深入探究干燥綜合征的發(fā)病機(jī)制

張昊澤 張奉春

●述 評(píng)

深入探究干燥綜合征的發(fā)病機(jī)制

張昊澤 張奉春

原發(fā)性干燥綜合征（primary sjogren’s syndrome，pSS）是一種累及外分泌腺為主的自身免疫病，可累及全身各個(gè)器官，發(fā)病率為0.29%～0.77%，且呈上升趨勢[1]。國際上關(guān)于pSS研究日益增多，但我國對(duì)其研究仍然較少，無論廣度和深度均需進(jìn)一步加強(qiáng)。

1 探索pSS發(fā)病的可能誘因

自身免疫病的發(fā)生常與遺傳易感、環(huán)境觸發(fā)、自身免疫等多種因素有關(guān)[2]，pSS作為一類經(jīng)典的自身免疫病，亦具有上述特征。

1.1 基因及表觀遺傳學(xué)異常 基因研究是探索pSS可能發(fā)病途徑的一種強(qiáng)有力的研究方法。既往研究表明，干擾素調(diào)節(jié)因子5（IRF5）、信號(hào)傳導(dǎo)子及轉(zhuǎn)錄激活子4（STAT4）可能參與pSS的發(fā)生發(fā)展，我國及歐美先后開展的關(guān)于pSS全基因組關(guān)聯(lián)分析技術(shù)（genome wide association study，GWAS）研究證實(shí)了上述基因位點(diǎn)在pSS中的作用。

歐美GWAS研究表明，在主要組織相容性復(fù)合體（MHC）區(qū)域的HLA－DQB1及非MHC區(qū)域的IRF5、STAT4、淋巴細(xì)胞酪氨酸激酶（BLK）、IL－12A、TNIP1[腫瘤壞死因子α誘導(dǎo)蛋白3（TNFAIP3）相互作用蛋白]、CXC家族趨化因子受體5（CXCR5）位點(diǎn)與pSS相關(guān)[3]。我們既往的研究顯示，2個(gè)位于MHC區(qū)域的位點(diǎn)和3個(gè)位于非MHC區(qū)域的位點(diǎn)（GTF2I、STAT4和TNFAIP3）與pSS相關(guān)[4]，通用轉(zhuǎn)錄因子Ⅱ－Ⅰ（GTF2I）與中國漢族人群pSS相關(guān)。GTF2I基因編碼通用轉(zhuǎn)錄因子IIi是一種多功能磷酸化蛋白，可調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄活性。有研究表明，GTF2IRD1－GTF2I所在的7q11.23倒位（inverstion）、微缺失（microdeletion）或結(jié)構(gòu)變異的神經(jīng)認(rèn)知缺損密切相關(guān)[4]。

上述研究提示固有免疫系統(tǒng)的活化（IFN）、B細(xì)胞活化（CXCR5、BLK）、T細(xì)胞活化（HLA、IL－12A）、神經(jīng)精神認(rèn)知（GTF2I）有可能參與了疾病進(jìn)展。由于GWAS發(fā)現(xiàn)常見變異對(duì)疾病的遺傳度解釋不足5%～20%，且不涉及基因功能，因此尚需在其研究基礎(chǔ)上，采用二代測序等方法，對(duì)一定數(shù)量pSS患者進(jìn)行候選基因目標(biāo)測序，篩選出pSS相關(guān)的罕見變異，繼而擴(kuò)大樣本量重復(fù)驗(yàn)證，對(duì)相關(guān)位點(diǎn)進(jìn)行生物學(xué)功能研究，才能最終確定導(dǎo)致pSS發(fā)生的重要基因及相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。

此外表觀遺傳學(xué)，如DNA甲基化、組蛋白乙?；⑽⑿NA修飾調(diào)節(jié)功能異常，均可能參與了pSS的發(fā)生，這些研究的開展將進(jìn)一步闡釋和完善pSS致病機(jī)制。

1.2 環(huán)境因素 目前認(rèn)為一個(gè)遺傳易感性個(gè)體可先于疾病早期分泌多種自身抗體，并在多種環(huán)境因素刺激下最終誘發(fā)自身免疫病的產(chǎn)生[2]。現(xiàn)有研究傾向于一些病毒感染與pSS發(fā)病有關(guān)，如EB病毒、巨細(xì)胞病毒、HCV、HBV、柯薩奇病毒等，但多數(shù)病毒與pSS的研究往往不具有可重復(fù)性。Kivity等[5]對(duì)感染與pSS發(fā)病關(guān)系進(jìn)行了系統(tǒng)回顧，發(fā)現(xiàn)EB病毒早期抗原（EA）與pSS顯著相關(guān)。Iwakiri等[6]的研究表明，EBV編碼的小RNA可與SSA、SSB結(jié)合形成復(fù)合物，促進(jìn)Ⅰ型IFN的產(chǎn)生及固有免疫的活化。Croia等[7]的研究表明，EBV感染與唾液腺異位生發(fā)中心形成有關(guān)，并促進(jìn)自身反應(yīng)性B細(xì)胞的增殖與活化。EBV可能是pSS發(fā)病的一個(gè)重要的潛在誘發(fā)因素，值得我們進(jìn)一步深入研究，將有助于pSS的預(yù)防和治療。

1.3 神經(jīng)－內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)異常 臨床上pSS患者常表現(xiàn)為口眼干、乏力、關(guān)節(jié)痛，錯(cuò)綜復(fù)雜的神經(jīng)－內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)調(diào)控異常可能導(dǎo)致了上述表現(xiàn)。研究表明，pSS患者較健康人群分泌的促腎上腺皮質(zhì)激素和皮質(zhì)醇不足，下丘腦－垂體－腎上腺軸的調(diào)節(jié)異常促使了pSS患者乏力、抑郁傾向的發(fā)生[8]。pSS常發(fā)生于圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后女性，提示pSS的發(fā)病與性激素水平有關(guān)，這一觀點(diǎn)在過表達(dá)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤結(jié)合蛋白P48（pbAp48）轉(zhuǎn)基因小鼠模型中得到證實(shí)，這些小鼠更易發(fā)生口眼干、淋巴細(xì)胞浸潤及更易產(chǎn)生抗SSA抗體、抗SSB抗體等抗體[9]。一些細(xì)胞因子（如IFNγ）的分泌也可能在神經(jīng)－內(nèi)分泌調(diào)節(jié)中發(fā)揮一定作用，加重患者的軀體癥狀。pSS患者病程較長，口眼干癥狀不易緩解，長期生理不適易使患者出現(xiàn)焦慮抑郁狀態(tài)。對(duì)pSS患者心理狀態(tài)評(píng)估及相關(guān)神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)機(jī)制的研究，將有助于改善患者生活質(zhì)量，及時(shí)進(jìn)行必要的心理干預(yù)。

2 重視免疫細(xì)胞在pSS發(fā)病中的作用

固有免疫及獲得性免疫系統(tǒng)中的免疫細(xì)胞及相關(guān)細(xì)胞因子在pSS的發(fā)生中發(fā)揮重要作用，具有一定復(fù)雜性。如在固有免疫反應(yīng)中，樹突狀細(xì)胞（DC）可以存在于pSS患者的唇腺組織中，其中漿細(xì)胞樣DC表達(dá)TLR7和TLR9，其接受病毒抗原刺激后可產(chǎn)生高水平Ⅰ型IFN，促進(jìn)炎癥反應(yīng)[10]。有研究表明NK細(xì)胞可以分泌IL－22，IL－22在pSS發(fā)病過程中具有促炎作用，促進(jìn)疾病早期階段組織中的炎癥反應(yīng)[11]。

pSS患者體內(nèi)可以產(chǎn)生多種自身抗體，往往伴有高免疫球蛋白血癥，B細(xì)胞清除及B細(xì)胞活化因子（B－cell－activating factor,BAFF）拮抗劑治療的pSS臨床試驗(yàn)初步證明其有效，提示pSS與B細(xì)胞的過度活化有關(guān)。研究表明，BAFF可以促進(jìn)B細(xì)胞的成熟、增殖，血清中BAFF水平與抗SSA抗體、抗SSB抗體具有相關(guān)性；唾液腺組織中可見BAFF表達(dá)。目前研究認(rèn)為，B細(xì)胞除了可以分泌產(chǎn)生抗體，尚有一部分B細(xì)胞具有免疫調(diào)節(jié)作用，這種調(diào)節(jié)性B細(xì)胞可以分泌產(chǎn)生IL－10，具有負(fù)向調(diào)節(jié)功能。pSS患者調(diào)節(jié)性B細(xì)胞比例及功能是否正常，尚有待進(jìn)一步研究。

盡管B細(xì)胞過度活化在pSS發(fā)展中發(fā)揮重要作用，T細(xì)胞也不僅僅作為旁觀者出現(xiàn)，各個(gè)T細(xì)胞亞群可以浸潤到炎癥組織中，或通過細(xì)胞間接觸及分泌細(xì)胞因子促進(jìn)B細(xì)胞成熟、分化。pSS患者唾液腺組織中Th1/Th2表達(dá)失衡，以Th1分泌的IFNγ過表達(dá)為主；唾液腺組織中亦高表達(dá)Th17分泌的IL－17，且可能與組織損傷的嚴(yán)重程度有關(guān)；濾泡輔助T細(xì)胞主要分泌IL－21,可以促進(jìn)生發(fā)中心的形成及B細(xì)胞向漿細(xì)胞的轉(zhuǎn)化；調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在維持免疫穩(wěn)定狀態(tài)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，有研究表明pSS患者的唾液腺組織中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞與炎性細(xì)胞浸潤程度呈正相關(guān)，說明調(diào)節(jié)性T細(xì)胞通過反饋調(diào)節(jié)使炎癥反應(yīng)處于可控范圍[12]。

近些年隨著基礎(chǔ)免疫學(xué)研究的不斷深入擴(kuò)展，新的免疫細(xì)胞亞群不斷涌現(xiàn)，各種免疫細(xì)胞及其分泌的細(xì)胞因子形成復(fù)雜的免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，這些新的發(fā)現(xiàn)有助于我們結(jié)合pSS患者的臨床特點(diǎn)，進(jìn)一步完善pSS致病的免疫調(diào)控機(jī)制。

3 建立標(biāo)準(zhǔn)的pSS動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ陀兄谏钊胙芯?/h2>

pSS發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，諸多研究無法在患者體內(nèi)開展。因此可以通過構(gòu)建pSS動(dòng)物模型探索其發(fā)病機(jī)制及尋找合適的治療靶點(diǎn)。

pSS小鼠模型可分為自發(fā)型和基因敲除/轉(zhuǎn)基因小鼠兩大類。前者主要包括（NZB/NZW）F1、MRL/lpr、NFS/ sld小鼠等；后者主要包括IL－10、IL－12、BAFF轉(zhuǎn)基因鼠等[13]。近期Lin等[14]通過將唾液腺的蛋白純化提取后免疫野生型或IL－17A基因缺失（IL－17KO）的C57BL/6小鼠成功建立實(shí)驗(yàn)性pSS小鼠模型，免疫后的模型小鼠唾液分泌減少，血清中抗體水平顯著升高，頜下腺呈現(xiàn)組織破壞并伴有以Th17為主的大量淋巴細(xì)胞浸潤，揭示了Th17在pSS發(fā)病機(jī)制中的重要作用及其調(diào)控機(jī)制。

由于pSS發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，許多小鼠模型難以模擬pSS全貌，導(dǎo)致許多結(jié)果無法在pSS患者中重復(fù)。pSS的臨床研究與pSS小鼠模型的建立是相輔相成、相互促進(jìn)的過程。理想pSS小鼠模型的建立，將成為研究pSS發(fā)病機(jī)制、尋找潛在治療靶點(diǎn)的有力工具。

4 未來與展望

pSS的發(fā)生是一個(gè)多因素共同參與且相互影響的復(fù)雜過程，遺傳易感、環(huán)境誘發(fā)、免疫異常激活等各個(gè)環(huán)節(jié)尚有諸多問題并未明確闡明。針對(duì)pSS發(fā)病機(jī)制的研究亦將加深對(duì)pSS的理解與認(rèn)識(shí)，能從多個(gè)環(huán)節(jié)阻止pSS的發(fā)生發(fā)展，從而達(dá)到預(yù)防與治療的目的。

[1] Zhang N Z,Shi C S,Yao Q P,et al.Prevalence of primary Sjogren's syndrome in China[J].J Rheumatol,1995,22(4):659-661.

[2] Wahren-Herlenius M,Dorner T.Immunopathogenic mechanisms ofsystemic autoimmune disease[J].Lancet,2013,382(9894): 819-831.

[3] Lessard C J,Li H,AdriantoI,et al.Variants at multiple loci implicated in both innate and adaptive immune responses are associated with Sjogren's syndrome[J].Nat Genet,2013,45(11): 1284-1292.

[4] Li Y,Zhang K,Chen H,et al.A genome-wide association study in Han Chinese identifies a susceptibility locus for primary Sjogren's syndrome at7q11.23[J].NatGenet,2013,45(11):1361-1365.

[5] Kivity S,Arango M T,Ehrenfeld M,et al.Infection and autoimmunity in Sjogren's syndrome:a clinical study and comprehensive review[J].J Autoimmun,2014,51:17-22.

[6] Iwakiri D,Zhou L,Samanta M,et al.Epstein-Barr virus(EBV) -encoded small RNA is released from EBV-infected cells and activates signaling from Toll-like receptor 3[J].J Exp Med,2009, 206(10):2091-2099.

[7] Croia C,Astorri E,Murray-Brown W,et al.Implication of Epstein-Barr virus infection in disease-specific autoreactive B cell activation in ectopic lymphoid structures of Sjogren's syndrome [J].Arthritis Rheumatol,2014,66(9):2545-2557.

[8] Tzioufas A G,Tsonis J,Moutsopoulos H M.Neuroendocrine dysfunction in Sjogren's syndrome[J].Neuroimmunomodulation, 2008,15(1):37-45.

[9] Ishimaru N,Arakaki R,Yoshida S,et al.Expression of the retinoblastoma protein RbAp48 in exocrine glands leads to Sjogren's syndrome-like autoimmune exocrinopathy[J].J Exp Med, 2008,205(12):2915-2927.

[10] Gottenberg J E,Cagnard N,Lucchesi C,et al.Activation of IFN pathways and plasmacytoid dendritic cell recruitment in target organs of primary Sjogren's syndrome[J].Proc Natl A-cad Sci USA,2006,103(8):2770-2775.

[11] Ciccia F,Guggino G,Rizzo A,et al.Potential involvement of IL-22 and IL-22-producing cellsin theinflamed salivary glands of patients with Sjogren's syndrome[J].Ann Rheum Dis, 2012,71(2):295-301.

[12] Sarigul M,Yazisiz V,Bassorgun C I,et al.The numbers of Foxp3＋Treg cells are positively correlated with higher grade of infiltration at the salivary glands in primary Sjogren's syndrome[J].Lupus,2010,19(2):138-145.

[13] Delaleu N,Nguyen C Q,Peck A B,et al.Sjogren's syndrome: studying the disease in mice[J].Arthritis Res Ther,2011,13(3): 217.

[14] Lin X,Rui K,Deng J,et al.Th17 cells play a critical role in the developmentofexperimentalSjogren's syndrome[J].Ann Rheum Dis,2015,74(6):1302-1310.

（本文轉(zhuǎn)載自《中華內(nèi)科雜志》2015年第54卷第11期）

100730 北京，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院；北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院；北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科

張奉春，E-mail：zhangfccra@aliyun.com