潰瘍性結(jié)腸炎合并自身免疫性溶血性貧血1例報(bào)道

孟珂君 范一宏 姜寧 呂賓

●病例報(bào)告

潰瘍性結(jié)腸炎合并自身免疫性溶血性貧血1例報(bào)道

孟珂君 范一宏 姜寧 呂賓

患者男，82歲。10余年前無明顯誘因下出現(xiàn)大便次數(shù)增多，伴黏液血便，行腸鏡等檢查，診斷為“潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）”，予美沙拉嗪抗炎治療，癥狀有緩解，大便次數(shù)減少，血便消失，少量黏液。10年來癥狀時(shí)有反復(fù)，曾先后予強(qiáng)的松、硫唑嘌呤免疫抑制，柳氮磺胺吡啶、美沙拉嗪抗炎，地塞米松局部保留灌腸等對(duì)癥治療，可緩解。1個(gè)月前患者大便出現(xiàn)暗紅色血塊及團(tuán)狀黏液，伴頭暈、乏力，上兩層樓梯即覺費(fèi)力。2015年9月11日擬“UC”收住浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化科?；颊呒韧?0年前行肛瘺切開引流術(shù)；3年前行雙側(cè)腹股溝疝無張力修補(bǔ)手術(shù)；3年前在其他醫(yī)院曾診斷為“自身免疫性溶血性貧血（autoimmune hemolytic anemia,AIHA）”，曾行激素治療（具體不詳）。否認(rèn)高血壓、糖尿病等重大內(nèi)科疾病，否認(rèn)肝炎、結(jié)核等傳染病病史，否認(rèn)其他手術(shù)史，否認(rèn)外傷、中毒、輸血史，否認(rèn)藥物、食物過敏史，注射疫苗史不詳。

入院查體：體溫36.9℃，脈搏68次/min，呼吸18次/min，血壓101/53mmHg，體重57.7kg。神志清，精神可，貧血貌，皮膚、鞏膜無黃染，淺表淋巴結(jié)未及腫大，心肺聽診無明顯異常。腹平軟，無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未及，未及包塊，墨菲征陰性，移動(dòng)性濁音陰性，腸鳴音不亢，雙下肢無水腫，病理反射未引出。

入院后輔助檢查：血常規(guī)：紅細(xì)胞1.82×1012/L，血紅蛋白68g/L，平均紅細(xì)胞體積113.6fL，網(wǎng)織紅細(xì)胞4.13%；尿常規(guī)：尿膽原（+）；大便常規(guī)：白細(xì)胞（++）/HP，隱血（+）；生化：總膽紅素46.6μmol/L，間接膽 紅 素 34.2μmol/L， 直 接 膽 紅 素12.4μmol/L，乳酸脫氫酶304U/L；血沉：101mm/h；腫瘤類：鐵蛋白653.3ng/ml，轉(zhuǎn)鐵蛋白3.9g/L，葉酸4.5ng/ml，維生素B12137pmol/L。

2013年4月22日腸鏡檢查：UC（左半結(jié)腸）。病理檢查：乙狀結(jié)腸黏膜慢性活動(dòng)性炎伴隱窩膿腫形成。

2015年9月18日腸鏡檢查：UC（左半結(jié)腸）；病理檢查：直腸黏膜中度慢性活動(dòng)性炎伴炎性滲出、壞死及肉芽組織形成，符合潰瘍性病變；乙狀結(jié)腸黏膜重度慢性活動(dòng)性炎；抗酸染色未找到抗酸桿菌、PAS染色（-）、PAS-M染色（-）?？紤]UC（左半結(jié)腸，活動(dòng)期）。

Coomb試驗(yàn)：直接抗人球蛋白IgG（+），直接抗人球蛋白C3（-），間接抗人球蛋白（-）。抗核抗體（ANA）、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）、葉酸、維生素B12、CD55/CD59均未見異常。

骨髓常規(guī)：有核細(xì)胞增生活躍，粒細(xì)胞:有核紅細(xì)胞=1.2∶1，粒系增生活躍占50.5%，各階段粒細(xì)胞比例及形態(tài)大致正常；紅系增生活躍占41%，以中晚幼紅細(xì)胞為主，形態(tài)未見明顯異常；考慮溶血性貧血。

結(jié)合患者既往AIHA病史，診斷考慮UC（慢性復(fù)發(fā)型，左半結(jié)腸，活動(dòng)期，輕度）；AIHA。給予硫唑嘌呤50mg，1次/d免疫抑制，美沙拉嗪1.5g，2次/d口服抗炎，蔗糖鐵100mg，1次/d靜脈補(bǔ)鐵，局部中藥灌腸5d后患者血便消失，但血紅蛋白降至54g/L。后予甲強(qiáng)龍120mg，1次/d聯(lián)合硫唑嘌呤50mg，1次/d免疫抑制，10d后血紅蛋白升至70g/L，激素緩慢減量。出院前復(fù)查膽紅素正常，血紅蛋白升至88g/L，乳酸脫氫酶降至280U/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞降至2.58%；轉(zhuǎn)鐵蛋白2.7g/L；葉酸＞20ng/ml，維生素B12472pmol/L。予美卓樂8mg，2次/d及硫唑嘌呤 25mg，1次 /d帶藥出院。后予門診隨訪，溶血性貧血控制穩(wěn)定，現(xiàn)予美卓樂4mg，1次/d及硫唑嘌呤25mg，1次/d治療。

討論UC是一種累及結(jié)腸和直腸的慢性炎癥性自身免疫性疾病。貧血被認(rèn)為是炎癥性腸病的最常見腸外表現(xiàn)，影響患者生活質(zhì)量以及增加病死率[1]。由于統(tǒng)計(jì)人口、地區(qū)，診斷標(biāo)準(zhǔn)不同等原因，現(xiàn)有報(bào)道貧血在炎癥性腸病中患病率在6%～74%不等[2]。UC患者發(fā)生貧血是由多重因素導(dǎo)致的，缺鐵性貧血和慢性病性貧血被認(rèn)為是導(dǎo)致貧血的最主要原因，同時(shí)，藥物介導(dǎo)，葉酸，維生素B12缺乏，溶血性貧血，骨髓抑制，胃腸道急、慢性失血等均可參與貧血的發(fā)生、發(fā)展，在臨床上常可見到多種因素重疊發(fā)生[3]。缺鐵性貧血、炎癥因子導(dǎo)致的慢性病性貧血多表現(xiàn)為小細(xì)胞低色素性貧血，葉酸及維生素B12缺乏導(dǎo)致的貧血多表現(xiàn)為大細(xì)胞性貧血。

該患者入院后查血常規(guī)表現(xiàn)為大細(xì)胞性貧血，予美沙拉嗪抗炎、硫唑嘌呤免疫抑制及靜脈鐵劑補(bǔ)充后，血紅蛋白進(jìn)行性下降（68g/L→54g/L）；復(fù)查大便隱血消失，排除腸道失血；葉酸、維生素B12在正常范圍內(nèi)，排除巨幼細(xì)胞性貧血；同時(shí)伴有膽紅素升高，以間接膽紅素為主，尿膽原陽性，網(wǎng)織紅細(xì)胞升高，考慮溶血性貧血。鑒于柳氮磺胺吡啶有導(dǎo)致溶血性貧血的報(bào)道[4]，患者現(xiàn)未服用，不考慮藥物性溶血性貧血；同時(shí)ANA、ANCA、CD55/CD59正常，排除結(jié)締組織病導(dǎo)致的溶血性貧血及陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥；結(jié)合患者3年前曾因嚴(yán)重貧血診斷“AIHA”，查直接抗人球蛋白IgG（+），直接抗人球蛋白C3（-），間接抗人球蛋白（-）；骨髓常規(guī)見紅系代償增生，也符合溶血性貧血的診斷，同時(shí)排除其他骨髓異常增生性疾病及骨髓抑制。硫唑嘌呤有導(dǎo)致骨髓抑制的作用，大多表現(xiàn)為白細(xì)胞減少及血三系的減少[5]，尚未見到導(dǎo)致溶血性貧血的病例報(bào)道。美沙拉嗪有導(dǎo)致貧血、血細(xì)胞減少，骨髓抑制甚至再生障礙性貧血的報(bào)道[6]，但該患者血象及骨髓象不符，暫不考慮藥物性貧血。診斷考慮UC合并溫抗體型AIHA（warm AIHA，wAIHA）。

AIHA是一種針對(duì)紅細(xì)胞的自身抗體導(dǎo)致紅細(xì)胞過度破壞的自身免疫性疾病。臨床上較為罕見，報(bào)道年發(fā)病率約（1～3）/100 000[7]。常見4種類型，溫抗體型、冷凝集素綜合征、陣發(fā)性冷性血紅蛋白尿癥和混合型。其中wAIHA占成人AIHA的70%～80%[8]。wAIHA可進(jìn)一步分為原發(fā)型和繼發(fā)型。繼發(fā)型常見于淋巴增殖性疾?。ㄈ绶腔羝娼鹆馨土觥⒙粤馨图?xì)胞白血?。⒔Y(jié)締組織?。ㄈ缦到y(tǒng)性紅斑狼瘡）、實(shí)體腫瘤（如卵巢癌）、慢性炎癥性疾病（如潰瘍性結(jié)腸炎）、藥物誘發(fā)（如青霉素、頭孢菌素類）。臨床上需要在排除繼發(fā)性的基礎(chǔ)上診斷原發(fā)性。

UC伴AIHA較為罕見，報(bào)道AIHA在UC中發(fā)病率為0.2%～1.7%[9]。最早報(bào)道于1955年，到現(xiàn)在為止大多為個(gè)案報(bào)道。由于UC患者體內(nèi)存在著多種循環(huán)自身抗體，腸黏膜免疫功能紊亂。同時(shí)AIHA也是因免疫功能紊亂產(chǎn)生某種抗體，與自身正常紅細(xì)胞抗原結(jié)合或激活補(bǔ)體促使紅細(xì)胞過早破壞而發(fā)生的。兩者具有共同的病理生理基礎(chǔ)。所以現(xiàn)在主要認(rèn)為可能與抗原交叉反應(yīng)有關(guān)。Yates等[10]的實(shí)驗(yàn)表明，將UC合并溶血性貧血患者結(jié)腸上皮細(xì)胞種植在免疫缺陷大鼠身上，可以產(chǎn)生針對(duì)紅細(xì)胞的抗原，導(dǎo)致紅細(xì)胞凝集，證實(shí)了這一理論。但臨床上AIHA可發(fā)生于UC之前、之中或之后，甚至發(fā)生在結(jié)腸切除術(shù)后，則表明還存在其他發(fā)病機(jī)制，可能與免疫系統(tǒng)非特異性的激活，產(chǎn)生針對(duì)紅細(xì)胞的免疫活性物質(zhì)有關(guān)?；赨C和AIHA的共同發(fā)病機(jī)制，兩者均可應(yīng)用針對(duì)免疫系統(tǒng)紊亂的糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑以及手術(shù)治療等。

氨基水楊酸制劑是輕中度UC的基礎(chǔ)治療，治療無效可改用口服激素，常用強(qiáng)的松0.75～1mg/（kg·d），重癥患者可靜脈給藥。而AIHA首選激素為一線治療，常用強(qiáng)的松1～2mg/（kg·d）。故臨床上兩者合并時(shí)可予強(qiáng)的松1～2mg/（kg·d）免疫抑制治療。另外，脾臟切除術(shù)、結(jié)腸切除術(shù)消除了紅細(xì)胞破壞場所及抗體產(chǎn)生源頭，可作為激素和免疫抑制劑無效后的選擇。

綜上所述，貧血是UC的常見并發(fā)癥，出現(xiàn)不易糾正的中重度貧血，伴黃疸時(shí)需要考慮溶血性貧血可能。同時(shí)，硫唑嘌呤、柳氮磺胺吡啶、美沙拉嗪有引起貧血的可能，需排除藥物性貧血可能。AIHA分為原發(fā)性與繼發(fā)性，繼發(fā)性需要積極控制原發(fā)疾病。當(dāng)UC合并AIHA時(shí)，往往需要大劑量激素治療，或者聯(lián)合免疫抑制劑，病情緩解后可酌情撤減激素，根據(jù)疾病活動(dòng)度酌情使用，必要時(shí)行脾臟切除術(shù)、結(jié)腸切除術(shù)。

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（本文編輯：陳麗）

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本刊編輯部

2016-03-03）

310006 杭州，浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化科（孟珂君系浦江縣中醫(yī)院腎內(nèi)科醫(yī)師，目前在浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院規(guī)范化培訓(xùn)）

范一宏，E-mail：yhfansjr@ 163.com