

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*為通信作者，E-mail：andia-82710@163.com